INTRODUCCIÓN

En la era de la moderna inmunosupresión, los resultados a corto plazo tras el trasplante renal no se corresponden con una mayor supervivencia de los injertos renales a más largo plazo. La elevada morbimortalidad cardiovascular de esta población, la nefropatía crónica del injerto y la alta frecuencia de tumores pueden ser alguna de las razones que justifiquen estos resultados. Por tanto, minimizar o individualizar la inmunosupresión constituye objetivos inexcusables en pacientes con injerto renal en aras de optimizar las tasas de supervivencia en esta población. En esta línea, revisaremos algunas de las estrategias terapéuticas dirigidas a lograr tales objetivos.

SUSPENSIÓN DE ESTEROIDES

Los esteroides son fármacos de primera línea para la prevención del rechazo agudo, pero nadie duda de que su uso se asocia a graves efectos secundarios que incrementan la morbimortalidad postrasplante renal. El advenimiento de los nuevos inmunosupresores ha suscitado el interés por la política de evitar o minimizar la administración de estos fármacos, pero esta estrategia terapéutica no se ha generalizado. Un metaanálisis de Kasiske et al.1 demostró que la suspensión de esteroides sólo fue segura en enfermos seleccionados (raza blanca o sin rechazos) o de bajo riesgo inmunológico, dado el incremento medio del número de rechazos y la pérdida de injertos renales. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos en este metaanálisis se realizó en pacientes con doble terapia (prednisona y CsA) o triple terapia con azatioprina, tratamientos que no reflejan las terapias inmunosupresoras actuales de la mayoría de los centros. Un metaanálisis más reciente demostró que la suspensión de esteroides en enfermos que reciben triple terapia (prednisona, CsA y micofenolato) incrementó globalmente la tasa de rechazos agudos (8%), pero esto no tuvo un impacto negativo sobre la supervivencia del injerto.2 En esta línea, un estudio controlado de retirada precoz de esteroides (cuarto día) utilizando basiliximab, CsA y MMF mostró una similar tasa de rechazos agudos y de supervivencia del injerto que el grupo control.3 Resultados similares se han observado con tacrolimus y MMF,4 así como en la población pediátrica.5 Más recientemente, un estudio europeo, multicéntrico, de distribución aleatoria en tres brazos terapéuticos, comparó la eficacia del tratamiento combinado con esteroides, tacrolimus y MMF frente a la retirada de esteroides o MMF. La tasa de rechazos agudos en los primeros seis meses fue similar entre los grupos, con una menor incidencia de efectos adversos en aquellos pacientes sin esteroides o con MMF.6 Asimismo, otro ensayo controlado, multicéntrico (CARMEN Study Group), que comparó terapia libre de esteroides más daclizumab, tacrolimus y MMF frente a una terapia convencional libre de corticoides junto con daclizumab, mostró una similar tasa de rechazos agudos y un mejor perfil lipídico en el grupo que no recibió esteroides.7 Finalmente, la combinación de tacrolimus con rapamicina ha sido poco explorada a tal efecto. Un estudio piloto multicéntrico, no controlado, demostró que el tratamiento con basiliximab, tacrolimus y rapamicina en ausencia de esteroides, ofrecía una aceptable tasa de rechazos (<20%) con mínimos efectos secundarios.8 En este sentido, la retirada precoz de esteroides (segundo día) utilizando rapamicina y tacrolimus no confiere a largo plazo (tres años) una mayor tasa de rechazos agudos que otros tratamientos inmunosupresores que incluyen esteroides durante el seguimiento.9 Es necesario un seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos, pero la combinación de un fármaco anticalcineurínico, preferentemente tacrolimus ya que ofrece menos rechazo, con micofenolato mofetil, o en su defecto con sirolimus, podría garantizar una mayor seguridad para la retirada de esteroides en estos enfermos.

Al mismo tiempo, existe un nivel de evidencia adecuado para afirmar que la suspensión de esteroides se asocia a una reducción de trastornos metabólicos postrasplante y a una optimización de los parámetros antropométricos relacionados con el riesgo cardiovascular.10 La retirada de esteroides también disminuye las cifras de tensión arterial11 y, presumiblemente, la hipertrofia ventricular izquierda, lo que sin duda redundará en una disminución del riesgo vascular.

Por tanto, en la práctica clínica se recomienda con un alto nivel de evidencia (grado de recomendación A): a) suspensión de esteroides en pacientes seleccionados (bajo riesgo inmunológico) bajo triple terapia utilizando un anticalcineurínico, preferentemente tacrolimus, más MMF, y b) evitar o retirar esteroides para optimizar el perfil CV.

