se ha leído el artículo
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Por ello, las Guías Europeas para el tratamiento de la anemia renal recomiendan una hemoglobina diana superior a 11 g/dl en estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">6</span>. </p><p class="elsevierStylePara">Darbepoetina alfa es un potente estimulador de la eritropoyesis, capaz de corregir y mantener los niveles de hemoglobina en estas recomendaciones, tanto en pacientes en prediálisis como en hemodiálisis, independientemente de la vía y frecuencia de administración, tal como ha sido comunicado por algunos autores y nuestro propio grupo<span class="elsevierStyleSup">7-10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La sensibilidad y respuesta de la anemia renal al tratamiento con FEE puede verse influenciada por factores clínicos<span class="elsevierStyleSup">11</span>, algunos de ellos como sexo, edad, tiempo en diálisis y factores comórbidos como las hemoglobinopatías no son modificables. En cambio, algunos otros (depósitos de hierro inadecuados, carencias vitamínicas, diálisis inadecuada y líquido de diálisis inapropiado, entre otros), pueden ser corregidos con la intervención terapéutica adecuada<span class="elsevierStyleSup">6,11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Así, la infección y/o inflamación puede interferir en la respuesta al tratamiento con FEE. La proteína C reactiva (PCR) es un marcador útil para cuantificar la magnitud de la inflamación en el paciente en diálisis, y tal como se ha descrito recientemente por Barany y cols<span class="elsevierStyleSup">12</span>, niveles aumentados de PCR se comportan como predictores de hiporrespuesta al tratamiento con eritropoyetina. </p><p class="elsevierStylePara">La uremia puede conducir a reacciones inflamatorias, pero la diálisis puede contribuir significativamente al síndrome de inflamación crónica que caracteriza al paciente en hemodiálisis. La activación de los monocitos y el aumento en la producción de citoquinas pro inflamatorias puede ser causado por la activación del complemento inducida por el dializador, por interacción directa entre la célula y la membrana, y por el líquido de diálisis contaminado con endotoxinas<span class="elsevierStyleSup">13</span>. En este sentido, se ha descrito una mejoría en la respuesta a la eritropoyetina en pacientes en hemodiálisis crónica en los que se emplea líquido de diálisis ultrapuro<span class="elsevierStyleSup">13,14</span>. </p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio fue desarrollado para evaluar la eficacia de la hemodiálisis utilizando líquido dializante ultrapuro en la respuesta eritropoyética de los pacientes en hemodiálisis tratados con darbepoetina, así como evaluar la evolución de los marcadores inflamatorios.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Métodos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Para ser incluidos en este estudio, se requirió que los pacientes tuvieran más de 18 años, que recibieran tratamiento con hemodiálisis frente a líquido dializante convencional durante al menos 6 meses previos y, que estuvieran más de 12 semanas en tratamiento con darbepoetina alfa, sin que se hubiera producido variación importante de dosis en las últimas 8 semanas (<15%), así como que no hubiera habido cambios en la hemoglobina sérica superiores a 1 g/dl, no haber recibido transfusiones sanguíneas y con niveles adecuados de hierro (ferritina sérica ≥ 150 μg/L y saturación de transferrina ≥ 20%). En el momento del reclutamiento ningún paciente presentaba infección aguda o crónica, neoplasia, enfermedad inflamatoria, pérdidas sanguíneas crónicas o intervenciones quirúrgicas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Características del tratamiento.