Introducción
Un test de sobrecarga oral a la glucosa (TSOG) patológico es un marcador precoz de resistencia periférica a la insulina (RPI), detecta diabetes oculta y se asocia a una alta tasa de morbimortalidad cardiovascular en la población general 1-5.Sin embargo, en pacientes no diabéticos con insuficiencia renal crónica avanzada, su uso no está bien establecido 6-8.
Nos propusimos estudiar una población de pacientes no diabéticos con IRC avanzada (estadio IV y V) con los siguientes objetivos: 1º. Detectar la presencia de alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono (diabetes oculta e intolerancia hidrocarbonada) por medio del TSOG, y analizar sus asociaciones con parámetros metabólicos, antropométricos, cardiovasculares y de función renal. 2º. Identificar factores clínicos asociados a un TSOG patológico, para reconocer a cuáles de nuestros pacientes debemos realizarle dicha prueba.
PACIENTES Y MÉTODOSPacientes
Se realizó un estudio transversal con 45 pacientes no diabéticos con insuficiencia renal crónica (IRC) avanzada, estadio IV y V sin entrar en diálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) seguidos en la consulta específica prediálisis del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Canarias durante el periodo comprendido entre el 1 de Enero y el 31 de Diciembre de 2005. De todos los pacientes se obtuvo el consentimiento informado.
Los criterios de exclusión fueron: edad mayor de 80 años, enfermedad neoplásica activa, enfermedad intestinal inflamatoria, hepatopatía, broncopatía o cardiopatía severa, enfermedad aguda reciente (menos de 3 meses), pérdida ponderal mayor del 10% en los tres meses previos al estudio e hipotiroidismo.
Se registró en el momento del estudio el tratamiento concomitante con hipolipemiantes tipo estatinas o fibratos, IECAS, ARA-II, betabloqueantes, diuréticos, eritropoyetina y antiagregantes plaquetarios. Ningún paciente recibía tratamiento esteroideo o anabolizante.
También se recogió la comorbilidad cardiovascular del paciente a partir de los antecedentes personales de cardiopatía isquémica, episodios de insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica y cerebral, definidos por criterios estándar9.
Finalmente, se calculó la tensión arterial media sistólica y diastólica de consulta de los seis meses anteriores y posteriores al momento de la analítica para así calcular la media de la Presión de Pulso (TA sistólica-TA diastólica) en ese periodo. Una Presión de Pulso (PP) mayor de 63 mmHg se asocia a un mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular 10,11.
Métodos
A todos los pacientes se les midieron el peso y la talla por medio de una balanza y tallímetro de precisión. A partir del peso y la talla se obtenía el Indice de Masa Corporal (IMC = Peso (kg) / Talla (m2)). Se les midió la cintura con una cinta métrica inextensible a la altura del ombligo, con el paciente en ortostatismo según técnica habitual.
Las determinaciones bioquímicas se midieron por métodos estándar automatizados (autoanalizador modular Hitachi, Roche) y se realizaban tras 12 horas de ayuno a las 8 horas de la mañana. Se midieron: BUN, glucosa, creatinina, bicarbonato, ácido úrico, colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicéridos, insulina por enzimoinmunoensayo (Axsym Insulin 2003, Abbott Co., Tokyo, Japan), péptido C por quimioluminiscencia, HbA1C por HPLC (high performance liquid chomatography), PTH-i por quimioluminiscencia (Immulite 2000 Intact PTH, Diagnostic Products Co. Los Angeles, Ca, USA). El hematocrito y la hemoglobina se midieron por medio del Coulter. El aclaramiento de creatinina se calculó por medio de la fórmula de Gault-Cockroft: Kcr (ml/min) = (140-edad) * Peso (kg)/(Cr plasmática * 72). El Valor obtenido se multiplicaba por 0,85 en las mujeres12.
Se calculó la proteinuria media en orina de 24 horas de los seis meses previos y posteriores a la analítica.
Test de sobrecarga oral a la glucosa (TSOG): brevemente, se efectuó con 75 gramos de glucosa oral acompañados de 400 ml de agua que se ingerían en 5-10 minutos. Se les extraía una muestra basal y otra a los 120 minutos para determinar la glucemia plasmática.
Definiciones 13,14:
Glucemia basal en ayunas normal hasta 100 mg/dl, glucemia basal en ayunas anómala (GBA) entre 100-126 mg/dl y Diabetes Mellitus: glucemia basal en ayunas > 126 mg/dl.
