NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994 La bomba de sodio en la insuficiencia renal crónica R. J. Bosch y U. Baffigo Division of Nephrology, Department of Medicine, UCLA School of Medicine, Center for the Health Sciences, Los Angeles, CA, USA. El síndrome clínico de la uremia afecta a todos los sistemas del organismo y refleja una amplia variedad de alteraciones bioquímicas. Una de sus principales características es la retención de «toxinas» o productos finales e intermedios del metabolismo. La mejoría de muchas de sus alteraciones clínicas, una vez instituido un adecuado tratamiento con diálisis, paralelo a la disminución de la concentración de los metabolitos retenidos en la sangre, es una prueba de la importancia de estas «toxinas» en la patogenia del síndrome urémico 1. Numerosas sustancias han sido sugeridas como presuntas «toxinas urémicas». Sin embargo, aún no se ha identificado ninguna sustancia como «la responsable» ni se conoce el mecanismo molecular por el cual estas «toxinas» producen los distintos transtornos orgánicos 1-3. Es importante destacar que gran parte de la energía producida en el organismo es utilizada para establecer en el interior de las células una alta concentración de K+ y una baja concentración de Na+ en oposición a la concentración de estos iones en el líquido extracelular. Este gradiente iónico transcelular está determinado por la bomba de sodio, formada por la enzima Na+, K+-ATPasa. Esta enzima acopla la hidrólisis del ATP a la translocación de dos iones K+ extracelulares por tres Na+ intracelulares, produciendo un flujo catiónico neto de salida que va a determinar un gradiente no sólo químico, sino también eléctrico, vitaI para las funciones celulares 4,5. La importancia de la bomba de sodio en la homeostasis celular sugiere que su alteración podría tener graves consecuencias. De esta forma se ha sugerido que la inhibición de la bomba de sodio provocaría una disminución del potencial de membrana celular alte- rando la conducción nerviosa y la contractilidad muscular 6. A nivel del músculo liso vascular, la inhibición de la enzima ocasionaría un aumento del sodio seguida del calcio intracelular (al alterar la actividad del intercambiador Na+/Ca++), promoviendo un aumento en la resistencia vascular periférica y el consiguiente desarrollo de hipertensión arterial 7. Además, una inhibición de la bomba de sodio en el sistema tubular renal daría como resultado un manejo electrolítico inadecuado, pudiendo ocasionar graves alteraciones en su concentración sérica. Dada la importancia del estricto control del metabolismo iónico celular, numerosos investigadores han especulado que alteraciones en la actividad de la enzima podrían ser el mecanismo molecular que explicaría algunas alteraciones características de la uremia 8. En esta revisión se revisarán: a) conceptos básicos sobre los sistemas de transporte iónico b) se analizará la información actualmente disponible sobre la existencia de alteraciones en la actividad de la bomba de sodio en la insuficiencia renal crónica, y c) se analizarán las respuestas a los siguientes interrogantes: 1) ¿cuál o cuáles son los mecanismos que alteran la actividad de la bomba de sodio en la uremia?, y 2) las alteraciones de la actividad de la Na+, K+-ATPasa, ¿tienen relevancia en la fisiopatología de la uremia? A) SISTEMAS DE TRANSPORTE IONICO El gradiente transcelular de sodio y potasio está determinado directa o indirectamente por los siguientes sistemas de transporte: 1) transporte activo: bomba de sodio; 2) transportes pasivos: el cotransporte y el contratransporte; 3) disipadores: permeabilidad pasiva. 1. Transporte activo El transporte activo de sodio y potasio responsable del gradiente químico y eléctrico es realizado por la 529 Correspondencia: Dr. Ricardo J. Bosch. Division of Nephrology, Department of Medicine, UCLA School of Medicine, Center for the Health Science, 10833 Le Conte Avenue, Los Angeles, California 90024-1689, USA. R. J. BOSCH Y U. BAFFIGO «bomba de sodio», la enzima Na+, K+, ATPasa dependiente de magnesio. La enzima purificada contiene dos polipéptidos, las subunidades CC y p y un fosfolípido. La subunidad CI (95.000 dalton) contiene el sitio activo para la hidrólisis del ATP y, además, el sitio de unión al glucósido cardiotónico ouabaína, su específico inhibidor 4 , 5 , 9 . Recientemente, después de varias décadas de intensa búsqueda, se ha aislado ouabaína endógena en el hombre, lo