</span></p><p class="elsevierStylePara">Las sesiones de hemodiálisis se realizaron con el monitor 4008S de Fresenius Medical Care. El tiempo por sesión osciló entre 3,5 y 4,5 horas, tres sesiones semanales, con un flujo sanguíneo entre 300 y 400 ml/min, y un flujo de líquido dializante entre 500 y 800 ml/min. A lo largo del estudio se emplearon dializadores biocompatibles de alta permeabilidad (HF80 polisulfona Fresenius y FX60 helixona Fresenius). </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Diseño del estudio</span></p><p class="elsevierStylePara">Este fue un estudio prospectivo desarrollado en el área de salud de Cartagena. La totalidad de los pacientes reclutados fueron evaluados durante 8 semanas para comprobar estabilidad y posteriormente, tras las modificaciones en el tratamiento del agua, durante un periodo de 1 año.</p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes seleccionados, tratados con un líquido dializante potencialmente contaminado desde el punto de vista bacteriológico, fueron dializados frente a un líquido dializante ultrapuro. Para ello se instaló un filtro de nylon hidrofílico (capaz de atrapar partículas de tamaño superior a 0,22 micras) postósmosis y un filtro de polisulfona antes del dializador (Diasafe, Fresenius Medical Care).</p><p class="elsevierStylePara">Las dosis de darbepoetina intravenosa en administración semanal o quincenal, fueron ajustadas para mantener cifras estables de hemoglobina comprendidas entre 11 y 14 g/dl<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Para el mantenimiento del estatus de hierro, el 92,4% de los pacientes reciben hierro sucrato intravenoso en algún momento durante el estudio.</p><p class="elsevierStylePara">Durante los 12 meses de seguimiento cualquier modificación de la pauta de hemodiálisis en cada paciente es decidida por el nefrólogo de acuerdo con los estándares clínicos, en función del manejo habitual de los pacientes en hemodiálisis crónica. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Parámetros del estudio.</span></p><p class="elsevierStylePara">Cada 8 semanas a lo largo del seguimiento se determina hemoglobina (Hb, g/dl), dosis de darbepoetina (mcg/kg de peso/semana), ferritina (ng/ml), índice de saturación de transferrina (IST, %) y Kt/V (Dauguirdas 2ª generación).</p><p class="elsevierStylePara">Se define como variable primaria de eficacia el índice de resistencia al factor estimulante de la eritropoyesis (IRFEE), determinado como el cociente entre la dosis semanal administrada de darbepoetina por kilogramo de peso y la concentración de hemoglobina (mcg/Kg/semana/g/dl).</p><p class="elsevierStylePara">Como variables secundarias se determinan la proteína C reactiva de alta sensibilidad (método inmunoturbidimétrico potenciado con partículas) al inicio del estudio y a los 6 y 12 meses. Con la misma periodicidad se determina la albúmina sérica (g/dl).</p><p class="elsevierStylePara">El análisis microbiológico del líquido dializante fue realizado cada mes mediante pruebas estándar de agar (unidades formadoras de colonias u.f.c por mililitro). El recuento de endotoxinas mensual durante el periodo de evaluación fue determinado por análisis cinético cromogénico Pyrogent-LAL (unidades de endotoxinas, UE, por mililitro). El líquido dializante filtrado recibe la consideración de ultrapuro con < 0.03 UE/ml y < 0,1 u.f.c/ml<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Los estadísticos descriptivos para variables cuantitativas se expresaron en términos de media, rango y desviación estándar. Las variables cualitativas se resumen como porcentajes y medidas simples.</p><p class="elsevierStylePara">Para cada variable en estudio se contrasta si su distribución es normal (prueba de Kolmogorov-Smirnov). El contraste de medias en variables de distribución no normal (IRFEE, dosis de darbepoetina, PCR y recuento de endotoxinas) se realiza mediante la prueba no paramétrica W de Wilcoxon para muestras relacionadas, utilizando la prueba <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student para muestras relacionadas en aquellas variables de distribución normal (Hb, ferritina, IST, albúmina y Kt/V).