Tras el TSOG, definimos Prueba normal: glucemia <140 mg/dl, intolerancia oral a la glucosa (IOG): glucemia: 140-200mg/dl y Diabetes Mellitus: glucemia > 200 mg/dl.
Para profundizar en el análisis de las alteraciones hidrocarbonadas, se calculó el Indice de HOMA-R (Homeostasis Model Assessment) que consiste en estimar la resistencia periférica a la insulina a partir de un modelo matemático que tiene en cuenta la insulina y la glucemia basal en ayunas. Este modelo ha sido validado en población con o sin diabetes así como en enfermos con IRC15-22. Este índice se calcula según la ecuación de Mathews et al15: Insulina (mU/l) x glucosa (mmol/l) / 22,5. La resistencia a la insulina se define como un índice HOMA-R > 3.8 (mU/lxmmol/l) o una insulinemia basal >16 mU/l, que corresponden al percentil 90 de población española general sana con normopeso de referencia del trabajo de Ascaso et al16.
Análisis estadístico
Se realizó inicialmente una estadística descriptiva: las variables numéricas se expresaron como media y desviación estándar y las variables cualitativas como proporciones o porcentajes. Cuando las variables presentaban una distribución normal (prueba de Kolmogorov-Smirnov) se utilizaron tests paramétricos y si no la presentaban, sus equivalentes no paramétricos. Dado que son 45 pacientes, las diferencias de una variable cuantitativa entre dos grupos de enfermos se analizaron por medio de la U de Mann-Whitney. Para comprobar si existían diferencias estadísticamente significativas entre dos proporciones se utilizaba el test Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher si las frecuencias observadas eran pequeñas. El estudio de relación entre variables cuantitativas se realizó mediante el cálculo de los coeficientes de correlación ¿r¿ de Pearson. Se consideró significativo un valor de P bilateral menor de 0,05. Para detectar los factores que de forma independiente se asociaban a TSOG patológico se utilizó la curva COR (Receiver-Operator Characteristic) y el índice de Youden (J = sensibilidad + especificidad -1)23. El programa informático utilizado para el análisis estadístico fue el SPSS 12.0 software (SPSS Inc, Chicago, IL, USA).
RESULTADOSLas causas de insuficiencia renal fueron: 15,6 % nefroangiosclerosis, 24,4 % nefropatía intersticial, 4,4 % glomerulonefritis, 28,9 % no filiada, 15,6 % poliquistosis renal, 2,2 % sistémica y 8,9 % de otras causas.
Las características de los pacientes se muestran en la tabla I. Atendiendo a los criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico de la ATP III y de la OMS13-14, 24, el 46.7% de nuestros pacientes presentaba una glucemia basal >100 mg/dl, 51% sobrepeso, 27% colesterol total mayor de 200 mg/dl, 29% HDL-colesterol menor de 50 mg/dl en las mujeres y menor de 40 mg/dl en los varones, 24% triglicéridos por encima de 150 mg/dl, 54% cintura de riesgo (mayor de 102 cms en los varones y de 88 cms en las mujeres). Globalmente un 30% de nuestros pacientes tenía síndrome metabólico.
El 47 % de los pacientes presentó una glucemia basal en ayunas normal (< 100 mg/dl), mientras que el 53% presentó una GBA. Tras realizar el TSOG, sorprendentemente, un 36% de los pacientes presentó una glucemia entre 140-200 mg/dl, es decir, intolerancia oral a la glucosa (IOG) y hasta un 14% una glucemia mayor de 200 mg/dl, criterio éste de diabetes.
De los pacientes con Glucemia basal normal, (n =21), 38% tuvieron IOG tras el TSOG y el 5% diabetes. De los pacientes con glucemia basal anómala (n =24), el 33% presentaron IOG y el 21% diabetes.
Tabla II. Los pacientes con TSOG patológico (glucemia a las 2 horas ≥ 140 mg/dl) tenían más edad, mayor HbA1C, mayor colesterol total, mayor Presión de Pulso y mayor prevalencia de cardiopatía isquémica. El resto de los parámetros analizados y los tratamientos recibidos no fueron diferentes entre ambos grupos (no presentados en la tabla). Destacamos en nuestro trabajo, una interesante observación clínica, y es que la glucemia basal en ayunas de nuestros pacientes no orientó hacia el resultado de la prueba de sobrecarga oral a la glucosa.
Correlaciones relevantes:
La glucemia a las 2 horas del TSOG se correlacionó de forma directa y significativa con la edad (r = 0.37, p = 0.01) y la HbA1C (r = 0.34, p = 0.02) y negativamente con el aclaramiento de creatinina (r = - 0.39, p = 0.01).
