NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994 TEMA PREFERENTE: TRANSPORTE IONICO (II) Anomalías de la regulación del pH intracelular en la hipertensión arterial J. Díez, A. Alonso, A. Garciandía, A. Fortuño, N. Esparza*, R. López y A. Arrázola** Departamento de Medicina Interna, Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra. *Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Insular, Facultad de Medicina, Universidad de Gran Canaria.**Departamento de Bioquímica, Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud, Universidad Pública de Navarra. LA HIPERTENSION ARTERIAL COMO RESULTADO DE UNA REGULACION ANORMAL DEL MEDIO IONICO INTRACELULAR Desde hace más de veinte años se vienen acumulando evidencias que sugieren que en el origen y en las consecuencias de la hipertensión arterial intervienen distintas anomalías de la membrana celular que, afectando al transporte iónico transmembrana, inciden, finalmente, sobre el contenido intracelular de C a 2 + libre 1. El movimiento de Ca 2 + a través de la membrana plasmática celular se efectúa mediante d i s t i n t o s mecanismos de transporte. Interesantemente, el funcionamiento de dichos mecanismos no sólo está controlado por el gradiente transmembrana de C a 2 + sino que también depende del gradiente de N a + 2 y del gradiente de H + 3 . De tal forma que el contenido intracelular de Ca 2 + libre depende en gran medida del transporte transmembrana del propio catión de Ca2+ y del transporte de otros iones como Na+, H + y CO3H-. Por lo tanto, las anomalías del transporte de estos iones constituyen la base molecular principal de la hipertensión arterial concebida como una enfermedad-síndrome de disregulación del medio iónico intracelular4. lulas del músculo liso vascular y las células del músculo cardíaco. pH intracelular y reabsorción renal de Na* Es bien conocido que la regulación del pH de las células del túbulo renal influencia el transporte de Na+ por las mismas5. De hecho, tanto las células del túbulo proximal como las células de la rama ascend e n t e del asa de Henle utilizan mecanismos de transporte de H + y de CO3H- que transportan acopladamente Na+, tanto en la membrana luminal como en la basolateral 6 (fig. 1). De hecho, en ratas espontáneamente hipertensas7 y en pacientes hipertensos esenciales 8 sensibles a la sal se ha descrito una excesiva reabsorción tubular de Na+ que parece ser secundaria a una aumentada reabsorción de CO3H- y/o a una exagerada secreción de H + . Cl- H+ RELACION DEL pH INTRACELULAR CON LA FISIOPATOLOGIA DEL PROCESO HIPERTENSIVO Distintas evidencias indican que el pH intracelular puede estar implicado en el control de algunas funciones de ciertas células diana del proceso hipertensivo. Es el caso de las células del túbulo renal, las céCorrespondencia: Dr. Javier Díez. Laboratorio de Transporte Celular e Hipertensión Arterial. Departamento de Medicina Interna. Centro de Investigaciones Biomédicas. Cl Irunlarrea, s/n. 31080 Pamplona. Na+ CO3H- Fig. 7. Mecanismos de transporte iónico que intervienen en la reabsorción de Na+ en las células del túbulo proximal. (AA, membrana apical; BL, membrana baso-lateral; AC, anhidrasacarbónica). 517 J. DIEZ y cols. pH intracelular y contracción de la musculatura lisa vascular Distintas evidencias indican que el pH intracelular influencia varias de las etapas del proceso de acoplam i e n t o excitación-contracción de las células del músculo liso vascular9. Concretamente, la disminución del pH de las células del músculo liso vascular dificulta la salida de Ca 2 + a través de la bomba de C a 2+10, disminuye la unión del Ca2+ a la cara interna de la membrana plasmática11, aumenta la sensibilidad de la miosina para el Ca2+ 12 y estimula la actividad de la actomiosina12. Además, al disminuir el pH intracelular y estimularse el intercambiador Na + / H + , aumenta el Na+ intracelular, con lo que se inhibe la salida de Ca 2 + a través del intercambiador Na+/Ca2+12 (fig. 2). comprobado que en presencia de CO3H - en el medio