Introducción
Se han reportado abundantes evidencias sobre mejoría en la calidad de vida1,2, protección cardiovascular3,4, y disminución del riesgo relativo de mortalidad y hospitalización5 en pacientes con anemia renal tratados con factores estimuladores de la eritropoyesis (FEE). Por ello, las Guías Europeas para el tratamiento de la anemia renal recomiendan una hemoglobina diana superior a 11 g/dl en estos pacientes6.
Darbepoetina alfa es un potente estimulador de la eritropoyesis, capaz de corregir y mantener los niveles de hemoglobina en estas recomendaciones, tanto en pacientes en prediálisis como en hemodiálisis, independientemente de la vía y frecuencia de administración, tal como ha sido comunicado por algunos autores y nuestro propio grupo7-10.
La sensibilidad y respuesta de la anemia renal al tratamiento con FEE puede verse influenciada por factores clínicos11, algunos de ellos como sexo, edad, tiempo en diálisis y factores comórbidos como las hemoglobinopatías no son modificables. En cambio, algunos otros (depósitos de hierro inadecuados, carencias vitamínicas, diálisis inadecuada y líquido de diálisis inapropiado, entre otros), pueden ser corregidos con la intervención terapéutica adecuada6,11.
Así, la infección y/o inflamación puede interferir en la respuesta al tratamiento con FEE. La proteína C reactiva (PCR) es un marcador útil para cuantificar la magnitud de la inflamación en el paciente en diálisis, y tal como se ha descrito recientemente por Barany y cols12, niveles aumentados de PCR se comportan como predictores de hiporrespuesta al tratamiento con eritropoyetina.
La uremia puede conducir a reacciones inflamatorias, pero la diálisis puede contribuir significativamente al síndrome de inflamación crónica que caracteriza al paciente en hemodiálisis. La activación de los monocitos y el aumento en la producción de citoquinas pro inflamatorias puede ser causado por la activación del complemento inducida por el dializador, por interacción directa entre la célula y la membrana, y por el líquido de diálisis contaminado con endotoxinas13. En este sentido, se ha descrito una mejoría en la respuesta a la eritropoyetina en pacientes en hemodiálisis crónica en los que se emplea líquido de diálisis ultrapuro13,14.
El presente estudio fue desarrollado para evaluar la eficacia de la hemodiálisis utilizando líquido dializante ultrapuro en la respuesta eritropoyética de los pacientes en hemodiálisis tratados con darbepoetina, así como evaluar la evolución de los marcadores inflamatorios.
Métodos
Pacientes
Para ser incluidos en este estudio, se requirió que los pacientes tuvieran más de 18 años, que recibieran tratamiento con hemodiálisis frente a líquido dializante convencional durante al menos 6 meses previos y, que estuvieran más de 12 semanas en tratamiento con darbepoetina alfa, sin que se hubiera producido variación importante de dosis en las últimas 8 semanas (<15%), así como que no hubiera habido cambios en la hemoglobina sérica superiores a 1 g/dl, no haber recibido transfusiones sanguíneas y con niveles adecuados de hierro (ferritina sérica ≥ 150 μg/L y saturación de transferrina ≥ 20%). En el momento del reclutamiento ningún paciente presentaba infección aguda o crónica, neoplasia, enfermedad inflamatoria, pérdidas sanguíneas crónicas o intervenciones quirúrgicas.
Características del tratamiento.
Las sesiones de hemodiálisis se realizaron con el monitor 4008S de Fresenius Medical Care. El tiempo por sesión osciló entre 3,5 y 4,5 horas, tres sesiones semanales, con un flujo sanguíneo entre 300 y 400 ml/min, y un flujo de líquido dializante entre 500 y 800 ml/min. A lo largo del estudio se emplearon dializadores biocompatibles de alta permeabilidad (HF80 polisulfona Fresenius y FX60 helixona Fresenius).
Diseño del estudio
Este fue un estudio prospectivo desarrollado en el área de salud de Cartagena. La totalidad de los pacientes reclutados fueron evaluados durante 8 semanas para comprobar estabilidad y posteriormente, tras las modificaciones en el tratamiento del agua, durante un periodo de 1 año.
Los pacientes seleccionados, tratados con un líquido dializante potencialmente contaminado desde el punto de vista bacteriológico, fueron dializados frente a un líquido dializante ultrapuro. Para ello se instaló un filtro de nylon hidrofílico (capaz de atrapar partículas de tamaño superior a 0,22 micras) postósmosis y un filtro de polisulfona antes del dializador (Diasafe, Fresenius Medical Care).
