NEFROLOCIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994 Anomalías de otros mecanismos de transporte iónico distintos de la bomba de sodio en la insuficiencia renal crónica J. Díez, F. Maduell*, R. Díaz-Tejeiro** y R. Virto*** Departamento de Medicina Interna, Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Navarra. *Sección de Nefrología, Hospital Lluis Alcanyis, Xátiva (Valencia). **Sección de Nefrología, Hospital Virgen de la Salud, Toledo. ***Sección de Nefrología, Hospital General San Jorge, Huesca. INTRODUCCION De entre las anomalías celulares descritas en la insuficiencia renal crónica destacan las referidas a los mecanismos de transporte iónico emplazados en la membrana plasmática 1. Aunque la mayoría de los estudios se han efectuado en eritrocitos 2,3, observaciones efectuadas en otros tejidos, incluyendo leucocitos 4, músculo esquelético 5,6 y tejido adiposo 6, sugieren que en la insuficiencia renal crónica existe un trastorno generalizado del transporte iónico. En los dos artículos precedentes se ha hecho énfasis en las anomalías que presenta la Na+/K+-ATPasa en la insuficiencia renal, por lo que en el presente artículo se revisarán brevemente las anomalías de otros mecanismos de transporte iónico descritas en la insuficiencia renal crónica, considerándose también su posible origen y sus consecuencias potenciales. ANOMALIAS DEL TRANSPORTE IONICO EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICA Anomalías del transporte de Na+ (fig. 1) 1. Anomalías del cotransporte Na+, K+, Cl-. Trabajos recientemente publicados han descrito una disminución de la actividad del cotransporte 2,7-9. No está claro el papel del medio extracelular en el origen de esa anomalía, pues mientras que en algunos de esos estudios su actividad permanece inalterada tras la diálisis 2,7, en otros trabajos se ha observado una recuperación de la misma tras la diálisis 8,9 . Por otra parte, Corry y cols. 10 han detectado anomalías cinéticas del cotransporte en los eritrocitos de pacientes urémicos que sugieren que la alteración del cotransporte es intrínseca a la célula. Correspondencia: Dr. Javier Díez. Laboratorio de Transporte Celular e Hipertensión Arterial. Departamento de Medicina Interna. Centro de Investigaciones Biomédicas. C/ Irunlarrea s/n. 31080 Pamplona. ,X7+ r,, Fig. 1.-Mecanismos de transporte de Na+ a través de la membrana plasmática. 1) permeabilidad pasiva al Na+; 2) bomba de Na+K+; 3) cotransporte Na+, K+, CI; 4) contratransporte Na+-Li+. (Las flechas discontinuas indican modos alternativos de funcionamiento). Anomalías del contratransporte Na+/Li+. Los resultados disponibles sobre la actividad del contratransporte en la uremia son muy conflictivos. Mientras que algunos autores encuentran una actividad elevada que se corrige con la diálisis 3,11, otros autores no hallan cambios ni basalmente ni tras la diálisis 2 , 7 . 9 . 1 2 . 2. 3. Anomalías de la permeabilidad pasiva al Na+. La permeabilidad pasiva al Na+ se halla disminuida en la uremia, normalizándose con la recuperación de la función renal tras el trasplante 2. Aunque parecería razonable atribuir dicha anomalía a cambios en la composición de la membrana, el hecho de que la permeabilidad pasiva al K+ esté simultáneamente aumentada en las mismas células l3 sugiere que deben considerarse tambien otras posibilidades. Anomalías de los mecanismos de transporte reguladores del pH intracelular (fig. 2) 1. Anomalías del intercambiador Na+/H+. Muy recientemente se ha descrito que la actividad 538 TRANSPORTE IONICO EN LA IRC III 1 F i g 3:Mecanismos de transporte de Ca2+ a través de la membrana plasmática. 1) permeabilidad pasiva al Ca2+; 2) canales de Ca2+ 3 ) bomba de Ca2+; 4) intercambiador Na2/Ca2+. (Las flechas discontinuas indican modos alternativos de funcionamiento.) Fig. 2.-Mecanismos de transporte iónico reguladores del pH intracelular. 