INTRODUCCIÓN
En el postrasplante temprano se puede producir tanto Función Retardada del Injerto (FRI) como rechazo agudo, lo que influye negativamente en la supervivencia del injerto. De ahí que la terapia de inducción sea un factor importante en la reducción de la aparición de ambos procesos.
Sin embargo, el riesgo de desarrollar estos problemas puede variar considerablemente según las características específicas del binomio donante-receptor. Por ello, se considera importante individualizar la inmunosupresión, lo que significa diseñar protocolos de tratamiento basados en las características clínicas más determinantes de cada trasplante.
Las variables clínicas que pueden influir en la toma de decisiones son muchas. Las más frecuentes aparecen detalladas en la tabla 1. Algunas de estas variables se interrelacionan muy estrechamente. Revisaremos las que tienen más peso en el diseño de la inmunosupresión inicial y que más pueden condicionar la incidencia de rechazo agudo.
INMUNOSUPRESIÓN PRIMARIA EN TRASPLANTES CON DONANTES SUBÓPTIMOS
Debido a que el número de donantes «ideales» u «óptimos» es insuficiente para cubrir el aumento de la demanda de trasplantes, el empleo de donantes «marginales» o «subóptimos» está cada vez más extendido. Bajo este término se engloban los trasplantes procedentes de donantes con factores de riesgo para la presencia de FRI. Los factores de riesgo más frecuentes se detallan en la tabla 2.
La FRI es un potente factor de riesgo de rechazo agudo precoz, y la asociación de rechazo agudo y FRI es probablemente el peor factor pronóstico para la supervivencia del injerto.1 En consecuencia, la individualización de la inmunosupresión para receptores de injertos renales de donantes subóptimos debe evitar en la medida de lo posible el uso de agentes nefrotóxicos y, simultáneamente, ofrecer una acción inmunosupresora potente. La incorporación a los regímenes de inmunosupresión de anticuerpos antilinfocitarios, monoclonales o policlonales, es probablemente uno de los factores críticos para evitar el rechazo agudo y reducir la incidencia de FRI en este tipo de trasplantes. Estudios tanto prospectivos como retrospectivos han demostrado que el uso de anticuerpos monoclonales retrasa y reduce la incidencia de FRI y de rechazo agudo en pacientes con FRI comparado con placebo o con regímenes de inmunosupresión sin anticuerpos monoclonales.2,3 Al comparar el uso de anticuerpos policlonales con monoclonales, encontramos que los primeros se asocian a una reducción en la aparición de rechazo agudo, aunque sin afectar la incidencia de FRI.4
Donantes de edad avanzada
Junto con el aumento en el número de pacientes de edad avanzada necesitados de trasplante, se está produciendo un incremento en la edad de los donantes, lo que hace que esta situación sea cada vez más frecuente en la práctica clínica.
En esta situación, no es fácil diseñar un régimen inmunosupresor, ya que se asocian dos factores contrapuestos: la reducción de la respuesta inmunológica propia de los ancianos (que aconseja administrar una inmunosupresión suave) y la capacidad inmunogénica aumentada de los injertos de donantes añosos5 (que aconseja administrar una inmunosupresión potente).
Con el objetivo de reducir al máximo el riesgo de FRI y de rechazo agudo, aumentados en esta población, se han ensayado diversas aproximaciones con las que, en general, se trata de reducir, retrasar o incluso evitar el uso de agentes potencialmente nefrotóxicos como los Inhibidores de la Calcineurina (CNI):
Terapia triple CNI en dosis bajas + Ácido Micofenólico (AMF) + Prednisona (PDN): es la opción más extendida, ya que supone emplear un esquema parecido a los protocolos convencionales, aunque minimizando las dosis iniciales de CNI. La dificultad de ajustar correctamente la dosis de CNI conlleva el riesgo de incrementar la incidencia de rechazo agudo, especialmente en los pacientes con función renal retardada.