los factores de crecimiento inducen una acidificación intracelular que posteriormente es sobrecompensada h a s t a llegar a la alcalinización del pH celular14. Probablemente sea la alcalinización final la que estimula los mecanismos núcleo-ribosomales implicados en la síntesis de proteínas y en la replicación celular (fig. 3). En el momento presente se acepta que las modificaciones del pH intracelular pueden participar críticamente en el desarrollo de hipertrofia de los miocitos cardíacos 15 y en el desarrollo de hipertrofia-hiperplasia de las células musculares lisas de la pared arterial 9 que aparecen en la hipertensión arterial. MECANISMOS DE TRANSPORTE REGULADORES DEL pH INTRACELULAR Los mecanismos implicados en la regulación y en el mantenimiento del pH intracelular basal son diversos y se clasifican de acuerdo con su respuesta a los dos tipos de alteraciones del mismo 16: alteraciones agudas (con una duración limitada) y alteraciones crónicas (con una duración indefinida). La defensa inmediata del pH intracelular contra perturbaciones agudas está mediada por la capacidad tampón intracelular, mientras que la regulación del pH intracelu- pH intracelular y crecimiento de la musculatura cardiovascular Los primeros trabajos que atribuyeron al pH intracelular un papel importante como mediador de las señales de crecimiento celular se basaron en la observación de que los factores de crecimiento alcalinizaban el pH celular cuando las células se incubaban en un medio sin C03H - 1 3 . Más recientemente se ha IP, ,*`. 1 ,,' C a ++ 4 I/ /' Na+ 1 PH t 1 Síntesis proteica Y replicación t 1 Activación proto-oncogenes C-myc, C-fos, C-ras Fig. 2.-Eventos celulares que pueden mediar la respuesta contráctil de las células de la musculatura cardiovascular. Fig. 3.-Eventos celulares que pueden mediar la respuesta tróficoreplicativa de las células de la musculatura cardiovascular. (FC, factor de crecimiento; R, receptor; PiP2, fosfoinositol-bifosfato; D A G , diacilglicerol; PQC, proteína-quiloguión C; IP3, inositoltrifosfato. 518 HTA Y pH INTRACELULAR lar a largo plazo y su defensa contra perturbaciones crónicas está mediada por los distintos mecanismos d e transporte transmembrana de H+ y de CO3H (fig. 4). El intercambiador Na + / H + transporta un protón hacia el exterior de la célula a cambio de un ion Na+ que es transportado hacia el citoplasma 17. En condiciones fisiológicas, el sistema funciona como un mecanismo alcalinizante del medio celular y es inhibido de forma competitiva por la amilorida y sus derivados 18. Su actividad es estimulada no sólo por un pH intracelular ácido, sino también por un elevado Na+ extracelular o un elevado pH extracelular, así como por una gran variedad de hormonas, factores de crecimiento y otras sustancias 17,18. Tal como se menciona en otro artículo de esta monografía, en el momento actual se admite la presencia de cinco isoformas distintas del intercambiador Na+/H+ (NHE-1, NHE-2, NHE-3, NHE-4 y P-Na+/H+) 19-21. Dichas isoformas se diferencian por la secuencia de su gen codificador, por su sensibilidad a los distintos reguladores endógenos y a los distintos inhibidores y por su distinta localización en los diversos tejidos del organismo. Existen distintos transportadores de CO3H - 18: 1) un intercambiador Cl - / C O 3 H - independiente de Na+ que actúa extrayendo CO3H - de la célula en intercambio por Cl- extracelular, por lo que reduce el pH intracelular y promueve la recuperación de éste tras una sobrecarga alcalina intracelular. Este mecanismo está regulado por el gradiente de Cl-, a excepción del eritrocito que es permeable al C l - y en el que está regulado por el gradiente de pH; 2) un intercambiador CI/CO3H- dependiente de Na+ que saca Cl- y H + de la célula en intercambio por CO3H- y Na+ extracelulares y que alcaliniza la célula. Este mecanismo está regu- lado por el gradiente de Na+ y en el eritrocito puede transportar Li+ en lugar de Na+ 22, y 3) el cotransportador CO3H -, Na+ que transporta acopladamente ambos iones