La glucemia basal se correlacionó positivamente con la proteinuria (r = 0.30, p = 0.04) y negativamente con la edad (r = -0.31, p = 0.03).
Como expresión del hiperinsulinismo, la insulina basal se correlacionó con los triglicéridos (r = 0.45, p = 0.002), el péptido C (r = 0.77, p = 0.001), el IMC (r = 0.34, p = 0.01), la cintura (r = 0.37, p = 0.01), el número de fármacos hipotensores (r = 0.37, p = 0.01), la creatinina plasmática (r = 0.33, p = 0.02) y negativamente con el HDL-colesterol (r = - 0.30, p = 0.04) y la edad (r = -0.46, p = 0.002). De igual forma, el índice HOMA se correlacionó con los mismos parámetros y con la proteinuria (r=0.30, p=0.04).
La HbA1C se correlacionó con la Presión de Pulso (r = 0.31, p = 0.04) y el péptido C se correlacionó con la edad (r = - 0.36, p = 0.02), el IMC (r = 0.37, p = 0.01), los triglicéridos (r = 0.46, p = 0.003), la creatinina (r = 0.42, p = 0.006) y llamativamente con la proteinuria (r = 0.50, p = 0.001).
Predictores de TSOG.
Al desarrollar el modelo de curvas COR para los distintos marcadores metabólicos y clínicos asociados a TSOG patológico (figura 1), observamos que, la edad, la HbA1C, el colesterol total y la Presión de Pulso, tuvieron un área bajo la curva significativa (p<0.05). (Tabla III).
Concretamente, el punto de corte para la edad que mejor predijo un TSOG patológico fue el correspondiente a 66 años, con una sensibilidad del 80 %, una especificidad del 53 %. Para la HbA1C fue un valor de 5,2 %, sensibilidad 72% y especificidad 55%; para el colesterol fue el de 175 mg/dl con una sensibilidad de 72% y una especificidad de 75% y, finalmente, para la Presión de Pulso fue el valor de 66 mmHg con una sensibilidad de 62% y especificidad de 55%.
Discusión
En este trabajo se confirma una elevada prevalencia de anomalías en el metabolismo de los hidratos de carbono y de diabetes mellitus oculta entre nuestros pacientes con IRC avanzada detectada sólo tras la realización de un TSOG. El Comité de Expertos para el diagnóstico de Diabetes13-14 comenta que existen discrepancias en el diagnóstico definitivo de diabetes ya que, aunque la glucemia basal en ayunas > 126 mg/dl y la Glucemia tras un TSOG >200 mg/dl a menudo identifica a los mismos individuos, otras veces no coinciden ambos criterios. Así, en el Estudio DECODE 25, de 1.517 individuos con diabetes por cualquiera de los dos criterios por separado o juntos, sólo un 28% cumplía los dos criterios; un 40% sólo el de la glucemia basal >126 mg/dl y un 31% el de la glucemia >200 mg/dl tras 2 horas. De la misma manera, en el Estudio NHANES III 14 con 2.821 individuos de 40 a 74 años, previamente no diagnosticados de diabetes, 44% cumplían ambos criterios, 14% sólo el de la Glucemia basal en ayunas > 126 mg/dl y un 41% el del TSOG aisladamente, es decir, un alto porcentaje de individuos fue diagnosticado de diabetes únicamente cuando se les realizó el TSOG. En consonancia con estos datos, en nuestro trabajo observamos que, de los pacientes con Glucemia basal normal, 38% tuvieron IOG tras el TSOG y hasta un 5% tenía criterios de diabetes y de los pacientes con glucemia basal anómala, el 33% presentó IOG y el 21% diabetes.
Según el Comité de Expertos para el diagnóstico y Clasificación de Diabetes13-14, los individuos asintomáticos a los que se les debe hacer un despistaje de diabetes (por medio de la glucemia basal o por medio del TSOG) son: individuos mayores de 45 años, particularmente en aquellos con IMC > 25 kg/m2 , individuos menores de 45 años con IMC > 25 kg/m2 y que tienen además factores de riesgo añadidos como familiares de primer grado diabéticos, sedentarismo, pertenecer a razas de riesgo de diabetes, mujeres con niños de alto peso al nacer o con diabetes gestacional, hipertensión arterial, HDL colesterol < 35 mg/dl o triglicéridos > 250 mg/dl, ovarios poliquísticos e historia de enfermedad vascular. Curiosamente no están incluidos los pacientes renales, los cuales, en su mayoría son hipertensos o tienen enfermedad vascular asociada o tienen resistencia periférica a la insulina. Podría pensarse que este grupo de pacientes se podría beneficiar de la detección precoz de estas anomalías metabólicas, dado el elevado riesgo cardiovascular que la propia enfermedad renal lleva asociado 26-27.