MINIMIZAR O RETIRAR ANTICALCINEURÍNICOS: EFICACIA DE LOS ANTI-MTOR

Está contrastada la eficacia inmunosupresora de los fármacos anticalcineurínicos, pero éstos contribuyen paradójicamente a la pérdida de los injertos a largo plazo por sus efectos nefrotóxicos. Esto representa actualmente un tema de debate en el campo del trasplante renal. Receptores de trasplantes de otros órganos sólidos presentan una preocupante tasa acumulativa de disfunción renal en relación con la administración de estos fármacos.12 En el campo del trasplante renal, Solez et al. observaron hace algunos años una elevada proporción de NCI (70%) y de nefrotoxicidad (24%) tras dos años de tratamiento con CsA o tacrolimus, que se acentuaba en aquellos enfermos con rechazo previo.13 Asimismo, regímenes terapéuticos sin CsA o con suspensión precoz de la misma muestran una significativa reducción en la tasa de pérdida de los injertos frente a otros tratamientos con anticalcineurínicos.14 En el estudio de mayor relevancia realizado en los últimos años, llevado a cabo por Nankivell et al., en biopsias de protocolo de receptores renopancreáticos se evidenció que aunque la función renal de estos pacientes era normal a los diez años del trasplante, la nefrotoxicidad crónica por fármacos anticalcineurínicos es un fenómeno prácticamente universal, incluso en injertos con excelentes condiciones clínicas de partida.15

Estos argumentos apoyan la estrategia de la reducción o retirada de anticalcineurínicos tras el trasplante renal en aras de mejorar las tasas de supervivencia en estos enfermos a largo plazo.16 Pero, ¿qué evidencias existen de esta conducta terapéutica? El metaanálisis de Kasiske et al. sobre retirada de la inmunosupresión demostró que la suspensión de la CsA no incrementaba el riesgo de pérdida de los injertos, si bien se observó un ascenso medio del número de rechazos del 11%.1 Un mayor número de incompatibilidades B-DR, la obesidad y los pacientes jóvenes fueron algunos de los factores de riesgo de rechazo agudo tras la suspensión de la CsA.17 La disponibilidad de nuevos fármacos inmunosupresores como el MMF y el sirolimus ha incrementado la posibilidad de secundar esta estrategia. De hecho, el MMF puede tener acción sinérgica con los efectos farmacodinámicos de bajas dosis de CsA (C0 <100 ng/ml).18 Ensayos con pautas de eliminación o reducción de anticalcineurínicos, utilizando estos fármacos auxiliares, han mostrado resultados esperanzadores en cuanto a función renal y parámetros de riesgo cardiovascular.19-26 En estos estudios, que incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunológico, el denominador común fue un ligero incremento en la tasa de rechazos agudos (10-20%) frente al grupo control. Sin embargo, la optimización del perfil cardiovascular y la mejoría de la función renal fueron la regla en el grupo experimental, lo cual pudiera ser más notorio en pacientes estables más allá del primer año postrasplante. Dado el impacto negativo de la función renal sobre las tasas de supervivencia del injerto y del paciente,27,28 esta medida puede favorecer, sin duda, el pronóstico de esta población. En consonancia con estos argumentos, la eliminación de la CsA en algunos de estos estudios, utilizando un antimetabolito o sirolimus, se asocia a una mayor supervivencia de los injertos y a una menor incidencia y gravedad de las lesiones de NCI tras un largo período de seguimiento en algunos de los estudios.25,26 Esta alternativa terapéutica, por tanto, pudiera proporcionar mayores cotas de supervivencia en los injertos renales, al menos en pacientes seleccionados. De hecho, un estudio español diseñado para la retirada de tacrolimus a partir de los tres meses en un régimen combinado con sirolimus, con resultados a uno y dos años, muestra un mejoría de la función renal y de la presión arterial sin una mayor incidencia de proteinuria.29,30 Otra estrategia de retirada del anticalcineurínico es la empleada en el estudio Zeus, cuyos resultados preliminares se han presentado recientemente. En un régimen inmunosupresor inicial compuesto por CsA, micofenolato sódico y corticoides con inducción mediante basiliximab, el diseño del estudio contempla la retirada de la CsA e introducción de everolimus a los 4,5 meses del trasplante vs. continuar con CsA. En los resultados preliminares con seguimiento a 12 meses, el FG según Nankivell con verolimus fue de 72,3 vs. 62,2 ml/min en los pacientes que continuaron con CsA (p <0,001), con similar eficacia y seguridad.31