Anti-CD25 + AMF + PDN con dosis bajas de CNI: la adición de anticuerpos monoclonales a la terapia de inducción permite bajar la dosis del CNI y reducir el impacto de la FRI en el riesgo de rechazo agudo temprano, con una correcta recuperación de la función renal.6,7 Dos recientes ensayos clínicos utilizando dosis bajas de CNI más anticuerpos monoclonales anti-CD25 y Mofetil-Micofenolato (MMF) avalan estos hechos, si bien no fueron diseñados para donantes añosos.8,9
Anti-CD25 + AMF + PDN con introducción tardía de CNI: esta opción permite iniciar el tratamiento sin el CNI, que se incorporaría una vez se ha iniciado la función del injerto. De esta forma, se consigue una buena recuperación de la función renal y una correcta prevención del rechazo agudo.10-12
ATG + AMF + PDN con introducción tardía de CNI: similar a la propuesta anterior, sustituyendo el anti-CD25 por anticuerpos policlonales. Los anticuerpos policlonales ofrecen una mayor protección contra el rechazo agudo asociado a la lesión de repercusión.4 En contrapartida, aumenta el riesgo de complicaciones infecciosas, por lo que en pacientes de edad avanzada se recomienda utilizar dosis cortas de ATG (globulina antitimocítica), idealmente hasta un máximo de cuatro días. Esta combinación se ha ensayado con éxito en receptores estándar.13
Anti-CD25 + AMF + PDN, libre de CNI: esta opción ofrece buenos resultados en cuanto a recuperación de la función renal y supervivencia del injerto en población de bajo riesgo inmunológico, pero la incidencia de rechazo agudo es muy alta (superior al 40%). Una mejor aproximación a esta pauta podría ser la incorporación de un agente inmunosupresor no nefrotóxico, como la rapamicina.14
ATG + AMF + PDN, libre de CNI: la sustitución de anti-CD25 por anticuerpos policlonales constituye una alternativa muy interesante, aunque está poco explorada. La tasa de rechazo agudo se sitúa en el 23-24% y la evolución a largo plazo es comparable a la de pacientes jóvenes receptores de injertos de donantes jóvenes.15,16
Anti-CD25 + inhibidor de mTOr (mTORi) + AMF + PDN: esta alternativa ofrece una potencia inmunosupresora muy notable, al tratarse de un esquema con una inmunosupresión potente y no nefrotóxica. La incidencia de rechazo agudo es baja y la recuperación de la función renal es buena,17 aunque también se ha observado un retraso en la recuperación funcional del injerto18 que podría estar relacionado con el efecto antiproliferativo de sirolimus.19 Por otro lado, las complicaciones de la herida quirúrgica y las infecciones son frecuentes en este tipo de pacientes.
ATG + mTORi + AMF + PDN: pauta similar a la anterior, aunque con mayor potencia inmunosupresora. Estaría especialmente indicada cuando, además de la edad avanzada de donante y receptor, el paciente tuviera factores de riesgo inmunológico.20 Aun así, se aconseja utilizar dosis muy cortas de ATG (máximo cuatro días).
Donantes en asistolia
El empleo de donantes en asistolia constituye una alternativa muy válida para paliar la escasez de donantes en muerte encefálica. Desde el punto de vista clínico, los donantes en asistolia se diferencian de los donantes en muerte encefálica por el mayor riesgo de fracaso del trasplante por disfunción primaria del injerto y, también, por la elevada incidencia y duración de la necrosis tubular aguda. La recuperación de la función renal es muy lenta y, por término medio, los valores de creatinina sérica por debajo de 3 mg/dl no se alcanzan hasta pasadas más de cuatro semanas del trasplante.
Para mejorar estos aspectos clínicos, se han diseñado pautas de inmunosupresión similares a las empeladas en los trasplantes con donante y receptor añoso, pues el objetivo es muy similar: inmunosupresión potente evitando la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos. No obstante, hay que señalar que no existen estudios controlados y algunos grupos, con amplísima experiencia en este tipo de trasplante, obtienen buenos resultados en cuanto a reducción de la incidencia de FRI sin repercutir negativamente sobre el rechazo agudo, utilizando dosis bajas de tacrolimus en combinación con MMF, prednisona y daclizumab.21
Donantes con insuficiencia renal aguda previa
Se trata de donantes que presentan necrosis tubular aguda con afectación moderada de la función renal desde antes de la extracción de los órganos. Un manejo clínico adecuado de la inmunosupresión en el receptor puede contribuir a una más rápida recuperación. De forma similar a lo que sucede con los donantes en asistolia, las terapias libres de anticalcineurínicos o la minimización de las dosis parecería lo más razonable, aunque no hay datos en la literatura que lo demuestren.
