HIPOADIPONECTINEMIA UN FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR CON LIMITACIONES EN LA UREMIA. UNA VISION DESDE LA EVIDENCIA

Patricia N. Estrada, M. Auxiliadora Bajo, Gloria del Peso, Pedro Iglesias* Juan J. Díez**, M. José Fernández-Reyes***, Cristina Grande**** , Rosa Sánchez Hernández y Rafael Selgas

Servicios de Nefrología y Bioquímica****. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Servicios de Endocrinología* y Nefrología***. Hospital General. Segovia. Servicio de Endocrinología**. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Palabras claves: Adiponectina, leptina, enfermedad cardiovascular, índice-HOMA, diálisis peritoneal, hemodiálisis

Correspondencia

Dra M. Auxiliadora Bajo

Servicio de Nefrologia

Hospital Universitario La Paz

Castellana 261

28046-Madrid

Tfno/Fax: 913585339

email: mabajo.hulp@salud.madrid.org.

Introducción

La adiponectina (ADP), hormona de 244 aminoácidos codificada por el gen apM1, tiene una homología estructural con el colágeno VIII, X y la fracción del complemento C1q[1]. Es una proteína muy abundante en el plasma representando aproximadamente 0.01% del total de las proteínas plasmáticas y se mide en mg/l. La ADP plasmática está disminuida en la obesidad y en determinadas situaciones patológicas, como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular (CV)[2]. Sus concentraciones plasmáticas se elevan en la insuficiencia renal crónica [3],[4]. Sin embargo, hay poca información disponible sobre las concentraciones de esta hormona en pacientes urémicos tratados con diferentes modalidades de terapia renal.

El crecimiento epidémico de la enfermedad CV en los países desarrollados y en el tercer mundo está estrechamente asociado con un incremento en la prevalencia de la resistencia a la insulina (RI) y de la DM2 debido a la obesidad y al estilo de vida sedentario [5]. La RI se define como la incapacidad de la insulina para facilitar la entrada y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos, especialmente hígado, músculo esquelético y tejido adiposo [6],[7].

El objetivo de este artículo es revisar el papel de la ADP en su posible participación como factor de protección en la enfermedad CV de pacientes con enfermedad renal y su relación con otros marcadores.

Adiponectina ¿ estudios experimentales en modelos de ratas in vivo y ex vivo

Estudios experimentales avalan el papel de la ADP como protectora del infarto de miocardio (IM), en la prevención de la estenosis vascular e hipertrofia cardiaca concéntrica y disfunción diastólica [8]. Su expresión disminuida está asociada a la obesidad e IR [9]. Shibata et al [10], investigaron si la ADP protegía de la cardiopatía isquémica aguda, examinando sus efectos sobre el IM, la actividad apoptótica y la inflamación. Este estudio fue realizado en modelos de ratas con y sin deficiencia de ADP a través de la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda durante 30 minutos, seguido por 48 horas de reperfusión. Los resultados mostraron que la apoptosis de los miocitos, el tamaño de las áreas de IM y en riesgo y la producción de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) estaban aumentados en las ratas carentes de ADP, concluyendo que es cardioprotectora en el contexto del daño isquémico ¿ reperfusión cardiaca, a través de acciones antiapoptóticas dependientes del adenil monofosfato kinasa (AMPK) y acciones antiinflamatorias dependientes de la cicloxigenasa. Por tanto, la ADP podría limitar el daño del IM y podría llegar a ser de utilidad en la práctica clínica.

Se ha descrito que las ratas urémicas sometidas a isquemia miocárdica desarrollan infartos de tamaño muy superior a las ratas normales sometidas al mismo procedimiento [11]. Se han sugerido alteraciones inducidas por la uremia en la neoangiogénesis o en el reclutamiento capilar de tejidos isquémicos [12].