hacia el interior o hacia el exterior de la célula dependiendo de las condiciones iónicas de la misma y cuya importancia en la regulación del pH intracelular parece ser escasa. Los tres transportadores de CO3H - tienen en común el que son inhibidos por los derivados estilbeno-disulfónicos del tipo del DIDS y el que se localizan en la banda 3 de todas las bandas resultantes tras la electroforesis de las proteínas de la membrana 18. Entre sus diferencias cabe señalar la de su sensibilidad distinta a los fármacos inhibidores. Así, la cicletanina inhibe exclusivamente al intercambiador CI-/CO3H- independiente de Na + 2 3 , mientras que la xipamida inhibe selectivamente al intercambiador CI -/ C O 3H - dependiente de Na+ 24. Como se refería en otro artículo de esta monografía, actualmente se sabe que existen cuatro genes distintos codificando la síntesis de otras tantas distintas proteínas capaces de mediar el intercambio de aniones Cl - / C O 3 H - en distintos tejidos del organismo (AE1, AE2, AE3 y AE4) 25. Se conocen dos tipos de bombas de H+ que pueden participar en la regulación del pH intracelular: la H +- A T P a s a electrogénica 2 6 - 2 8 y la K + - H + - A T P a s a electroneutra 29. Ambas son importantes en los procesos de secreción ácida de epitelios como el gástrico y el renal 18, pero su función en otras células aún no está muy aclarada. Junto a los mecanismos señalados se ha descrito la presencia de canales de H + en distintas células 3 0 - 3 3 cuya función fisiológica todavía se desconoce. Asimismo, la Ca2+-ATPasa, que en condiciones fisiológicas es activada principalmente por el Ca 2 + intracelular 34, en ciertas células también puede actuar como un mecanismo de intercambio obligado de Ca 2 + int r a c e l u l a r por H + extracelular 35. Sin embargo, la C a 2 + - A T P a s a no constituye un mecanismo primariamente regulador del pH intracelular, dado que la entrada de H + a través de ella no depende de la activación o inhibición de los mecanismos reguladores del pH intracelular anteriormente descritos 36. ANOMALIAS DE LA REGULACION DEL pH INTRACELULAR EN LA HIPERTENSION ARTERIAL Descripción Fig. 4.-Principales mecanismos reguladores de los movimientos de H+ o de CO2H a través de la membrana plasmática. ( 1 ) intercambiador Na+/H+ (2) bomba de H+; (3) intercambiador Cl-/ CO3 H independiente de Na+; (4) intercambiador CI-/CO3H dependiente de Na+; (5) cotransporte CO3H-, Na+]. (Las flechas discontinuas indican modos alternativos de funcionamiento). A n o m a l í a s del pH intracelular Al comparar los datos sobre el pH intracelular obtenidos en ratas espontáneamente hipertensas con los obtenidos en ratas Wistar Kyoto normotensas se observa que los resultados son discordantes según sea 519 J. DIEZ y cols. la célula estudiada. Así, en los linfocitos el pH intracelular está disminuido 37, 38, mientras que en las células del músculo liso vascular está aumentado 3 9 - 4 2 . Resultados dispares sobre el pH intracelular se han hallado también en células de pacientes con hipertensión arterial esencial al compararlos con células de sujetos normotensos. Así, mientras que en los eritrocitos el pH intracelular está disminuido 43, 44, en los leucocitos 45 y en las plaquetas 46 se ha encontrado un pH intracelular más alcalino. Es interesante señalar que las anomalías del pH intracelular pueden estar presentes antes de que aparezca la hipertensión. En efecto, en eritrocitos de sujetos normotensos con historia familiar de hipertensión se ha descrito un pH intracelular menor que en eritrocitos de sujetos normotensos sin historia familiar de la enfermedad 47. La utilización de técnicas distintas para medir el pH intracelular, la diferente biología de las distintas e s p e c i e s celulares analizadas y variaciones en las características clínicas de los grupos de pacientes estudiados pueden ser la causa de los resultados tan conflictivos que se han publicado sobre el pH intracelular en la hipertensión arterial. Anomalías del intercambiador Na + / H + Los