PACIENTES DE ALTO RIESGO INMUNOLÓGICO
Son los pacientes con un mayor riesgo de presentar rechazo agudo y pérdida del injerto, ya sea por la presencia de tasas elevadas de anticuerpos anti-HLA o por otros factores clínicos (tabla 3). En el primer y segundo caso se debe emplear una cuádruple terapia simultánea con anticuerpos antilinfocitarios depletivos (ATG + Tacrolimus [TAC] + AMF + esteroides) y con niveles de TAC en el límite alto.
En el tercer supuesto, la globulina antitimocítica ha demostrado mayor eficacia respecto a los anti-IL2R en la prevención del rechazo agudo. En algunos centros se emplea una terapia secuencial con globulina antitimocítica y se retrasa la introducción del anticalcineurínico con el fin de evitar la nefrotoxicidad de este fármaco en la fase de mayor susceptibilidad del riñón (timoglobulina + AMF + esteroides + TAC). En otros centros se emplea simultáneamente con dosis reducidas de TAC.
El trasplante renopancreático se considera de alto riesgo inmunológico por la elevada incidencia de rechazo agudo y/o pérdida inmunológica del injerto. El régimen inmunosupresor más empleado consiste en la utilización de globulina antitimocítica, TAC y ácido micofenólico. Datos recientes del Registro Internacional indican un empleo cada vez más extendido de anti-IL2R o alemtuzumab en sustitución del anticuerpo policlonal.22
INMUNOSUPRESIÓN EN EL TRASPLANTE DE DONANTE VIVO
Los trasplantes de donante vivo presentan unas características clínicas diferenciales con los receptores de donantes de cadáver que pueden ser de interés a la hora de definir el mejor régimen inmunosupresor. Los factores clínicos más relevantes son:
Trasplante anticipado: este tipo de trasplante (preemptive transplantation), que se realiza antes de que el paciente inicie tratamiento con diálisis, es cada vez más frecuente entre los trasplantes de donantes vivos. Las ventajas de este procedimiento incluyen el hecho de evitar la morbilidad asociada a la diálisis y el coste añadido, además de su asociación con una menor mortalidad que con la diálisis.23
Se ha demostrado una mejor evolución de la función renal y una mayor supervivencia del injerto en pacientes sometidos a trasplante anticipado que en aquellos que habían estado previamente en diálisis, siendo peor el resultado cuanto mayor hubiera sido el tiempo de diálisis.24-26
Menor daño isquémico y función renal retardada: el menor daño isquémico también conlleva un menor riesgo de necrosis tubular aguda y una recuperación más rápida de la función renal. Ello va a permitir la utilización de dosis plenas de anticalcineurínicos. No obstante, una pequeña proporción de pacientes presenta una recuperación lenta de la función renal, que aunque no compromete la supervivencia del injerto a largo plazo, incrementa el riesgo de rechazo agudo, por lo que se recomienda intensificar la inmunosupresión en este grupo de pacientes.27
Inicio anticipado del tratamiento inmunosupresor: el trasplante de donante vivo permite iniciar el tratamiento inmunosupresor con toda la antelación que se considere necesaria. De este modo, se garantiza que el paciente acuda al trasplante con la exposición adecuada de fármacos, lo que debería contribuir a reducir tanto el riesgo de rechazo agudo como de nefrotoxicidad. En la práctica, el posible beneficio no queda claro, ya que no existen demasiados estudios al respecto, y el más reciente, que analiza el impacto de un régimen inmunosupresor basado en ciclosporina, azatioprina y prednisona, no encuentra diferencias en la tasa de rechazo agudo o función renal entre los que inician el tratamiento tres días antes o el mismo día de la cirugía.28
Compatibilidad HLA: el grado de compatibilidad HLA influye en el riesgo de presentar rechazo agudo. La incidencia es significativamente menor en los receptores HLA-idénticos que en el resto, independientemente del tipo de inmunosupresión empleada, demostrando la importancia de la identidad HLA en la respuesta inmunológica. Por el contrario, cuando la identidad HLA no es completa, el riesgo de rechazo agudo no es significativamente diferente entre los receptores de donante vivo emparentado y los de cadáver. Estas diferencias entre los receptores HLA idénticos y el resto deben tenerse en cuenta a la hora de establecer una terapia inmunosupresora.