Las dosis de darbepoetina intravenosa en administración semanal o quincenal, fueron ajustadas para mantener cifras estables de hemoglobina comprendidas entre 11 y 14 g/dl6. Para el mantenimiento del estatus de hierro, el 92,4% de los pacientes reciben hierro sucrato intravenoso en algún momento durante el estudio.
Durante los 12 meses de seguimiento cualquier modificación de la pauta de hemodiálisis en cada paciente es decidida por el nefrólogo de acuerdo con los estándares clínicos, en función del manejo habitual de los pacientes en hemodiálisis crónica.
Parámetros del estudio.
Cada 8 semanas a lo largo del seguimiento se determina hemoglobina (Hb, g/dl), dosis de darbepoetina (mcg/kg de peso/semana), ferritina (ng/ml), índice de saturación de transferrina (IST, %) y Kt/V (Dauguirdas 2ª generación).
Se define como variable primaria de eficacia el índice de resistencia al factor estimulante de la eritropoyesis (IRFEE), determinado como el cociente entre la dosis semanal administrada de darbepoetina por kilogramo de peso y la concentración de hemoglobina (mcg/Kg/semana/g/dl).
Como variables secundarias se determinan la proteína C reactiva de alta sensibilidad (método inmunoturbidimétrico potenciado con partículas) al inicio del estudio y a los 6 y 12 meses. Con la misma periodicidad se determina la albúmina sérica (g/dl).
El análisis microbiológico del líquido dializante fue realizado cada mes mediante pruebas estándar de agar (unidades formadoras de colonias u.f.c por mililitro). El recuento de endotoxinas mensual durante el periodo de evaluación fue determinado por análisis cinético cromogénico Pyrogent-LAL (unidades de endotoxinas, UE, por mililitro). El líquido dializante filtrado recibe la consideración de ultrapuro con < 0.03 UE/ml y < 0,1 u.f.c/ml15,16.
Análisis estadístico
Los estadísticos descriptivos para variables cuantitativas se expresaron en términos de media, rango y desviación estándar. Las variables cualitativas se resumen como porcentajes y medidas simples.
Para cada variable en estudio se contrasta si su distribución es normal (prueba de Kolmogorov-Smirnov). El contraste de medias en variables de distribución no normal (IRFEE, dosis de darbepoetina, PCR y recuento de endotoxinas) se realiza mediante la prueba no paramétrica W de Wilcoxon para muestras relacionadas, utilizando la prueba t de Student para muestras relacionadas en aquellas variables de distribución normal (Hb, ferritina, IST, albúmina y Kt/V).
Se determina la significación clínica en la variable primaria de eficacia (IRFEE) mediante la F de Friedman.
Resultados
Análisis de la muestra
Un total de 107 pacientes se reclutaron para el estudio de los que 94 completaron los 12 meses. El 12,1% no completan el estudio (5 por fallecimiento, 7 por trasplante renal y 1 pérdida de seguimiento).Todos los datos están referidos a los pacientes que completaron las 52 semanas de seguimiento. Las características demográficas y basales se resumen en la Tabla I.
Eficacia
Tal como se muestra en la Tabla II, no se aprecian diferencias significativas en el IRFEE, dosis semanal de darbepoetina y hemoglobina durante el periodo de reclutamiento (8 semanas previas frente a situación basal).
En la Figura 1 se puede apreciar el descenso del IRFEE a lo largo de los 12 meses de seguimiento, con significación clínica (F de Friedman, p<0.001). En todos los puntos de corte el índice de resistencia disminuyó frente al basal de forma significativa (Tabla III).
Los niveles medios de hemoglobina se mantienen dentro del rango durante todo el seguimiento en ambos brazos, con un descenso significativo (p<0,001) de la dosis de darbepoetina semanal de un 34% al final del periodo de seguimiento (0,64±0,58 µg/kg y 0,42±0,35 µg/kg, basal y a los 12 meses, respectivamente), tal como se aprecia en la Figura 2.
No se aprecian diferencias significativas con respecto a basal en ferritina, índice de saturación de transferrina y Kt/V en ninguno de los puntos de corte (Tabla III). Tampoco se aprecian cambios en los niveles de albúmina (basal 4,01±0,22 g/dl) a los 6 (3,99±0,24 g/dl) y 12 meses (3,98±0,26 g/dl) del estudio.