Paralelamente a estos trabajos, han surgido otros regímenes terapéuticos más ambiciosos que contemplan la estrategia de evitar los fármacos anticalcineurínicos para mejorar los resultados a largo plazo. En esta dirección, ensayos clínicos con y sin inducción con anticuerpos antilinfocitarios (poli o monoclonales) mostraron una mejor función renal en el grupo que no recibió anticalcineurínicos con similar tasa de rechazos agudos, siempre que se asociara MMF y/o sirolimus.32-34 Finalmente, el bloqueo de la coestimulación con belatacept (LEA29Y) también puede permitir la inmunosupresión sin anticalcineurínicos con mejoría en el perfil cardiovascular.35 En cualquier caso, con esta inmunosupresión se podría frenar la expresión de genes involucrados en la progresión de la NCI,36 pero queda por aclarar si estos interesantes hallazgos se traducen en una menor incidencia de disfunción crónica del injerto.

Acorde al nivel de evidencia, en pacientes seleccionados puede ser recomendable sustituir el fármaco anticalcineurínico por sirolimus, añadiendo o no un antimetabolito (MMF o azatioprina), con el objetivo de mejorar la función renal, el riesgo cardiovascular y, posiblemente, la supervivencia del injerto (nivel de evidencia B).

INDIVIDUALIZACIÓN DEL FÁRMACO ANTICALCINEURÍNICO: CSA VS. TACROLIMUS

La CsA y el tacrolimus constituyen los pilares de la actual inmunosupresión en el trasplante renal, pero existe controversia sobre la eficacia y los resultados a largo plazo entre ambos fármacos. Estudios controlados muestran que el tacrolimus confiere menor riesgo de rechazo agudo, mejor función renal y menor tasa de NCI que la nueva formulación de la CsA (nivel de evidencia B).37 Algo similar se ha observado en el análisis de grandes bases de datos y en estudios retrospectivos monocéntricos.38,39 Otros autores, sin embargo, no han confirmado estas diferencias y las tasas de supervivencia de injerto y función renal son similares entre ambos fármacos.40 Es posible que la expresión intrarrenal de citoquinas inducidas por CsA y tacrolimus, así como sus propiedades vasoactivas, conduzcan a una similar tasa de nefrotoxicidad,41 lo cual pudiera justificar estos hallazgos. En un metaanálisis con 30 ensayos y 4.102 pacientes, Webster et al. concluyen que tacrolimus es superior a CsA en cuanto a mejor supervivencia del injerto y para prevenir el rechazo agudo, pero aumenta la diabetes postrasplante y los efectos secundarios neurológicos y gastrointestinales.42

De hecho, el empleo de tacrolimus se ha extendido en la mayoría de los programas de trasplante,43 pero parece prudente individualizar el fármaco anticalcineurínico dependiendo del perfil de riesgo de cada paciente. Como se ha mencionado, el tacrolimus es más diabetógeno que la CsA, mientras que la CsA se asocia con mayor hiperlipemia e hipertensión arterial. Por tanto, la elaboración de una inmunosupresión de mantenimiento acorde al perfil biológico del paciente redundará, posiblemente, en la reducción del riesgo cardiovascular de estos pacientes. Varios estudios apoyan estos argumentos. La conversión de CsA a tacrolimus condicionó un descenso significativo de la tensión arterial y de las cifras de lípidos plasmáticos tras un corto período de seguimiento.44 Adicionalmente a estos efectos, el uso de tacrolimus en pautas de inicio o de conversión se asocia a un descenso en la puntuación de riesgo cardiovascular acorde al estudio Framingham.45 En cualquier caso, no se ha demostrado que esta estrategia disminuya la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo en esta población. El reciente estudio SYMPHONY, con más de 1.600 pacientes incluidos y seguidos a 12 meses, concluye que un régimen inmunosupresor basado en daclizumab, MMF, corticoesteroides y tacrolimus a dosis bajas puede ser ventajoso para la función renal, supervivencia del injerto y tasas de rechazo agudo, comparados con los otros regímenes del estudio basados en daclizumab más, o CsA a dosis bajas o sirolimus a dosis bajas, o dosis estándar de CsA sin inducción.46

Se necesitan estudios a más largo plazo para evaluar el papel de los inhibidores de mTOR.