</p><p class="elsevierStylePara">Se determina la significación clínica en la variable primaria de eficacia (IRFEE) mediante la F de Friedman.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis de la muestra</span></p><p class="elsevierStylePara">Un total de 107 pacientes se reclutaron para el estudio de los que 94 completaron los 12 meses. El 12,1% no completan el estudio (5 por fallecimiento, 7 por trasplante renal y 1 pérdida de seguimiento).Todos los datos están referidos a los pacientes que completaron las 52 semanas de seguimiento. Las características demográficas y basales se resumen en la Tabla I. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Eficacia</span></p><p class="elsevierStylePara">Tal como se muestra en la Tabla II, no se aprecian diferencias significativas en el IRFEE, dosis semanal de darbepoetina y hemoglobina durante el periodo de reclutamiento (8 semanas previas frente a situación basal).</p><p class="elsevierStylePara">En la Figura 1 se puede apreciar el descenso del IRFEE a lo largo de los 12 meses de seguimiento, con significación clínica (F de Friedman, p<0.001). En todos los puntos de corte el índice de resistencia disminuyó frente al basal de forma significativa (Tabla III). </p><p class="elsevierStylePara">Los niveles medios de hemoglobina se mantienen dentro del rango durante todo el seguimiento en ambos brazos, con un descenso significativo (p<0,001) de la dosis de darbepoetina semanal de un 34% al final del periodo de seguimiento (0,64±0,58 µg/kg y 0,42±0,35 µg/kg, basal y a los 12 meses, respectivamente), tal como se aprecia en la Figura 2. </p><p class="elsevierStylePara">No se aprecian diferencias significativas con respecto a basal en ferritina, índice de saturación de transferrina y Kt/V en ninguno de los puntos de corte (Tabla III). Tampoco se aprecian cambios en los niveles de albúmina (basal 4,01±0,22 g/dl) a los 6 (3,99±0,24 g/dl) y 12 meses (3,98±0,26 g/dl) del estudio. </p><p class="elsevierStylePara">Respecto a los parámetros inflamatorios, se produce un descenso significativo en la proteina C reactiva (basal 1,45±2,67 mg/dl) a los 6 (0,75±0,81 mg/dl, p<0.001) y 12 meses (0,64±0,77 mg/dl, p<0.001). Se produce un descenso significativo (p<0.001) en el recuento de endotoxinas (0,0375±0,0138 UE/ml al inicio del estudio, frente a 0,0086±0,0057 UE/ml y 0,0058±0,0033 UE/ml a los 6 y 12 meses, respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Los beneficios de la corrección de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica han sido ampliamente reportados en la literatura médica y previamente discutidos en la introducción<span class="elsevierStyleSup">1-5</span>. La administración de darbepoetina<span class="elsevierStyleSup">7-10</span> se ha comunicado eficaz para alcanzar y mantener los niveles recomendados por las Guías Europeas<span class="elsevierStyleSup">6</span>, en las que se describe la importancia de la pureza bacteriológica del líquido dializante y su relación con la respuesta a los agentes estimulantes de la eritropoyesis.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de nuestro estudio prospectivo en pacientes en hemodiálisis frente a líquido dializante ultrapuro durante un año comparados con la misma población tratada con líquido de diálisis potencialmente contaminado desde el punto de vista bacteriológico, muestran un descenso significativo del índice de resistencia al factor estimulante de la eritropoyesis, en este caso darbepoetina, precisando de menores dosis para alcanzar mayores niveles de hemoglobina. Este descenso es significativo desde el segundo mes y se mantiene a lo largo de todo el periodo de seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados son consistentes con los reportados por otros autores. Sitter y cols<span class="elsevierStyleSup">13</span> describen un descenso medio en el consumo de eritropoyetina de un 30,4% en un año de seguimiento para mantener los mismos niveles de hemoglobina, cifras similares a las descritas por Kleophas y cols<span class="elsevierStyleSup">17</span> (descenso de 37±28 unidades por kilogramo de peso y semana). Estos resultados son contrastados en sentido bilateral en el estudio cruzado de Hsu y cols<span class="elsevierStyleSup">14</span>, donde el paso del periodo convencional al de líquido ultrapuro supuso un descenso en la dosificación de eritropoyetina de un 15,2%, y un incremento del 16,5% cuando se produce el paso contrario. Una de las razones argüidas por los autores podría estar en relación con la mejor utilización de los depósitos de hierro, cuestión que nuestros datos no confirman, puesto que a lo largo del estudio tanto la ferritina como el índice de saturación de transferrina permanecen invariables.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Rahmati y cols<span class="elsevierStyleSup">18</span> no se modifican significativamente las dosis de eritropoyetina con el uso del líquido dializante ultrapuro, si bien los niveles de hemoglobina se incrementan significativamente a los 6 y 9 meses de seguimiento, lo que implica de igual forma una mejoría del índice de resistencia.</p><p class="elsevierStylePara">Otros autores han comunicado mejorías significativas de la anemia con la hemodiafiltración en línea<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>, técnica que tiene entre sus principios básicos la reposición de líquido ultrapuro. De especial interés son los resultados de Maduell y cols<span class="elsevierStyleSup">19</span>, puesto que la mejoría se produce pese a que los pacientes recibían tratamiento previo con hemofiltración, sugiriendo la probable importancia del líquido de reposición en estos resultados.</p><p class="elsevierStylePara">La utilización de líquido dializante ultrapuro reduce en nuestra serie de forma significativa los niveles de proteina C reactiva, tal como ha sido descrito previamente por otros autores<span class="elsevierStyleSup">13,14,18,21</span>. Aunque los mecanismos por los que la inflamación puede afectar a la eritropoyesis son complejos, esta reducción de la PCR y de la concentración de interleukina 6<span class="elsevierStyleSup">13</span> tras el paso a diálisis con líquido ultrapuro y la mejoría en la resistencia al factor estimulante eritropoyético, sugieren la implicación de citoquinas proinflamatorias en la supresión de la eritropoyesis, que de alguna forma, reducen la sensibilidad a eritropoyetina a nivel celular. Así, Mcdougall y cols reportaron que los niveles de interleukina 6 podrían ser el mejor marcador para controlar la hiporrespuesta a eritropoyetina en pacientes en diálisis<span class="elsevierStyleSup">22</span>. En muchas de estas series<span class="elsevierStyleSup">13,18,21</span>, la reducción de los marcadores de la inflamación se acompañó de un ascenso en los niveles de albúmina, resultado no encontrado en nuestra serie ni en la Hsu y cols<span class="elsevierStyleSup">14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, la hemodiálisis frente a líquido dializante no contaminado bacteriológicamente produce un descenso en los marcadores inflamatorios, mejorando la respuesta al tratamiento de la anemia renal con darbepoetina. Para evaluar su impacto sobre morbilidad y mortalidad en el paciente en hemodiálisis se requieren otros estudios cruzados con un mayor periodo de seguimiento. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Bibliografía</span></p>  <p class="elsevierStylePara">1. Keown PA. Quality of life in end-stage renal disease patients during recombinant erythropoietin therapy. The Canadian erythropoietin study. 