1) infercambiador Na+/H+;2) bomba de H+;3) intercambiador CI-/CO3H - independiente de Na+; 4) intercambiador CI-/CO3 Hdependiente de Na+; 5)cotransporte CO3H--Na+. (Las flechas discontinuas indican modos alternativos de funcionamiento.) de este intercambiador se halla anormalmente aumentada en la uremia 14. Es interesante señalar que en el mismo trabajo, y utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos contra un péptido de la isoforma NHE-1 del intercambiador, se ha podido comprobar que el número de unidades del mismo presentes en la membrana celular también está aumentado 14. 2. Anomalías del intercambiador de aniones Cl-/ CO3H-. Aunque la primera observación sugiriendo que el transporte de aniones estaba comprometido en la uremia fue efectuada hace casi treinta años por Welt y cols. l 5 la actividad del intercambiador de aniones en la uremia no se ha medido hasta recientemente. En lo que al intercambiador de aniones dependiente de Na+ se refiere, su actividad se ha encontrado anormalmente disminuida en un estudio 16 y normal en otro 14. En el estudio en el que la actividad del intercambiador se halló disminuida, también se objetivó en la membrana celular una disminución del contenido de las proteínas responsables del funcionamiento de dicho mecanismo de transporte 16. Todavía no existen datos en la literatura sobre la actividad del intercambiador de aniones independiente de Na+ en la insuficiencia renal crónica, pero cabe hipotetizar que su actividad puede estar disminuida también, dado que el contenido de proteínas de la membrana que desempeñan esta función transportadora se ha encontrado disminuido 16. tes con insuficiencia renal crónica. En el mismo trabajo esos autores pudieron observar que la actividad de la Ca2+-ATPasa se normalizaba tras la hemodiálisis 17. ORIGEN DE LAS ANOMALIAS Desde un punto de vista esquemático, las anomalías del transporte iónico descritas en la insuficiencia renal crónica pueden atribuirse a dos tipos de factores: alteraciones en la composición de la membrana celular y efectos de diversos factores humorales sobre los mecanismos de transporte. Dos son los tipos de alteraciones de la composición de la membrana celular descritos en la uremia: cambios en el contenido y distribución de sus proteínas y cambios en la composición de sus lípidos. Mientras que los primeros estarían en relación con cambios en los procesos intracelulares que controlan la síntesis y la degradación de las proteínas, los segundos estarían fundamentalmente determinados por modificaciones en la composición química del medio extracelular 1,18. Se ha hallado que en células de pacientes en hemodiálisis existe una disminución global de la cuantía de la proteínas de la membrana que realizan funciones de transporte iónico 19. Por los datos disponibles, lo más probable es que dentro de la disminución global exista una redistribución que haga que algunas proteínas estén cuantitativamente disminuidas (por ejemplo, el intercambiador de aniones dependiente de Na+ 16) y otras estén aumentadas (por ejemplo, el intercambiador Na+/H+ 14). En cualquier caso, esta alteración parece ligada al estado urémico, 539 Anomalías de la Ca2+-ATPasa (fig. 3) Cafter y cols. 17 han descrito una disminución de la actividad de la Ca 2+ - A T P a s a en células de pacien- J. DIEZ Y COLS. pues el contenido de proteínas transportadoras de la membrana celular se normaliza tras la normalización de la función renal con el trasplante 20. Por otra parte, el contenido de ciertos fosfolípidos de la membrana celular es menor en células de pacientes urémicos que en células de sujetos sanos 21, lo que puede explicar la menor fluidez de la membrana descrita en la uremia 22. Una disminución de la fluidez de la membrana podría ser la causa del mal funcionamiento de las proteínas transportadoras en ella emplazadas 22. La hipótesis de que la pérdida progresiva de la función depuradora renal se