estudios publicados sobre este mecanismo de transporte muestran que su actividad se halla anormalmente elevada tanto en células de ratas espontáneamente hipertensas -linfocitos 48 y células de músculo liso vascular 49 - , como en células de pacientes h i p e r t e n s o s esenciales -eritrocitos 50, leucocitos 45, plaquetas 51 y células de músculo estriado52-. Se ha postulado que la hiperactividad del intercambiador Na + / H + presente en la hipertensión arterial podría deberse a un aumento del número de unidades transportadoras 53. Otros autores han sugerido que la hiperactividad del intercambiador podría ser secundaria a un aumento de la actividad de la proteinaquinasa C de la membrana celular 54 y/o a la elevación d e la concentración de Ca 2 + libre del citosol 55. Finalmente, también se ha argumentado que el incremento de la actividad del intercambiador Na + / H + presente en células con un pH intracelular disminuido constituiría la respuesta compensadora normal del intercambiador al incremento previo de la concentración intracelular de H + 37. En cualquier caso, lo que no está aclarado todavía e s si la hiperactividad del intercambiador Na + / H + presente en la hipertensión arterial constituye una anomalía ligada a la patogenia del proceso hipertensivo o es un epifenómeno del mismo. En contra de la primera posibilidad se hallan las observaciones recientemente publicadas de que la actividad del intercambiador es normal en eritrocitos de sujetos normo520 tensos con historia familiar de hipertensión 47 y de que el gen del intercambiador Na + / H + puede excluirse como un gen ligado a la determinación genética d e la hipertensión arterial56 Y a favor de la segunda posibilidad se hallan las observaciones de que la exc e s i v a actividad del intercambiador Na + / H + de los pacientes con hipertensión arterial podría estar determ i n a d a por la hiperinsulinemia 57 y/o por la hiperlip i d e m i a 58 que suelen estar presentes en estos pacientes. Por otra parte, queda por determinar si la hiperactividad del intercambiador Na + / H + constituiría el mecanismo responsable de algunas de las alteraciones fisiopatológicas relevantes de la hipertensión. En este sentido se ha sugerido que la hiperactividad del intercambiador renal estaría implicada tanto en una excesiva reabsorción proximal de Na+ cuanto en una inadecuada producción renal de renina 59. Asimismo, se ha propuesto que el incremento de la actividad del intercambiador de las células miocárdicas participaría en la mediación de las señales conducentes a la hipertrofia de las mismas y, consecuentemente, a la hipertrofia miocárdica 60, 61. Anomalías de los intercambiadores de aniones C l -/ C O 3 H La importancia del papel de los intercambiadores C l -/ C O 3H - para la comprensión de las anomalías del pH intracelular en la hipertensión arterial deriva de dos tipos de consideraciones. En primer lugar, se sabe actualmente que cuando las condiciones experim e n t a l e s no permiten el funcionamiento del interc a m b i a d o r C l - / C O 3 H - independiente de Na+, la a c t i v a c i ó n del intercambiador Na + / H + daría lugar a u n a alcalinización del medio celular, debido a la incapacidad de la célula para sacar el exceso de base 62. En este sentido hay que mencionar que la mayoría de los estudios realizados sobre la actividad del intercambiador Na + / H + se han efectuado en unas condiciones experimentales en las que el funcionamiento del intercambiador Cl -/ C O 3H - independiente de Na+ está inhibido. Ello significa que, en contra de lo que habitualmente se piensa, la observación de u n pH intracelular alcalino no puede atribuirse a una hiperactividad del intercambiador Na + / H + si no se ha demostrado simultáneamente que el intercamb i a d o r Cl -/ C O 3H - independiente de Na+ funciona adecuadamente. En segundo lugar, en estudios con células musculares de arterias de resistencia se ha objetivado que el estímulo con noradrenalina produce un descenso del pH intracelular en ausencia