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Para comprobar la hipótesis de que un líquido dializante ultrapuro puede mejorar la respuesta al tratamiento con darbepoetina y reducir los marcadores inflamatorios, condujimos este estudio prospectivo. Se reclutaron 107 pacientes en hemodiálisis con líquido dializante potencialmente contaminado desde el punto de vista bacteriológico. Para ello, debían estar estables en las últimas 8 semanas en cuanto a niveles de hemoglobina y dosis administrada de darbepoetina. Se añadieron dos filtros (uno de nylon hidrofílico y otro de polisulfona) al tratamiento de aguas, el primero previo a la salida al anillo de distribución y el segundo previo al dializador. Los pacientes se evaluaron durante 12 meses. Las variaciones de dosis de darbepoetina se realizaron para mantener niveles de hemoglobina entre 11 y 14 gr/dl. Se determinaron índice de resistencia al factor estimulante de la eritropoyesis, definido como el cociente entre dosis semanal de darbepoetina y niveles de hemoglobina, basal y cada 2 meses, el recuento de endotoxinas basal y cada mes, y la proteina C reactiva basal y cada 6 meses. 94 pacientes completaron el estudio. El índice de resistencia se redujo de forma significativa durante todo el seguimiento (p <0 001 objetivándose desde el segundo mes los niveles de hemoglobina se mantienen dentro márgenes establecidos con una reducción la dosis darbepoetina semanal un 34 al final del periodo seguimiento p <0 001 tanto la proteina c reactiva como el recuento de endotoxinas se redujeron significativamente p <0 001 frente a las basales los 6 y 12 meses en conclusión la pureza bacteriológica del líquido dializante disminuye marcadores inflamatorios el paciente hemodiálisis así como mejora respuesta al tratamiento con darbepoetina anemia renal</0> </0> </0>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Chronic inflammatory diseases and infections are a major cause of hyporesponse to erythropoiesis-stimulating factors. We conducted this prospective study in 107 patients in haemodialysis with dialysis liquid that was potentially contaminated from a bacteriological perspective in order to test the hypothesis that ultrapure dialysis liquid can improve the response to treatment with darbepoetin and reduce inflammatory markers. These patients had to have been stable in the last 8 weeks in relation to haemoglobin level and the administered dose of darbepoetin. Two filters (one of hydrophilic nylon and another of polysulfone) were added to the water treatment process, the first one prior to distribution ring output and the second before the dialyser. The patients were evaluated for 12 months. The dosage of darbepoetin was varied to maintain haemoglobin levels ranging from 11 to 14 g/dl. We measured resistance to the erythropoiesis-stimulating factor, defined as the quotient between weekly dose of darbepoetin and haemoglobin levels, baseline and every two months, the baseline and monthly endotoxin count and reactive protein C at baseline and every 6 months. 94 patients completed the study. The resistance index fell significantly during follow-up (p <0 001 and was measurable from the second month on haemoglobin levels remained within established margins with a 34 reduction in weekly dose of darbepoetin at end follow-up period both reactive protein c endotoxin count were significantly reduced p <0 001 compared to baseline after 6 and 12 months conclude the bacteriological purity of dialysis liquid reduces inflammatory markers in patients receiving haemodialysis improving response treatment with darbepoetin renal anaemia</0> </0>" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/02116995/0000002700000002/v0_201502091326/X0211699507021061/v0_201502091326/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "35393" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos Originales" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/02116995/0000002700000002/v0_201502091326/X0211699507021061/v0_201502091326/es/P1-E257-S132-A4400.pdf?idApp=UINPBA000064&text.app=https://revistanefrologia.com/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/X0211699507021061?idApp=UINPBA000064" ]