que supone el reconocimiento de ésta como una nueva hormona 10, 11. Más adelante se analizará el posible papel de la ouabaína como hormona natriurética y vasoactiva. La Na+, K+, ATPsa pertenece a una familia multigénica 9, 12. Recientemente se ha reconocido la existencia de tres subunidades (isoformas) alfa (a1, a2, a3) y dos subunidades beta (B,, B,) de la Na+, K+-ATPasa. De esta forma, aunque las tres isoformas tienen una homología del 85 %, muestran importantes diferencias: 1) Presentan diferente afinidad a su inhibidor específico la ouabaína. Así, mientras las isoformas az y aI muestran una afinidad muy alta a los glucósidos cardiotónicos, la forma a, es poco sensible; 2) Además, la distribución tisular de las diferentes isoformas de la enzima y su expresión genética es bastante compleja. La isoforma a, se encuentra fundamentalmente en el riñón, epitelios y en células sanguíneas -eritrocitos-. Las isoformas a, y a, están localizadas preferentemente en el cerebro y en otro tejido excitable como el músculo cardíaco 9,12. En este sentido se ha especulado que el origen multigénico de la enzima podría simplificar su regulación en diferentes tejidos, o alternativamente cada isoforma se caracterizaría por diferencias funcionales. Ya veremos cómo esta diferente localización tisular de las isoformas de la enzima podrían explicar los cambios en la actividad de la enzima que se observan en la uremia en diversos órganos. Por otra parte, dado que los anticuerpos contra la subunidad B no inhiben la actividad de la enzima, la función de esta subunidad ha sido hasta hace poco tiempo desconocida 13. Recientemente se ha demostrado que juega un papel crítico en el proceso de transporte y ensamble de las nuevas unidades enzimáticas en la membrana celular 14. metabólica generada por la bomba de sodio es almacenada en forma de gradiente de concentración de sodio (similar a una batería) y utilizada en el transporte de otros solutos. Se trata de sistemas de transporte donde el movimiento de un soluto contra un gradiente electroquímico potencia el movimiento de otro soluto a favor de dicho gradiente. Así se han reconocido sistemas de transporte secundarios «acoplados» en la misma dirección que el movimiento del sodio -cotransporte- y otros en direccion opuesta -contratransporte-. Estos sistemas están constituidos por proteínas transportadoras localizadas en las membranas celulares 17,18 . Algunos ejemplos de cotransporte incluyen el transporte de Na+/glucosa y Na+/aminoácidos; y de contratransporte: los intercambiadores Na+/H, Na+/Ca++ 19. El sistema de cotransporte que intercambia Na+ por K+/CI- interviene en la regulación del volumen celular y es inhibido específicamente por los diuréticos de asa como la furosemida y bumetanida 16-19. El contratransporte que intercambia Na+/Na+, Na+/H interviene en la regulación del pH celular y es inhibido específicamente por el diurético amiloride 15,18. 3. Permeabilidad pasiva Aún no es bien conocido el proceso físico que permite la permeabilidad pasiva a través de la bicapa lipídica de las membranas celulares. B) UREMIA Y ACTIVIDAD DE LA BOMBA DE SODIO En 1964, Welt y cols. 20 describieron una disminución de la actividad de la Na+, K+-ATPasa y un aumento en la concentración de Na+ en eritrocitos de pacientes con insuficiencia renal crónica. Desde este trabajo pionero, numerosos investigadores han publicado alteraciones similares en eritrocitos 21, 22, leucocitos 23, músculo esquelético 6, 24, 25, intestino 26 y cerebro 27. Los eritrocitos, dado su fácil acceso y manipulación, han sido las células más ampliamente empleadas para estudiar el transporte iónico; sin embargo, aún no está demostrado si estos datos puedan generalizarse hacia todas las células del organisrno. De hecho, los datos obtenidos en la uremia tanto con leucocitos 23, células musculares 6,24,25 y adipocitos 28 son más concluyentes en el hallazgo de una inhibición en la actividad de la bomba de sodio, así como en el aumento en la concentración intracelular de Na+. Así, diversos investigadores no han encontrado un incremento en la concentración eritrocitaria de 2. Sistemas de transportes pasivos Los sistemas pasivos o «reguladores» del gradiente iónico celular son: el cotransporte CI/Na+/K+ y el contratransporte Na+/Na+, Na+/H 15~17. El gradiente de Na+ transmembranoso establecido por la bomba de sodio representa una fuente de energía electroquímica que permite la existencia de transportes pasivos o «activos secundarios» 18. De esta forma la energía 530 BOMBA DE SODIO EN LA IRC N a+ 2 1 , 2 2 , 2 9 . Sin embargo, es importante destacar que ya Welt y cols. 20 señalaron en su descripción original que el incremento del Na+ intracelular no era un hallazgo constante, ya que lo presentaban un 25 % de los pacientes. En un estudio más reciente, Fervenza y cols. 30 han encontrado una inhibición en la actividad de la bomba de sodio en el 30 % de los pacientes urémicos. Resultados similares han sido publicados por otros laboratorios 29,31. Otro aspecto importante que debe tenerse en cuenta es que la concentración de Na+ eritrocitaria está influenciada por la edad de estas células. En efecto, comparado con células más viejas, los reticulocitos y otras células jóvenes tienen un mayor número de unidades de Na+, K+-ATPasa por célula 21,22, una mayor actividad de la bomba de Na+ y una menor concentración de Na+ intracelular 32. Este puede ser un factor a tener en cuenta al intentar explicar las diferencias halladas por distintos investigadores. La existencia de una amplia variación interindividual en la concentración celular de Na+, así como diferencias genéticas y la existencia de estas alteraciones en otras entidades como la hipertensión arterial esencial 33, han hecho especular que esta alteración no sea una consecuencia directa de la uremia. Sin embargo, la relación causa efecto entre la uremia y la elevación del Na+ intracelular está bien establecida desde que hay pruebas de que un tratamiento adecuado de diálisis corrige el incremento del Na+ intracelular. Esto ha sido demostrado en leucocitos 34, músculo esquelético 6,24 y en eritrocitos 29. Además, en eritrocitos de pacientes urémicos han sido descritas alteraciones en la actividad de la bomba de Na+ aun antes de requerir tratamiento con diálisis 35~37. En este sentido, Graham y cols. 25 hallaron un incremento del Na+ intracelular en biopsias musculares en 8 de 22 pacientes estudiados con diversos grados de insuficiencia renal. Cheng y cols. 22 han puesto de manifiesto la heterogeneidad de los pacientes urémicos al clasificarlos de acuerdo con la concentración de Na+ eritrocitario. Estos autores los clasificaron en: 1) insuficiencia renal crónica con Na+ intracelular normal, y 2) insuficiencia renal crónica con Na+ intracelular alto. Resultados similares han sido hallados por otros inv e s t i g a d o r e s29 . Estos autores hallaron además una correlación significativa entre la concentración del Na+ eritrocitario, los niveles de creatinina plasmática y el tiempo de evolución de la uremia. De tal manera que los pacientes urémicos con mayor tiempo de evolución presentaban mayores incrementos del Na+ eritrocitario y de la creatinina plasmática. Es interesante destacar que el análisis de los resultados de diversos investigadores muestra que la creatinina plasmática es menor en los pacientes de los autores que no han hallado un incremento en la con- centración de Na+ intracelular 38,39 comparada con los pacientes de los autores que han hallado un alto contenido de Na+ intracelular 21,22. Por otra parte, es importante señalar que la alteración del transporte iónico en la uremia no es uniforme y no se expresa de igual forma en diferentes tejidos. Así, en riñón e intestino se han hallado incrementos en la actividad de la Na+, K+-ATPasa, hecho que explica el aumento en la excresión de potasio en orina y heces en la insuficiencia renal crónica 40,41. En la uremia, además, se han descrito otras alteraciones iónicas, como un incremento del agua y una disminución en la concentración de K+ en leucocitos 34 y en células del músculo esquelético 24. Recientemente, Batton y cols. 42 han señalado un incremento del Ca++ en los eritrocitos de pacientes urémicos. C) PATOGENIA DE LAS ALTERACIONES DEL T R A N S P O R T E IONICO Los diferentes mecanismos propuestos para explicar las alteraciones en el transporte iónico en la uremia se exponen en la tabla I. Tabla I. Principales factores implicados en las alteraciones en la actividad de la bomba de sodio en la uremia. 1. Alteración de la actividad enzimática. 2. Alteración en la síntesis de unidades enzimáticas. 3. Factores circulantes: Ouabaína endógena. - Vanadato. 4. Alteración en las membranas celulares. 5. Influencia hormonal. 