de CO3H - en el medio, lo que sugiere que el intercambiador Na + / H + no es capaz de mantener por sí sólo el pH intracelular en valores basales en dichas condiciones experi- HTA Y pH INTRACELULAR mentales 63, 64. Sin embargo, el pH intracelular de esas células sometidas a la misma maniobra permanece en valores basales cuando el medio contiene CO3H6 3 , 6 4 . Observaciones similares se han efectuado en experimentos de contracción inducida por vasopresina; en los mismos se observa un descenso del pH intracelular cuando se ha bloqueado el transporte de CO3H-, mientras que en presencia de amilorida la hormona no produce descenso del pH intracelular 65. Estos estudios sugieren que ante ciertos estímulos, por ejemplo la acción de hormonas vasoconstrictoras, la integridad del intercambiador Cl-/CO3H- dependiente de Na+ que introduce CO3H- es más crítica para la célula muscular lisa vascular que la del interc a m b i a d o r Na+/H+ 62. En la literatura hay escasos trabajos sobre anomalías de los intercambiadores de aniones en células de animales o de humanos con hipertensión arterial. En eritrocitos de ratas espontáneamente hipertensas se ha constatado que la cuantía de la banda 3 que aparece en el espectro electroforético, y que constituye un indicador indirecto del número de moléculas de intercambiadores de aniones presentes en la membrana, es superior a la presente en eritrocitos de ratas normotensas control 66. En preparaciones de aorta de ratas espontáneamente hipertensas, el recambio de Cl- radiactivo extracelular inhibible con DIDS es mayor que en ratas normotensas 67, lo que sugiere que la actividad del intercambiador Cl-/CO3H- independiente de Na+ vascular podría estar aumentada en la hipertensión experimental. Sin embargo, éste es un hallazgo que no se ha corroborado aún en el caso de arterias de resistencia de pacientes con hipertensión arterial esencial 68. Por otra parte, a partir de la observación de que la concentración intracelular de Cl- está anormalmente elevada en eritrocitos de pacientes con hipertensión arterial esencial, se ha propuesto que estaría incrementada la actividad del intercambiador Cl-/CO3Hi n d e p e n d i e n t e de Na+ 69. De acuerdo con ello, recientemente se ha descrito que la actividad de este intercambiador está incrementada en los eritrocitos de aquellos pacientes con hipertensión arterial esencial cuyo pH intraeritrocitario está anormalmente dism i n u i d o 44. Queda por dilucidar si esa anomalía del intercambiador es la causa del descenso del pH intracelular y si, a su vez, ella es debida a cambios del metabolismo tisular -por ejemplo, aumento del metabolismo intermediario con excesiva producción de CO, que activaría al intercambiador eritrocitario 44. También se ha publicado que la actividad del intercambiador Cl-/CO3H- dependiente de Na+ es mayor en eritrocitos de pacientes hipertensos que en e r i t r o c i t o s de sujetos normotensos 70. Más concretamente, se ha identificado un subgrupo de pa- cientes con una actividad anormalmente elevada del intercambiador Cl-/CO3H- dependiente de Na+ clínicamente caracterizados por presentar historia famil i a r de hipertensión con mayor frecuencia que los restantes pacientes, niveles disminuidos de colesterol HDL y un cuadro hormonal de hiperaldosteronismo 7 0. Interesantemente, los pacientes con esta anomalía son más respondedores al tratamiento con x i p a m i d a -fármaco que in vitro inhibe la actividad del intercambiador Cl-/CO3H- dependiente de Na+ 24que los pacientes sin esa anomalía 71. De ahí que se haya propuesto que dicho fármaco constituiría el tratamiento de elección para los hipertensos con la referida anomalía del intercambiador de aniones dependiente de Na+ 72. Anomalías de otros mecanismos de transporte reguladores del pH intracelular Un aumento de la actividad de la Ca 2+ / H + - A T P a s a se ha descrito en linfocitos de ratas espontáneamente hipertensas 37 y en eritrocitos de pacientes con hipertensión arterial 73 . Por otra parte, recientemente se