año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 8 | 10 | 18 |
2024 Octubre | 55 | 35 | 90 |
2024 Septiembre | 63 | 27 | 90 |
2024 Agosto | 55 | 50 | 105 |
2024 Julio | 42 | 26 | 68 |
2024 Junio | 79 | 39 | 118 |
2024 Mayo | 66 | 40 | 106 |
2024 Abril | 69 | 27 | 96 |
2024 Marzo | 62 | 27 | 89 |
2024 Febrero | 52 | 39 | 91 |
2024 Enero | 56 | 23 | 79 |
2023 Diciembre | 43 | 28 | 71 |
2023 Noviembre | 46 | 45 | 91 |
2023 Octubre | 64 | 34 | 98 |
2023 Septiembre | 65 | 44 | 109 |
2023 Agosto | 39 | 31 | 70 |
2023 Julio | 59 | 30 | 89 |
2023 Junio | 93 | 37 | 130 |
2023 Mayo | 40 | 44 | 84 |
2023 Abril | 33 | 25 | 58 |
2023 Marzo | 50 | 20 | 70 |
2023 Febrero | 29 | 20 | 49 |
2023 Enero | 50 | 34 | 84 |
2022 Diciembre | 53 | 23 | 76 |
2022 Noviembre | 84 | 32 | 116 |
2022 Octubre | 71 | 33 | 104 |
2022 Septiembre | 64 | 22 | 86 |
2022 Agosto | 55 | 51 | 106 |
2022 Julio | 69 | 46 | 115 |
2022 Junio | 40 | 26 | 66 |
2022 Mayo | 44 | 23 | 67 |
2022 Abril | 58 | 38 | 96 |
2022 Marzo | 64 | 43 | 107 |
2022 Febrero | 55 | 35 | 90 |
2022 Enero | 50 | 43 | 93 |
2021 Diciembre | 42 | 33 | 75 |
2021 Noviembre | 84 | 44 | 128 |
2021 Octubre | 54 | 51 | 105 |
2021 Septiembre | 44 | 39 | 83 |
2021 Agosto | 49 | 37 | 86 |
2021 Julio | 35 | 34 | 69 |
2021 Junio | 59 | 17 | 76 |
2021 Mayo | 52 | 25 | 77 |
2021 Abril | 226 | 32 | 258 |
2021 Marzo | 90 | 33 | 123 |
2021 Febrero | 79 | 12 | 91 |
2021 Enero | 58 | 19 | 77 |
2020 Diciembre | 52 | 13 | 65 |
2020 Noviembre | 106 | 14 | 120 |
2020 Octubre | 46 | 9 | 55 |
2020 Septiembre | 52 | 12 | 64 |
2020 Agosto | 57 | 8 | 65 |
2020 Julio | 69 | 14 | 83 |
2020 Junio | 88 | 33 | 121 |
2020 Mayo | 91 | 22 | 113 |
2020 Abril | 91 | 19 | 110 |
2020 Marzo | 94 | 8 | 102 |
2020 Febrero | 90 | 27 | 117 |
2020 Enero | 63 | 22 | 85 |
2019 Diciembre | 45 | 16 | 61 |
2019 Noviembre | 69 | 8 | 77 |
2019 Octubre | 63 | 18 | 81 |
2019 Septiembre | 37 | 16 | 53 |
2019 Agosto | 46 | 15 | 61 |
2019 Julio | 46 | 12 | 58 |
2019 Junio | 52 | 17 | 69 |
2019 Mayo | 49 | 14 | 63 |
2019 Abril | 64 | 44 | 108 |
2019 Marzo | 53 | 12 | 65 |
2019 Febrero | 18 | 7 | 25 |
2019 Enero | 24 | 17 | 41 |
2018 Diciembre | 51 | 29 | 80 |
2018 Noviembre | 77 | 27 | 104 |
2018 Octubre | 79 | 19 | 98 |
2018 Septiembre | 60 | 11 | 71 |
2018 Agosto | 46 | 16 | 62 |
2018 Julio | 43 | 12 | 55 |
2018 Junio | 34 | 10 | 44 |
2018 Mayo | 50 | 16 | 66 |
2018 Abril | 50 | 7 | 57 |
2018 Marzo | 39 | 7 | 46 |
2018 Febrero | 18 | 6 | 24 |
2018 Enero | 15 | 7 | 22 |
2017 Diciembre | 25 | 10 | 35 |
2017 Noviembre | 34 | 10 | 44 |
2017 Octubre | 20 | 6 | 26 |
2017 Septiembre | 29 | 16 | 45 |
2017 Agosto | 38 | 11 | 49 |
2017 Julio | 28 | 19 | 47 |
2017 Junio | 44 | 10 | 54 |
2017 Mayo | 37 | 15 | 52 |
2017 Abril | 33 | 9 | 42 |
2017 Marzo | 22 | 24 | 46 |
2017 Febrero | 33 | 15 | 48 |
2017 Enero | 29 | 16 | 45 |
2016 Diciembre | 46 | 11 | 57 |
2016 Noviembre | 75 | 25 | 100 |
2016 Octubre | 90 | 16 | 106 |
2016 Septiembre | 109 | 32 | 141 |
2016 Agosto | 214 | 21 | 235 |
2016 Julio | 183 | 16 | 199 |
2016 Junio | 120 | 0 | 120 |
2016 Mayo | 157 | 0 | 157 |
2016 Abril | 111 | 0 | 111 |
2016 Marzo | 102 | 0 | 102 |
2016 Febrero | 108 | 0 | 108 |
2016 Enero | 135 | 0 | 135 |
2015 Diciembre | 120 | 0 | 120 |
2015 Noviembre | 106 | 0 | 106 |
2015 Octubre | 109 | 0 | 109 |
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2015 Julio | 108 | 0 | 108 |
2015 Junio | 52 | 0 | 52 |
2015 Mayo | 105 | 0 | 105 |
2015 Abril | 38 | 0 | 38 |
2015 Febrero | 954 | 0 | 954 |