Ante estas evidencias, en la práctica clínica se recomienda con un alto nivel de evidencia: a) individualizar el fármaco anticalcineurínico acorde al perfil de riesgo vascular, o ante la aparición de graves efectos secundarios (nivel de evidencia B); b) el tacrolimus puede ofrecer una mayor eficacia a más largo plazo, al menos en pacientes con disfunción inmunológica previa (nivel de evidencia B).

PREVENCIÓN O MODIFICACIÓN DEL CURSO DE LA NCI

La NCI es la causa más frecuente de pérdida de los injertos a largo plazo, y esta complicación viene condicionada por factores inmunológicos y no inmunológicos. Histológicamente, se caracteriza por la presencia de glomeruloesclerosis, hiperplasia de la íntima, atrofia tubular y fibrosis intersticial. La secreción autocrina de citoquinas y factores de crecimiento como el TGF-β pudieran participar en su patogenia.47 Por sus acciones antiproliferativas, el MMF y el sirolimus pueden jugar, por tanto, un papel decisivo en la IS de mantenimiento minimizando la progresión de la NCI y el deterioro crónico de la función de los injertos.

La importancia del antimetabolito: MMF vs. azatioprina

En primeros estudios multicéntricos controlados, el MMF disminuyó significativamente el riesgo de rechazo agudo frente al grupo control, pero estos trabajos no demostraron que el MMF prolongase la supervivencia de los injertos tras tres años de seguimiento, aunque no se diseñaran con tal fin, sino para la valoración del rechazo agudo.48,49 Dos análisis retrospectivos posteriores observaron que la utilización del MMF reducía en un 27% el riesgo de pérdida de injerto y de disfunción renal a medio plazo, efectos que fueron independientes de los episodios de rechazo agudo.50,51 En consonancia con estos análisis retrospectivos, un estudio aleatorizado demostró que la tasa de NCI fue significativamente inferior en pacientes que recibieron MMF (46%) frente a la azatioprina (71%), lo cual confiere al MMF un potencial efecto preventivo de la NCI.52 Asimismo, en pacientes con diabetes mellitus pretrasplante, el MMF confiere una menor mortalidad y tasa de rechazo tardío que la azatioprina.53

Con respecto a la disfunción crónica del injerto, un elegante estudio en ratas con nefrotoxicidad crónica por anticalcineurínicos demostró que la sustitución de CsA por MMF se asociaba a una menor expresión tisular de factores profibrogénicos y regresión de las lesiones histológicas.54 De manera similar, en el modelo animal de rechazo crónico la administración conjunta de MMF y sirolimus atenuó las lesiones parenquimatosas típicas de la NCI, principalmente, la fibrosis intersticial.55 En el ámbito clínico de pacientes con NCI, pautas de reducción o eliminación de anticalcineurínicos más la adición de MMF, no sólo mejoró la función renal sino que optimizó el perfil metabólico tras varios años de seguimiento.56 En un estudio prospectivo español, González-Molina muestra cómo la administración de MMF a enfermos con NCI bajo doble o triple terapia fue capaz de enlentecer la progresión de la insuficiencia renal, efecto que fue independiente de los niveles de CsA.57 Por último, en un estudio controlado de pacientes con NCI la sustitución de CsA por MMF fue capaz de enlentecer el deterioro del filtrado glomerular y mejorar los parámetros lipídicos sin un mayor riesgo de rechazo agudo.58 Con todo, no se sabe con certeza si estos cambios funcionales se acompañan de una mejoría de las lesiones histológicas como se ha observado en el animal de experimentación. Mientras tanto, parece razonable recomendar la administración de MMF, con un nivel medio de evidencia (grado de recomendación B), a pacientes con NCI para retrasar el deterioro progresivo de la función renal y reducir el riesgo de pérdida crónica de los injertos renal es a largo plazo.