asocia al incremento en las concentraciones extracelulares de distintas sustancias tóxicas para las células es especialmente aplicable al caso de las anomalías del transporte iónico. Kelly y cols. 9 han sugerido que un aumento de la concentración circulante de ácidos grasos no esterificados podría ser la causa de la disminución de la actividad del cotrasporte Na+, K+, Cl- hallada en la uremia vía incremento del contenido de estos compuestos en las membranas celulares. El exceso de ácidos grasos no esterificados circulantes se ha atribuido a la disminución de las proteínas ligadoras de dichos lípidos que acontece con la uremia 23. La normalización de la actividad del contratransporte Na+/Li+ con la diálisis es sugestiva de que algún factor dializable sería el responsable de la hiperactividad basal de dicho mecanismo 3,11. En este sentido se ha propuesto que algunos de los factores retenidos en la sangre (¿poliaminas?) de los pacientes urémicos podrían tener la capacidad de interactuar con el contratransporte y estimularlo 1. Lindner y cols. 24 han detectado en la sangre de pacientes con insuficiencia renal crónica la presencia de un factor de bajo peso molecular ( <3 000 termoestable y dializable que inhibe a la ca2 -atpasa interesantemente cuantía de este factor se relacionaba directamente con el grado insuficiencia renal 24 consecuencias las anomalias es lógico pensar anomalías los mecanismos transporte iónico puedan comprometer supervivencia viabilidad celular través del comp r o m i s condiciones físico-químicas célula así en lo al na refiere si predominan -k cotransporte k cl- facilita acumulación intracelular 15 aumento consiguiente volumen predomina disminución permeabilidad disminuirá contenido dicho ion 25 podrá experimentar 540 una contracción su cuando ambos tipos compensan mantienen normales 7 reguladores ph han descrito uremia darían como consecuencia alcalinización mismo 26 efecto puede verse compensado por tendencia acidificación medio ha debido l alteraciones metabolismo 27 esa compensación no produjese estuviese anormalmente elevado podrían estimularse aquellos procesos trófico-replicativos requieren señal alcalina sería caso ejemplo crecimiento cardíaco patológico 28 características fisiopatológicas pacientes 29 potencial membrana reposo hallada músculo esquelético urémicos corrige diálisis restricción ingesta proteínas 5 30 apunta hacia alteración gradiente electroquímico transmembrana esta condición físicoq u í c influir negativamente sobre excitabilidad contractilidad células n e v musculares 18 además tal sustratos aminoácidos cuya captación extracelular requiere integridad 31 mismos autores encontraron actividad ca 2 - t p eritrocitos objetivaron un incremento concentración 17 dichos postularon dado mantenimiento niveles bajos intracelulares capital para 32 referida anomalía eritrocitario podría estar implicada acortamiento vida media eritrocitaria propio 33 interesante señalar parathormona también implicado vía facilitación entrada 13 34 otra parte lindner cols propuesto inhibición facilitador aparición hipertensión arterial vasculares hecho descrita esencial 35 compromiso intercambiador aniones tener doble significado fisiopato- ionico irc lado bien conocido eritrocito desempeña papel crítico oxígeno dióxido carbono sangre 36 demostrado clínica 37 experimentalmente 38 asocia presión parcial da lugar hiperventilación compensadora estimulación quimiorreceptores médula oblongata 39 junto acidosis sistémica éste ser uno explicasen suelen presentar 16 bibliografía 1 d z j alda o: celulares tratado nefrología martínez maldonado jl rodicio herrera acosta eds norma 637-649 madrid 1993 virto yap díaz-tejeiro errasti purroy a: and red blood cell sodium transport nephron 43:155-157 1986 3 trevisan desanto laurenzi dimuro dechiara latte : intracellular metabolism in erythrocytes uremia: the effect of different dialysis