1. Alteración de la actividad enzimática El aumento en la concentración de Na+ intracelular en pacientes urémicos puede deberse a un incremento en la permeabilidad pasiva de la membrana al Na+ o bien a una disminución en la actividad de la bomba de Na+, o a ambas alteraciones. El hallazgo de una permeabilidad pasiva normal por numerosos autores 22, 29, 38, aunque no por todos 37, combinado con una disminución en la actividad de la Na+, K+ATPasa 36,43, sugiere que el aumento en la concentración de Na+ es el resultado de una disminución en la actividad de la enzima. Los estudios sobre la bomba de sodio en la uremia se han realizado básicamente utilizando dos acercamientos experimentales: _ Por una parte se ha estudiado el transporte iónico empleando los dos sustratos de la enzima -sensi531 R. J. BOSCH Y U. BAFFIGO ble a ouabaína-, Na+ y K+. De esta forma se han estudiado los eflujos de 2 2 N a y la captación de 4 2 K o 8 6 r u b i d i o como sustitutivo del potasio. Más recientemente se ha utilizado el método de los eflujos de Na+ descrito por Garay y cols. 44 q u e evita el uso de isótopos radiactivos. - Y por otra parte, la actividad enzimática de la Na+, K+-ATPasa ha sido estudiada mediante el método de Fiske-Subbarow 45 o, con ligeras variantes 46, basado en la liberación de fosfato o cambios en la concentración de NADH: Utilizando estas dos estrategias en la uremia se ha hallado una inhibición en la actividad de la bomba de sodio. En un estudio, la actividad de la Na+, K+-ATPasa en eritrocitos se encontró disminuida en 19 sobre 20 pacientes urémicos 43. Otros investigadores han encontrado resultados similares en eritrocitos 20,36 , músculo cardíaco 47,48, intestino 26 y cerebro 27 de animales urémicos. El hallazgo de que la diálisis incrementa la afinidad de la Na+, K+-ATPasa por el K+ sugiere que al menos uno de los factores implicados en la afectación de la Na+, K+-ATPasa en la uremia es una disminución en la afinidad de la enzima por sus sustratos 29. 2. Alteración en la síntesis de unidades enzimáticas El número de unidades enzimáticas presentes por célula puede estudiarse mediante la utilización de un ligando específico radiactivo (ouabaína tritiada). Además se puede correlacionar la ocupación fraccional de la ouabaína marcada con el porcentaje de inhibición del eflujo iónico -sodio o potasio 22. En eritocitos de sujetos normales existe una correlación inversa entre el número de unidades de la Na+, K+-ATPasa y la concentración de Na+ intracelular, sugiriendo que el número de unidades enzimáticas es un factor determinante en la concentración intracelular de Na+. Existen datos que demuestran que en la uremia esta correlación también se mantiene 21,22. Cheng y cols. 22, además, demostraron que en los pacientes urémicos con una concentración normal de Na+ intracelular existe un número de unidades enzimáticas similar a la de los sujetos control, mientras que los pacientes urémicos con una concentración de Na+ intracelular alta muestran una reducción significativa del número de unidades de la enzima. Basados en estas observaciones, Cheng y cols. 21, 22 han propuesto que la disminución del número de unidades enzimáticas por célula es el evento inicial que reduce el eflujo de Na+. Dado que la permeabilidad pasiva es normal en la uremia, el Na+ se acumula dentro de las células. De esta forma el Na+ intracelular aumenta progresivamente, determinando un 532 incremento del eflujo de Na+ desde un valor subnormal hasta un valor próximo a la normalidad, a expensas de una activación cinética de la Na+, K+ATPasa. El Na+ intracelular aumenta hasta que el eflujo de Na+ se eleva lo suficiente para compensar la permeabilidad pasiva de la membrana al Na+. En este nuevo estado, tanto el influjo de K+ como el eflujo de Na+ son normales, a expensas de una elevada concentración de Na+ intracelular. Estos autores sugieren que la concentración de Na+ eritrocitaria podría reflejar lo adecuado de la diálisis. Tres líneas de investigación apoyan estas conclusiones: En primer lugar, en dos recientes estudios, los pacientes urémicos han sido clasificados de acuerdo a la concentración eritrocitaria de Na+ 29, 30. De forma tal que los pacientes urémicos con sodio intracelular normal presentaron una disminución en la actividad de la enzima, mientras que en los pacientes con alto sodio intracelular la actividad de la bomba de sodio era similar a los controles. Sugiriendo también que en la uremia el transporte iónico puede estar en el rango de la normalidad a expensas de un incremento en la concentración intracelular de sodio. En segundo lugar, Bonilla y cols. 49 han estudiado la expresión