Donantes no relacionados: en los últimos años se ha incrementado la utilización de donantes no relacionados genéticamente (generalmente, los cónyuges) con excelentes resultados. A ello ha contribuido el hecho de disponer de fármacos inmunosupresores más eficaces. Los resultados de supervivencia son similares a los que se obtienen con donantes vivos relacionados haploidénticos, con la ventaja añadida de que el donante suele ser más joven, pues en lugar del padre o la madre es el cónyuge. No obstante, la mayor disparidad HLA influye en una tasa de rechazo agudo más elevada y se aconseja administrar inmunosupresión potente, incluyendo anticuerpos antilinfocitarios.29
Anticalcineurínicos
La introducción de la ciclosporina A a principios de los años 80 supuso una mejoría evidente de los resultados de supervivencia del trasplante de cadáver y donante vivo, aunque en este caso en menor medida y centrada especialmente en receptores HLA-haploidénticos. El rechazo agudo disminuyó de forma significativa y mejoró la morbilidad y mortalidad infecciosa, por el uso moderado de corticosteroides. Respecto a la era preciclosporina, la función renal no mejoró por la conocida nefrotoxicidad de este fármaco.30
Actualmente, se considera imprescindible el uso de fármacos anticalcineurínicos en el trasplante de donante vivo, aunque su indicación es objeto de debate cuando donante y receptor son hermanos HLA-idénticos, por la escasa tasa de rechazo agudo y la elevada probabilidad de supervivencia a largo plazo. En los pocos estudios que han analizado el uso de anticalcineurínicos para trasplantes en pacientes HLA-idénticos, la mayoría recomienda su empleo, pues observan una reducción todavía mayor de la incidencia de rechazo agudo, en comparación con azatioprina-prednisona, aunque sin impacto en la supervivencia a largo plazo.31-33 Otros autores tampoco observan diferencias en el rechazo agudo ni en los resultados a corto o largo plazo,34 aunque en todos los casos las series que se muestran se componen de muy pocos pacientes.
Ácido micofenólico
Los trabajos que analizan el impacto del uso de AMF en receptores de donante vivo son muy escasos, pero confirman la ventaja de este fármaco frente a la azatioprina en términos de reducción de rechazo agudo.35,36 La terapia más habitual es la asociación triple CNI-AMF-corticosteroides, al igual que sucede con el trasplante de cadáver.
Podría argumentarse que los receptores de un injerto de hermano HLA-idéntico estarían en disposición de recibir inmunosupresión basada en AMF (en monoterapia o asociada a corticosteroides), dado el bajo riesgo de rechazo agudo, pero no existen estudios al respecto. No obstante, como se expone previamente, habitualmente se aconseja iniciar tratamiento asociado con CNI y valorar una posible retirada a corto o medio plazo.
Inhibidores de mTOR
En trasplante de donante vivo, los mTORi se han utilizado siempre en combinación con un anticalcineurínico (ciclosporina A o TAC). Aun así, existen pocos datos publicados para este tipo de trasplantes. Los protocolos completamente libres de anticalcineurínicos, que en teoría serían los más indicados para prevenir la nefrotoxicidad a largo plazo, se han explorado muy tímidamente. Existe un estudio piloto que ha analizado la combinación sirolimus-MMF-basiliximab, evitando simultáneamente el uso de CNI y corticosteroides. Se observó una elevada tasa de rechazo agudo en el subgrupo de receptores de injertos de donantes no relacionados, aunque fue menor y con mínima gravedad en los trasplantes relacionados.37 El escaso número de pacientes incluidos en el estudio hace difícil extraer conclusiones.
Corticosteroides
La mayoría de centros utiliza de forma rutinaria los corticosteroides en el trasplante de donante vivo, prefiriendo ensayar una retirada a largo plazo, que es perfectamente factible en este tipo de trasplantes. La incidencia de rechazo agudo es baja, pero no inferior a la observada en los trasplantes de cadáver.38 Se han explorado diversas combinaciones de inmunosupresores (CsA, TAC, MMF) con buenos resultados de supervivencia y baja incidencia de rechazo agudo.39
Tabla 1. Variables clínicas de interés para la individualización de la inmunosupresión primaria
Tabla 2. Donantes subóptimos
Tabla 3. Pacientes de alto riesgo inmunológico
RECOMENDACIONES