treatments clin sci 71545 552 4 jones nf: potassium water effects regular as studied leucocyte 46:583-590 1974 cotton jr woodward carter nk knochel jp: resting skel muscle membrane potential an index uremic toxicity invest 63:501-506 1979 6 druml w kelly ra may rc mitch we: abnormal cation flux mechanisms adipocytes skeletal from ras 81 :1197-1203 1988 corry db tuck ml brickman yanagawa lee dbn: cells dialyred uraemic patients kidney int 29:1197-1202 8 quarello f boero guarena rosati giraudo ciacchino acute hemodialysis on erythrocyte fluxes 41:22-25 1985 9 canessa steinman tl role free fatty acids 35:595-603 1989 10 dbn ml: kinetic study 32:25 260 1987 11 woods jw parker jc watson bs: perturbation sodium-lithium countertransport engl med 308:12581261 1983 smith ib ash ko gregory mc sprowell wl hetschel wm williams rr: does not affect sodiumlithium chim acta 143:275-279 1984 díez fernández lacour b price monet dm garay rp drüeke t: increased permeability with hyperparathyroidism horm metab res 18:642-646 14 nicholas weinman ej: h antiport activity abundance 44:574-578 welt lc sachs manus tj: anion defect trans assoc am phys 77:169-181 1964 maduell alterations ci- naco3 exchanger nephrol dial transplant 5:1018-1022 1990 gafter malachi barak djaldeti levi j: calcium homeostasis end-stage diseasé lab 114:386-393 pathophysiology bm brenner fc rector wb saunders 1997-2018 philadelphia 1991 arrizabalaga sánchez-ibarrola rocha estudio electroforético hemodiálisis crónica 2:7-11 1982 0 composición proteica portadores injerto 4:27-30 komidori kamada yamashita harada otsuji hashimoto erythocyte fluidity is decreased hemodialyzed 40:185-188 conclusiones lectura páginas precedentes desprende son múltiples origen multifactorial sus tabla posible repercusiones fisico-químicas clt contratransporte li idem acne poliaminas lipídica número inhibidor incluyen atpasa ácidos grasos esterificados posibles muy variadas pues complejidad problema impide hacer interpretación unitaria ello óbice actualmente acepte propias radica repercusión aquéllas tiene máxima expresión visión molecular-celular fisiopatología ayuda concebirla situación fallo excretor-biosintético-regulador une metabólico sistémico 541 diez 22 cooper ra: abnormalities pathogenesis disease 297:371-377 1977 23 dromgoole sh: transplantat binding capacity albumin 52:301-303 gagne er zingraff jungers tb hannaert caray r: circulating inhibitor rbc pump chronic failure 42:1328-1335 1992 crakes aviram keynan ay ullman td: content body fluid disturbances isr 3:137-142 1967 boron wf: regulation kidney: physiology dw seldin g giebisch raven press 219-264 new york cohen rd lles measuring control metabolic interrelationships rev 6:101-103 for defects protein rats influence 79:1099-1106 schanne fax kane ab young ee faber jl: dependence toxic death: final common pathway science 206:700-702 kuroyanagi anemia associated special reference to kinetics erythron haematol jpn 24:48-65 1961 bogin massry sg bristol parathyroid hormone osmotic fragility human 69:1017-1025 sierra ollivier jp senn essential hypertensive hypertens 8:285-293 gunn rb fröhlich king pa shoemaker dc: membranes structure function clinical implications agre marcel dekker 1563-596 wieth jo brahm inhibitory salicylate chloride bicarbonate hypothesis stimulatory respiration ugeskr laeger 140:1859-1865 1978 gronlund hlastala mp ohlsson swenson er: vivo inhibition exchange haldane carbon dioxide output vco2 dog lung physiol 390:245 loeschcke hh: respiratory chemosensitivity medulla neurobiol exp 33:97-112 1973 1975 coca urbano-márquez left hypertrophy hypertension lonic hypertension: perspectives crc 247-272 boca ratón 1994 wizeman mandelbaum ritz cardiological problems x textbook nephrology cameron davison crunfeld kerr ritr oxford university 1264-1278 correction cellular injury protein-restricted amino-acid supplemented diet dis 5:233-237 542