Eficacia de los anti-mTOR en la NCI

El sirolimus es un macrólido con una capacidad inmunosupresora similar a la CsA en la prevención del rechazo agudo.59 Este fármaco forma un complejo intracelular con la proteína FKBP12 para inhibir las funciones del péptido mTOR. Con ello, se frenan señales intracelulares que activan el ciclo celular generadas por la acción de las interleuquinas sobre sus receptores de membrana. El resultado final es la inhibición de la síntesis de ADN y la detención del ciclo celular entre las fases G1 y S. Sus propiedades colaterales antiproliferativas le confieren, paralelamente, un papel interesante en la prevención de la NCI y la vasculopatía del trasplante, como se ha observado en el animal de experimentación.60

Sirolimus y everolimus se desarrollaron inicialmente para su uso combinado con CsA, pero esta combinación incrementa la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos, especialmente a través de una mayor expresión TGF-β.61 En efecto, la combinación de rapamicina y CsA no mejoró la función renal ni las lesiones histológicas en pacientes con NCI a pesar de una reducción en los niveles de CsA.62 Asimismo, en pacientes con deterioro crónico de la función del injerto y en triple terapia con prednisona, sirolimus y CsA, la retirada de sirolimus se asoció a una mejoría significativa de la función renal.63 De ahí que la combinación de ambos fármacos no sea el tratamiento más idóneo para frenar la progresión de la NCI.

Actualmente, no se sabe con claridad si la rapamicina puede modificar el curso de la NCI, pero es posible que el empleo aislado de los anti-mTOR, sin el concurso de anticalcineurínicos, pueda ser una buena opción para minimizar las lesiones propias de NCI. En esta línea, estudios controlados han observado que la retirada de la CsA en pacientes que reciben triple terapia con rapamicina condicionó una reducción de las lesiones histológicas de NCI y una optimización de la función renal.64 El mayor beneficio clínico de esta conversión parece lograrse cuando la proteinuria es <1 g/día.65

El everolimus, con propiedades farmacológicas similares al sirolimus, puede constituir una alternativa interesante para este objetivo. En el modelo animal de rechazo crónico, la administración de everolimus mejora las lesiones histológicas y se asocia a un descenso de la poteinuria por mecanismos antiproliferativos o por estimulación de la apoptosis de células que participan en el remodelado tisular.66 Obviamente, estos hallazgos necesitan confirmarse en pacientes con NCI. Queda por aclarar si esto también se asocia a una menor morbimortalidad a más largo plazo. Estudios futuros aportarán evidencias definitivas al respecto.

Desde esta perspectiva, la utilización de los anti-mTOR puede estar justificada para evitar la progresión de las lesiones crónicas del injerto y mejorar la función renal (grado de recomendación A), siempre que no se asocien con anticalcineurínicos. En estos casos, es recomendable su empleo precoz dada la irreversibilidad de las lesiones de NCI.

POTENCIALES EFECTOS BENEFICIOSOS CARDIOVASCULARES DE LOS ANTI-MTOR

Los fármacos anti-mTOR (SRL y everolimus) son potentes inmunosupresores con capacidad antiproliferativa y antimigratoria por inhibición de las señales intracelulares de crecimiento y proliferación. Esto les confiere un potencial papel beneficioso sobre las estructuras cardiovasculares. A nivel cardíaco, la rapamicina inhibe la proteína mTOR, la cual regula la síntesis proteica intracelular que interviene en el crecimiento ventricular izquierdo ante estímulos de presión. De hecho, la administración de rapamicina en el ratón con sobrecarga de presión cardíaca atenúa significativamente (50%) el crecimiento de las células miocárdicas con respecto al grupo control.67 Asimismo, este fármaco es capaz de disminuir la hipertrofia ventricular izquierda en ratas sometidas a sobrecarga de presión con o sin disfunción ventricular.68 Esto se acompaña, a su vez, de una menor expresión de proteínas intracelulares que interviene en la maquinaria del crecimiento cardíaco. En el modelo animal de ateromatosis, la administración de dosis crecientes de sirolimus se acompaña de una menor aparición de lesiones ateromatosas en la aorta de los animales sacrificados. Paralelamente, este hallazgo se asocia a una menor expresión de interleuquinas que participan en el desarrollo de la enfermedad ateromatosa como la IL-10.69 Finalmente, sirolimus condiciona una menor síntesis de endotelina en el endotelio del animal de experimentación frente a CsA, lo cual pudiera justificar este potencial papel protector vascular.70 Un reciente estudio muestra un perfil lipídico similar, pero mejor supervivencia a largo plazo en pacientes tratados con sirolimus y retirada de CsA comparado con los pacientes que continuaban con CsA.71

Con todo, queda por aclarar si estos efectos beneficiosos cardiovasculares pueden extrapolarse a los enfermos con trasplante renal. De ser así, los anti-mTOR se convertirían en fármacos de primera línea no sólo para evitar la disfunción inmunológica sino para retrasar la progresión de la enfermedad cardiovascular en esta población.

RECOMENDACIONES