genética -cuantificación del ARN mensajero- de las isoformas CL, y CL, de la Na+, K+-ATPasa en músculo esquelético de ratas urémicas. Estos autores hallaron que los niveles de transcripción de la isoforma a, están disminuidos, mientras que los de la isoforma a2 están aumentados. Estos resultados muestran que dos de las isoformas de la enzima se expresan de forma diferente en la uremia. Resulta atractivo especular que los tejidos que expresen fundamentalmente la forma a, de la enzima -eritrocitos- presenten una disminución de las unidades enzimaticas, mientras que los tejidos que expresan la forma a, tendrían un incremento en el número de las mismas. Sin embargo, esta afirmación se contradice con el aumento del número de unidades enzimáticas que se ha descrito en el riñón urémico -fundamentalmente isoforma a,- 9,12. Estos datos más bien sugieren que la uremia induce una modulación genética de la Na+, K+-ATPasa órgano específico. En tercer lugar, el incremento en la actividad de la bomba de sodio en eritrocitos urémicos después del transplante renal ha sido interpretado como un argumento a favor de la extracción de un factor circulante. Sin embargo, los receptores de trasplante renal reciben glucocorticoides como prevención del rechazo, por lo que se ha sugerido que el aumento en la actividad de la Na+, K+-ATPasa podría ser un efecto de los esteroides más que un efecto del trasplante renal 21. Es sabido que los glucocorticoides inducen en los eritrocitos un incremento del número de unidades enzimáticas por célula 50. De acuerdo a Liddle 51, estas dro- BOMBA DE SODIO EN LA IRC gas actúan sobre la etapa de transcripción o postranscripción de un gen represor, permitiendo la translocación del ARN y la síntesis de la enzima. Dado que los eritrocitos maduros circulantes son anucleados y no sintetizan proteínas, es razonable concluir que el efecto esteroideo se produciría durante la etapa de eritropoyesis. En un reciente trabajo se aportan pruebas a favor de estos postulados. En efecto, se ha demostrado que en pacientes receptores de trasplante renal los esteroides incrementan la actividad de la bomba de sodio, promoviendo una disminución en la concentración de Na+ en los eritrocitos. Este efecto desaparece a los 90 días después de la suspensión del tratamento esteroideo. Dado que ésa es aproximadamente la vida media de los eritrocitos, se podría inferir que el efecto esteroideo ocurre en la etapa de eritropoyesis 52. Main y cols. 53 han hallado resultados similares, concluyendo que aún no está dilucidado si el incremento en la actividad de la Na+,K+-ATPasa que sigue al trasplante renal es un efecto esteroideo o en qué medida influiría la mejoría de la uremia. 3. Factores circulantes Diversas observaciones han sugerido que en la afectación de la bomba de sodio en la uremia, más importante que los metabolitos tóxicos sería la elaboración de una sustancia humoral producida ante aumentos del volumen extracelular 35,54. Esta hipótesis está avalada por la evidencia de que la ultrafiltración producida por la diálisis incrementa la actividad de la bomba de sodio 35,39. Este incremento en la actividad de la bomba de Na+ se ha correlacionado con la disminución aguda del volumen extracelular producido por la diálisis 55,56. Además, la prevención de la disminución del volumen extracelular inducida por la diálisis mediante la infusión de soluciones salinas evita la activación de la bomba de sodio 55. En este sentido, la influencia del plasma urémico sobre la actividad de la bomba de sodio en eritrocitos de sujetos normales ha sido interpretada como una prueba en favor de la existencia de un factor circulante inhibidor de la actividad de la enzima 36,39. Sin embargo, estos resultados no han sido confirmados por otros investigadores 22. Druml y cols. 28 demostraron en un interesante trabajo que la inhibición en la actividad de la Na+, K+ATPasa en adipocitos y en células musculares de ratas urémicas es producida por distintos mecanismos. Así, mientras en adipocitos la uremia indujo una disminución en el número de unidades enzimáticas, el plasma urémico no indujo cambios en la actividad de la bomba de sodio. En el músculo esquelético de los mismos animales, el número de unidades enzimáticas estaba conservado y el plasma urémico produjo una inhibición en la actividad enzimática. Estos datos demuestran que en la uremia tanto la afectación del transporte iónico como el mecanismo subyacente es tejido específico. Ouabaína: nueva hormona esteroidea Existen considerables pruebas de que la expansión del volumen extracelular promueve la secreción de factores humorales natriuréticos: péptido natriurético atrial y factor endógeno similar a ouabaína (digoxina). Esta última sustancia, con la propiedad de inhibir la bomba de sodio, podría ser la hormona natriurética postulada por Bricker y cols. 57, así como la sustancia sobre la cual De Wardener, McCregor 58 y Blaustein 7 han hipotetizado tenga implicaciones en la hipertensión arterial esencial. En este sentido, la existencia de receptores altamente específicos para los glucósidos cardiotónicos en las membranas celulares es una prueba en favor de que el plasma de sujetos normales contiene sustancias con capacidad de inhibir la Na+, K+-ATPasa 59. La existencia de un factor(s) endógeno similar a digoxina (FESD) ha sido descrita en diversas situaciones en relación a un aumento del volumen extracelular: recién nacidos 60, tercer trimestre del embarazo 61, insuficiencia renal crónica 29, 62, 63, enfermedades hepáticas 64. Además se ha detectado una actividad plasmática con capacidad de inhibir la Na+, K+-ATPasa en la orina de sujetos normales 65, en la hipertensión arterial esencial 66 y en la acromegalia 67. Siguendo a Bruckalew 68, actualmente se considera la existencia de dos tipos distintos de hormonas natriuréticas. Primero, el descubierto por DeBold y cols. 69, hoy bien caracterizado como el péptido natriurético atrial (PNA). El PNA no afecta la actividad de la bomba de sodio 70 y produce una respuesta natriurética rápida, en unos cinco minutos, y no dura más de 30. En segundo lugar están sustancias con actividad similar a la ouabaína, que inhibirían la Na+, K+-ATPasa y promoverían una respuesta natriurética más lenta y prolongada. En 1991, después de más de treinta años de intensa búsqueda de sustancias con estas características 8,71 , Hamlyn y cols. 10 han demostrado la existencia de ouabaína en el plasma de sujetos normales. Esta nueva hormona esteroidea de origen adrenal 11,72 presenta la capacidad de desplazar la ouabaína tritiada de su receptor e inhibir la Na+, K+-ATPasa. El anticuerpo usado para identificar la ouabaína presenta una reacción cruzada débil (menor del 5 %) con la digoxina y ésta es incluso indetectable para algunos anticuerpos. Estos datos sugieren que estas sustancias no son marcadores de la inhibición de la Na+, K+-ATPasa; además, queda aún por establecer el origen de la inmunorreactividad a la digoxina 1 0 , 1 1 , 7 2 533 R. J. BOSCH Y U. BAFFICO Desafortunadamente, los estudios en la uremia han sido realizados antes de que la ouabaína endógena fuera aislada, y por lo tanto fueron dirigidos hacia la búsqueda del FESD. Esto podría explicar la falta de correlación hallada entre la actividad de la bomba de sodio y presencia del FESD. Con la posibilidad de utilizar este nuevo y específico anticuerpo para detectar ouabaína endógena es posible que en un futuro próximo pueda establecerse el papel de la ouabaína como un inhibidor (regulador) endógeno de la bomba de sodio, así como su importancia en la uremia. Vanadato El vanadato existe en bajas concentraciones en el plasma de sujetos normales. Inhibe la Na+, K+ATPasa en el riñón y otros tejidos y produce una importante natriuresis, por lo que se se especula en que pueda ser un modulador natural de la bomba de sodio 73. En la uremia se han hallado incrementos en los niveles de vanadato 74 y se ha sugerido que los niveles altos de vanadato estarían implicados en la actividad de la bomba de sodio. En efecto, el transporte de K+ mediado por la Na+, K+-ATPasa disminuye al aumentar la concentración de vanadato; por lo tanto, la actividad de la bomba de sodio mejora al disminuir el K+ del medio. Dado que la inhibición producida por el vanadato se incrementa al aumentar el K+ y disminuir el Na+ externo 75, es posible que la acumulación de vanadato esté implicada en la inhibición de la bomba de Na+ presente en la uremia 21. 