Llama la atención la alta prevalencia de síndrome metabólico entre nuestros pacientes, con casi la mitad de los pacientes con glucemias basales mayores de 100 mg/dl y distribución central de la grasa corporal. La comunidad autónoma canaria es de las comunidades españolas que mayor presencia de diabéticos tiene en las unidades de diálsis 28-29, no se conoce con certeza si esto es debido a una mayor prevalencia de diabetes mellitus o una mayor tasa de aparición de complicaciones de la misma. El alto porcentaje de nuestros pacientes nefrópatas con diabetes oculta diagnosticada por medio del TSOG, podría tener relación con una mayor predisposición genética o ambiental de nuestra población hacia la diabetes o hacia sus complicaciones. Sería interesante conocer si los hallazgos observados en nuestro estudio se confirman en otras unidades de nefrología de similares características.
La función renal, medida por el índice de Cockroft-Gault se correlacionó negativamente con la glucemia a las 2 horas del TSOG y la creatinina plasmática positivamente con la insulina basal, el péptido C y el índice HOMA. Asímismo, la proteinuria se correlacionó positivamente con la glucemia basal y el péptido C, incluso al excluir a los diabéticos que diagnosticamos de novo por medio del TSOG. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones precoces del metabolismo de los hidratos de carbono se asocian con insuficiencia renal y que cuanto mayor es la resistencia periférica a la insulina, peor función renal muestran nuestros pacientes 30-32. Queda por esclarecer si estas alteraciones son secundarias a la propia insuficiencia renal o si, por el contrario, son favorecedoras del daño renal y de su progresión. De hecho, últimamente han sido publicados trabajos que relacionan cronológicamente el estado de prediabetes con el desarrollo posterior de insuficiencia renal 31,33.
El papel que juega la resistencia periférica a la insulina en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en la población general y en la población urémica 34-39, es bien conocido, de hecho, nuestros pacientes con TSOG patológico tenían mayor porcentaje de patología isquémica coronaria, mayor presión de pulso y mayor consumo de fármacos hipotensores, todo ello fruto, probablemente, de la asociación que existe entre el síndrome metabólico, la microinflamación, el estrés oxidativo y la ateromatosis acelerada 40,41. En este sentido, ha sido recientemente publicado por Ohya et al, un estudio con más de 3500 individuos, en el que se observó una fuerte asociación entre la velocidad de onda de pulso, la proteinuria y los diferentes grados de función renal independientemente de otros conocidos factores de riesgo cardiovascular 41.
Que sepamos, este es el primer trabajo que, apoyándose en el modelo de curvas COR ha podido identificar aquellas situaciones clínicas que, con mayor probabilidad, fueron capaces de detectar alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono e incluso diabetes oculta en este tipo de pacientes con IRC avanzada; sería interesante confirmar estos hallazgos en otros grupos.
Entendemos que nuestro estudio tiene limitaciones en cuanto al número de pacientes estudiado, pero puede sentar las bases para iniciar estudios prospectivos que analicen si estas alteraciones metabólicas en estadios avanzados de insuficiencia renal tienen consecuencias a medio plazo en la mortalidad global o cardiovascular del paciente una vez que inicia diálisis o en acelerar el deterioro de la función renal y entrada en diálisis o bien, si estas alteraciones tratadas precozmente en estas etapas prediálisis pueden ser revertidas con medidas como reducción de peso, ejercicio físico o fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina del tipo metformina o acarbosa.
Conclusiones: La glucemia basal en ayunas no predice un TSOG patológico en pacientes con IRC avanzada. El TSOG puede ser muy útil para identificar estados de ¿prediabetes¿ y diabetes en pacientes con IRC avanzada, especialmente en aquellos que presentan un mayor riesgo cardiovascular, con una Presión de Pulso elevada (mayor de 66 mmHg), una edad mayor de 65 años, dislipemia y HbA1C mayor de 5%. La detección precoz de estas anomalías metabólicas, nos induciría a intensificar las medidas dietéticas y farmacológicas encaminadas a retrasar o atenuar la aparición de diabetes y sus graves complicaciones en una población, como es la urémica, en la que el riesgo cardiovascular es muy elevado.
Agradecimientos:
Este trabajo se ha realizado con el soporte de Ayudas a la Investigación en Nefrología de la Sociedad Española de Nefrología.
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