ha caracterizado una actividad K+/H+-ATPasa en eritrocitos humanos, habiéndose comprobado que la misma se halla anormalmente elevada en las células de los pacientes hipertensos 74. Aunque todavía no se ha aclarado el papel que ambas enzimas desempeñarían en la regulación del pH intracelular, el hallazgo de su funcionamiento alterado en la hipertensión sugiere que el pH celular es un parámetro muy expuesto a la disregulación cuando existe hipertensión arterial. Análisis crítico El problema de la disparidad de los resultados Las evidencias presentadas en el apartado anterior no posibilitan una comprensión unitaria de las anom a l í a s de la regulación del pH intracelular en la hipertensión arterial. Así, en lo que concierne a la h i p e r t e n s i ó n experimental de las ratas espontáneamente hipertensas, mientras que en los primeros estudios (fundamentalmente los efectuados en células de músculo liso vascular) los hallazgos más constantes sugerían una alcalinización del pH intracelular secundaria a la hiperactividad del intercambiador Na+/H+, los estudios publicados más recientem e n t e (principalmente los realizados con células sanguíneas) sugieren que la anomalía primitiva sería un descenso del pH intracelular y que la activación d e l i n t e r c a m b i a d o r Na+/H+ sería secundaria al mismo. 521 J. DIEZ y cols. Por otra parte, en la hipertensión arterial esencial los cambios hallados en el pH intracelular son igualmente dispares, y frente a la interpretación inicial de que existiría una alcalinización celular secundaria a la hiperactividad del intercambiador Na + / H + , hoy empieza a vislumbrarse que las anomalías de otros mecanismos de transporte (¿intercambiadores de aniones?) producirían una disminución del pH intracelular. En el origen de tales disparidades de hallazgos y de interpretaciones hay que implicar dos tipos de circunstancias 4: 1. Heterogeneidad del modelo celular empleado. Las células circulantes ofrecen resultados opuestos a los obtenidos con células de músculo liso vascular. Ello puede ser simplemente debido a que la regulación del pH intracelular se efectúa de modo muy distinto en los distintos tipos de células. Pero también puede estar relacionado con el hecho de que sobre unas células actúan factores reguladores que no actúan sobre las otras, especialmente en una situación fisiopatológica como es la hipertensión arterial. 2. Diferencias en la metodología utilizada. Al analizar los resultados obtenidos en función del método de medida utilizado se pone de relieve que se trata de estudios realizados con técnicas no comparables. Este aspecto es especialmente importante al considerar que en unos estudios las células se trataban con medios sin C O 3 H - y en otros se trataban con medios con CO3H -. Obviamente, las observaciones e f e c t u a d a s al estudiar las células en medios sin C O 3H - están más alejadas de la fisiología y más artefactadas que las observaciones efectuadas en medios con CO3H -. El problema del significado de los resultados Todavía se está lejos de poder otorgar un valor fisiopatológico o clínico definitivo a los estudios sobre la re- gulación del pH intracelular en la hipertensión arterial. Las dificultades responsables de ello son de tres tipos 4: 1. Estudios fragmentarios. En la mayoría de los trabajos existentes sobre la regulación del pH intracelular en la hipertensión arterial no se medían simultáneamente el pH y la actividad de los distintos mecanismos de transporte reguladores del mismo. Las observaciones así efectuadas resultan fragmentarias y ello puede conducir a sobrevalorar el papel de la anomalía de un mecanismo como causa o como consecuencia de una posible alteración del pH intracelular. 