Respecto a los parámetros inflamatorios, se produce un descenso significativo en la proteina C reactiva (basal 1,45±2,67 mg/dl) a los 6 (0,75±0,81 mg/dl, p<0.001) y 12 meses (0,64±0,77 mg/dl, p<0.001). Se produce un descenso significativo (p<0.001) en el recuento de endotoxinas (0,0375±0,0138 UE/ml al inicio del estudio, frente a 0,0086±0,0057 UE/ml y 0,0058±0,0033 UE/ml a los 6 y 12 meses, respectivamente).
Discusión
Los beneficios de la corrección de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica han sido ampliamente reportados en la literatura médica y previamente discutidos en la introducción1-5. La administración de darbepoetina7-10 se ha comunicado eficaz para alcanzar y mantener los niveles recomendados por las Guías Europeas6, en las que se describe la importancia de la pureza bacteriológica del líquido dializante y su relación con la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis.
Los resultados de nuestro estudio prospectivo en pacientes en hemodiálisis frente a líquido dializante ultrapuro durante un año comparados con la misma población tratada con líquido de diálisis potencialmente contaminado desde el punto de vista bacteriológico, muestran un descenso significativo del índice de resistencia al factor estimulante de la eritropoyesis, en este caso darbepoetina, precisando de menores dosis para alcanzar mayores niveles de hemoglobina. Este descenso es significativo desde el segundo mes y se mantiene a lo largo de todo el periodo de seguimiento.
Nuestros resultados son consistentes con los reportados por otros autores. Sitter y cols13 describen un descenso medio en el consumo de eritropoyetina de un 30,4% en un año de seguimiento para mantener los mismos niveles de hemoglobina, cifras similares a las descritas por Kleophas y cols17 (descenso de 37±28 unidades por kilogramo de peso y semana). Estos resultados son contrastados en sentido bilateral en el estudio cruzado de Hsu y cols14, donde el paso del periodo convencional al de líquido ultrapuro supuso un descenso en la dosificación de eritropoyetina de un 15,2%, y un incremento del 16,5% cuando se produce el paso contrario. Una de las razones argüidas por los autores podría estar en relación con la mejor utilización de los depósitos de hierro, cuestión que nuestros datos no confirman, puesto que a lo largo del estudio tanto la ferritina como el índice de saturación de transferrina permanecen invariables.
En el estudio de Rahmati y cols18 no se modifican significativamente las dosis de eritropoyetina con el uso del líquido dializante ultrapuro, si bien los niveles de hemoglobina se incrementan significativamente a los 6 y 9 meses de seguimiento, lo que implica de igual forma una mejoría del índice de resistencia.
Otros autores han comunicado mejorías significativas de la anemia con la hemodiafiltración en línea19,20, técnica que tiene entre sus principios básicos la reposición de líquido ultrapuro. De especial interés son los resultados de Maduell y cols19, puesto que la mejoría se produce pese a que los pacientes recibían tratamiento previo con hemofiltración, sugiriendo la probable importancia del líquido de reposición en estos resultados.
La utilización de líquido dializante ultrapuro reduce en nuestra serie de forma significativa los niveles de proteina C reactiva, tal como ha sido descrito previamente por otros autores13,14,18,21. Aunque los mecanismos por los que la inflamación puede afectar a la eritropoyesis son complejos, esta reducción de la PCR y de la concentración de interleukina 613 tras el paso a diálisis con líquido ultrapuro y la mejoría en la resistencia al factor estimulante eritropoyético, sugieren la implicación de citoquinas proinflamatorias en la supresión de la eritropoyesis, que de alguna forma, reducen la sensibilidad a eritropoyetina a nivel celular. Así, Mcdougall y cols reportaron que los niveles de interleukina 6 podrían ser el mejor marcador para controlar la hiporrespuesta a eritropoyetina en pacientes en diálisis22. En muchas de estas series13,18,21, la reducción de los marcadores de la inflamación se acompañó de un ascenso en los niveles de albúmina, resultado no encontrado en nuestra serie ni en la Hsu y cols14.
En conclusión, la hemodiálisis frente a líquido dializante no contaminado bacteriológicamente produce un descenso en los marcadores inflamatorios, mejorando la respuesta al tratamiento de la anemia renal con darbepoetina. Para evaluar su impacto sobre morbilidad y mortalidad en el paciente en hemodiálisis se requieren otros estudios cruzados con un mayor periodo de seguimiento.
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