4. Alteración de las membranas celulares Se ha sugerido que los ácidos grasos no saturados (AGNS) modulan la actividad de la bomba de sodio en leucocitos 76. En este sentido, el hallazgo de un incremento en los niveles de ácidos grasos no esterificados en la uremia sugiere la posibilidad de que las anormalidades en la bomba de Na+ estén en relación a cambios en los lípidos estructurales de la membrana celular, los cuales impedirían los cambios conformacionales de la enzima durante el ciclo de transporte. En este sentido, Kelly y cols. 77 han señalado que cambios en los AGNS en la membrana eritrocitaria podrían modular la actividad de la bomba de sodio en la uremia. Díez y cols. 78 sugirieron que se deben tener en cuenta anomalías bioquímicas en la membrana eritrocitaria para interpretar exactamente los mecanismos involucrados en la alteración del transporte presente en la uremia. Además, en un estudio, la administración de L-carnitina, un transportador natural de los ácidos grasos del citoplasma a la mitocondria para su beta-oxida534 ción, aumentó la actividad de la bomba de Na+ eritrocitaria en ocho pacientes en diálisis, sin modificaciones de la concentración intracelular de Na+ 79 5. Influencia hormonal Diversas hormonas modulan la actividad de la Na+, K+-ATPasa en sujetos normales. La insulina incrementa la actividad de la Na+, K+-ATPasa en diversos tejidos, posiblemente aumentando la concentrac i ó n de Na+ por medio del contratrasporte y elevando la afinidad de la enzima por el Na+ intracelular 80. A pesar de la presencia de altos niveles de insulina inmunorreactiva, la uremia es una causa conocida de resistencia a esta hormona. Aunque en los pacientes urémicos con K+ sérico normal el efecto de la insulina en la translocación de iones K+ desde el Iíquido extracelular se halla conservado 28, existen pruebas de una resistencia al efecto hipopotasémico de la insulina en pacientes urémicos en presencia de hiperpotasemia 81. Las hormonas tiroideas también aumentan la actividad de la enzima posiblemente estimulando la síntesis de nuevas unidades enzimáticas 82. Las catecolaminas y agonistas a adrénergicos incrementan la actividad de la Na+, K+-ATPasa por un mecanismo que implica la activación de una fosfatasa dependiente de calcio, la calcineurina 83,84. La hormona paratiroidea no parece tener influencia directa sobre la bomba de Na+, pero alteraciones del calcio intracelular pueden secundariamente modular su actividad 47. En la uremia se han descrito anormalidades en la concentración de estas hormonas; sin embargo, siguiendo a May y cols. 85, estos cambios hormonales no parecen explicar las alteraciones del transporte iónico en la uremia. SISTEMAS DE TRANSPORTE SECUNDARIOS EN LA UREMIA Duhm y Gobel 86 han sugerido que el sistema de cotransporte participa en la homeostasis del K+ plasmático. Ellos demostraron una correlación inversa entre la concentración de K+ extracelular y la actividad del cotransporte. En los pacientes urémicos se ha descrito una inhibición del sistema de cotransporte que se corrigue con diálisis 29,38 . En este sentido, Quarello y cols. 56 han propuesto que el aumento en la actividad del cotransporte después de la diálisis es debido a la remoción de un factor plasmático similar a la furosemida. Corry y cols. 38 han sugerido que, dada la similitud del sistema de cotransporte del sistema tubular renal con el de otras células, una reducción en este sistema de transporte explicaría la natriuresis que frecuentemente se observa en las etapas avanzadas de la insuficiencia renal crónica. BOMBA DE SODIO EN LA IRC woods y cols. 87 han descrito una disminución en la actividad del sistema de contratransporte en pacientes urémicos. Han sugerido la existencia de un factor endógeno circulante responsable de la activación de dicho sistema. Sin embargo, otros investigadores no han observado alteraciones en el sistema de contrantrasporte en los pacientes urémicos. IMPLICACIONES DE LA ALTERACION Na+, K+-ATPasa La importancia de la bomba de sodio en el mantenimiento de las funciones vitales sugiere que su alteración puede conducir a consecuencias graves. La disminución del potencial de membrana altera la conducción nerviosa y la contractilidad muscular 6 , 2 4 Se han implicado alteraciones de la bomba de sodio en el desarrollo de la neuropatía diabética 88 y se ha sugerido que en la neuropatía urémica puede estar implicado este mismo factor 21, incluyendo la afectación del sistema nervioso central (convulsiones, letargo y apatía). La inhibición de la bomba de sodio renal da como resultado un manejo hidroelectrolítico inadecuado, pudiendo ocasionar diversas alteraciones como la hiperpotasemia 89. La disminución en el gradiente transcelular de Na+, al aumentar la concentración intracelular de Na+, resta energía a diversos transportes activos secundar i o s 21.Entre ellos: el cotransporte Na+/glucosa, . Na+/aminoácidos, Na+/fosfatos y el intercambiador