2. Estudios de índole físico-química. Son muy pocos los datos disponibles sobre las relaciones existentes entre las anomalías de la regulación del pH intracelular y aspectos intra y extracelulares que pueden tener relación con la causa o con la consecuencia de las mismas. La gran parte de los estudios se han centrado en la valoración de la físicoquímica del transporte de H + o de CO3H-. Así, no existen prácticamente datos sobre las relaciones existentes entre desviaciones del pH intracelular y niveles de otros mensajeros intracelulares o sobre las relaciones que pudiera haber entre expresión de los genes que codifican la síntesis de las proteínas t r a n s p o r t a d o r a s de H + o de CO3H - y la actividad transportadora de éstas. Del mismo modo, todavía son muy escasos los datos que ligan las anomalías de la regulación del pH intracelular con alteraciones fisiopatológicas bien delimitadas del proceso hipertensivo, como la resistencia a la insulina, el crecimiento cardiovascular exagerado, etc. 3. Células de escasa representatividad fisiopatológica. En la mayoría de los estudios efectuados en humanos las anomalías de la regulación del pH intracelular de la hipertensión arterial esencial se han descrito utilizando células sanguíneas. A pesar de las ventajas Tabla I. Anomalías de la función renal y de la función vascular con repercusión sobre la presión arterial que pueden ser secundarias al aumento de la actividad de los mecanismos de transporte reguladores del pHi. Tipo celular MECANISMO DE TRANSPORTE Intercambiador Na+/H+ Epitelio renal Músculo liso vascular Aumento reabsorción de sal en el túbulo proximal (reabsorción luminal) Aumento contracción vía incremento en la [Na+], e inhibición secundaria del intercambiador Na+/Ca2+ con incremento de la [Ca2+] Intercambiador Intercambiador CI-/CO3H- independiente de Na+ Cl-/CO3H- dependiente de Na+ Aumento reabsorción de sal en el túbulo proximal (reabsorción luminal) Aumento contracción vía descenso del pHi y activación secundaria del intercambiador Na+/H+ Aumento contracción vía incremento en la [Na+], Cotransporte CI-/CO3H-, Na+ Aumento contracción vía incremento en la [Na+], [Na+],: concentración intracelular de Na+; [Ca2+],: concentración intracelular de Ca2+; pHi: pH intracelular. 524 HTA Y pH INTRACELULAR técnicas que estas células ofrecen para el investigador, resulta evidente que los hallazgos efectuados en ellas no pueden extrapolarse directamente a aquellas células implicadas en el proceso hipertensivo como las renales, las vasculares, las nerviosas o las cardíacas. CONCLUSIONES En las células de animales y de humanos con hipertensión arterial se pueden objetivar anomalías de los mecanismos de transporte de H + y de CO3H - que comprometen la regulación del pH intracelular. De la alteración del pH se derivan consecuencias para la regulación de la propia presión arterial (tabla I). Por lo tanto, aunque los datos aún disponibles resultan muy criticables por sus limitaciones metodológicas e interpretativas, no cabe duda de que pueden ayudar a comprender mejor el origen celular de la hipertensión arterial. Pero, además, considerar la excesiva actividad de algunos mecanismos reguladores del pH intracelular como uno de los factores implicados en su etiopatogenia abre posibilidades terapéuticas interesantes por dos razones: 1a. Existen fármacos antihipertensivos que disminuyen la actividad de dichos mecanismos -la amilorida disminuye la del intercambiador Na + / H + 18, la cicletanina disminuye la del intercambiador Cl -/ C O 3 H - independiente de Na+ 23 y la xipamida disminuye la del intercambiador Cl-/CO3H- dependiente de Na+ 24-. Y 2.a El empleo de estos fármacos en los pacientes con las correspondientes anomalías del transp o r t e sentaría las bases de un tratamiento antih i p e r t e n s i v o verdaderamente etiopatogénico e individualizado. El porvenir queda abierto a la realización de estudios que confirmen o que descarten estas posibilidades. Bibliografía 1. Postnov YV: An approach to the explanation of cell membrane alteration in hypertension. Hypertension 15:332-337, 1990. 2. Blaustein MP: Sodium ions, calcium ions, blood pressure regulation, and hypertension: a reassessment and a hypothesis. Am J Physiol 232:C165-C173, 1977. 3. 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