Na+/Ca++, implicado en la reactividad vascular y la hipertensión arterial. Blaustein 7 ha sugerido que la inhibición en la actividad de la Na+, K+-ATPasa en el músculo liso vascular promueve un aumento del Na+ y secundariamente del Ca++ que produciría un aumento del tono vascular y el consiguiente desarrollo de hipertensión arterial. En los últimos años se han descrito subgrupos de pacientes hipertensos esenciales con distintas alteraciones en el transporte iónico eritrocitario 33. Sin embargo, en la hipertensión secundaria a insuficiencia renal crónica, así como en la hipertensión en relación al trasplante renal, el transporte iónico eritrocitario y el factor endógeno similar a la digoxina, no parecen ser marcadores de estas formas de hipertensión 29, 52,63. músculo, podrían ser considerados como marcadores de diálisis adecuada 6,21,24,47,90 . El hallazgo de que el potencial de membrana es inversamente proporcional a la concentración intracelular de Na+ en los pacientes urémicos es una prueba a favor de que las alteraciones de la bomba de Na+ son, al menos en parte, responsables de la disminución del potencial de membrana en la uremia. Estos autores han descrito una disminución del potencial de membrana muscular cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 6 ml/minuto y que está relacionado con la frecuencia de diálisis. Basados en estos hallazgos, los autores sugieren que la estimación del potencial de membrana muscular puede ser considerado un marcador de diálisis adecuada 6,24 . El aumento del Na+ intracelular y la disminución del potencial de la membrana muscular es más evidente en los pacientes urémicos antes de comenzar diálisis, con niveles altos de creatinina. Estas observaciones avalan la hipótesis de que el contenido de Na+ intracelular y el potencial de membrana del músculo esquelético podrían considerarse como marcadores de diálisis adecuada. Desafortunadamente, las dificultades técnicas en la estimación del potencial de membrana muscular han limitado el uso de este hallazgo. La demostración de una alta morbilidad o mortalidad en los pacientes con alto contenido de Na+ intracelular en estudios a largo plazo podría proporcionar información acerca de la relevancia clínica de las alteraciones de la Na+, K+-ATPasa en la uremia. CONCLUSIONES La uremia produce profundos cambios en el transporte ionico en muchos tejidos. Estas alteraciones son multifactoriales y no pueden ser explicadas por un mecanismo único. Los principales mecanismos son, por una parte, una reducción del número de unidades enzimáticas, y por otra, una disminución de la actividad enzimática (cambios en la afinidad de los sustratos, así como la presencia de inhibidores), pero la respuesta celular a la uremia es tejido específico. De esta forma, factores circulantes, junto con una adaptación celular a la uremia crónica, deben tenerse presentes para interpretar las alteraciones en el transporte iónico en la uremia. LAS ALTERACIONES DE LA BOMBA DE SODIO COMO MARCADOR DE DIALISIS ADECUADA El manejo terapéutico de los pacientes en diálisis es complicado por la falta de parámetros o marcadores de diálisis adecuada 1-3 En este sentido, diversos autores han sugerido que las alteraciones de la bomba de sodio, el aumento del Na+ intracelular, así como la disminución del potencial de membrana en el Agradecimientos Los autores agradecen al Dr. Jordi Bover, Dept. of Medicine, Wadsworth VAMC, UCLA, por la revisión del manuscrito. RJB es fellow de la National Kidney Foundation. 535 R. J. BOSCH Y U. BAFFIGO 25. Craham JA, La wson DH y Liton AL: Muscle biopsy water electrolyte content in chronic renal failure. Clin Sci 38:583-591, 1970. 1. Wills MR: Uremic Toxins, and Their Effect on Intermediary 26. Kramer HL, Backer A y Kruck F: Inhibition of intestinal (Na+ -K+) Metabolism. Clin Chem 31:5-1 3, 1985. ATPase in exoerimental uremia. Clin Chim Acta 50:13-18. 1974. 2. Ringoir S, Schoots A y Vanholder R: Uremic Toxins. Kidney 27. Minkoff L, Gaertner G, Mercier C y Levin M: Inhibition of Int 33 (suppl.) 24:4-9, 1984. brain sodium-potassium ATPase in uremic rats. J Lab Clin Med 3. Vanholder RC y Ringoir SM: Adecuacy of dialysis: A critical 80:71, 1972. analysis. Kidney lnt 42:540-558, 1992. 28. Druml W, Kelli RA, May RC y Mith WE: Abnormal cation 4 . Carraham PL y Glynn IM: The stoichiometry of the sodium transport in uremia. Mechanism in adipocytes and skeletal pump. 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