Matsuzawa et al [13] investigaron el papel de ADP sobre la pared de los vasos in vivo usando ratas carentes de ADP (ADP- KO) y adenovirus, vehículo de ADP[14]. La deficiencia de esta hormona agravó el engrosamiento neointimal en las arterias agredidas mientras que el aporte de ADP lo atenúo. Se presume que este fenómeno es debido al efecto inhibitorio que la ADP posee sobre la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares. Una estrategia terapéutica podría ser aumentar los niveles de ADP en plasma para prevenir la re-estenosis vascular después de la angioplastia.

En contraste con otras adipocitoquinas el ARN mensajero de la ADP está disminuido en el tejido adiposo de ratas obesas y diabéticas, pero se reestablece a niveles normales después de una adecuada pérdida de peso [15].

Papel de la adiponectinemia en la insuficiencia renal y su relación con eventos cardiovasculares

Disfunción renal leve y moderada

Estudios clínicos indican que la RI está presente en pacientes con disfunción renal leve [16],[17]. Becker et al [18]investigaron la RI, los niveles plasmáticos de ADP en fases tempranas de daño renal, junto con otras variables metabólicas en un grupo de 227 pacientes no diabéticos con insuficiencia renal (IR) leve y moderada. Analizaron la relación entre los eventos CV, los niveles plasmáticos de ADP y otros factores de riesgo CV clásicos. Observaron que el síndrome de RI esta presente en los estadios precoces de la enfermedad renal, antes de la disminución de la tasa de filtrado renal glomerular (FG). En los pacientes con IR, la RI está asociada con niveles plasmáticos de ADP bajos, similares a los encontrados en los pacientes con síndrome metabólico [19],[20]. La hipoadiponectinemia se propone como un nuevo factor de riesgo CV en pacientes con IR crónica (IRC) en estadios precoces. Además, en este estudio se demostraron niveles plasmáticos de ADP mucho más bajos en pacientes con eventos CV prevalentes e incidentes18. Esos resultados apoyan el hecho de que la ADP es un factor o marcador protector y que, en pacientes con disfunción renal leve y moderada, la hipoadiponectinemia es un factor o marcador de riesgo CV similar a la observada en pacientes con síndrome metabólico clásico20,[21].

Guebre¿Egziabher et al [22] investigaron prospectivamente la relación entre ADP plasmática y proteinuria, composición corporal, metabolismo de la insulina, y marcadores biológicos de inflamación en pacientes con gran rango de IR. Se incluyeron 48 pacientes con IR conocida ,y 20 controles sanos de similar edad y peso. El FG se cuantificó mediante el aclaramiento de inulina. Se determinó ADN, leptina, insulina y proteína C reactiva (PCR). La razón entre albúmina/creatinina fue calculada usando mediciones realizadas sobre la primera muestra de orina recogida después de un ayuno nocturno. Las conclusiones fueron que los niveles mayores de ADP plasmática fueron concordantes con el mayor grado de disfunción renal y con el incremento de la proteinuria, esto se explicó principalmente por la composición corporal de los pacientes y el perfil metabólico alterado (eg. leptina sérica) que ocurre con el empeoramiento de la función renal. Se observó una relación lineal directa entre proteinuria y ADP plasmática desde estadios tempranos de la IR es decir con una proteinuria menos significativa. Los autores explican que en pacientes con síndrome nefrótico, es posible que la proteinuria masiva tenga un impacto importante sobre la adiponectinemia al provocar otros trastornos metabólicos aún no identificados. Otro punto a clarificar es el efecto de los inhibidores de la enzima convertidor de angiotensina (IECA) sobre los niveles de ADP [23], aunque en este estudio no se encontraron diferencias entre los niveles de ADP plasmática en pacientes que tomaban o no esos fármacos.

Enfermedad renal crónica grado-5 (ERC-5)

Se han descrito elevaciones séricas de algunas adipocitoquinas en pacientes con IRC, pero hay poca información disponible sobre sus concentraciones en pacientes urémicos bajo diferentes modalidades de terapia sustitutiva 3,4. En un estudio efectuado por Zoccali et al.3 se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de ADP en pacientes con ERC-5 en tratamiento crónico con hemodiálisis (HD), e investigaron su poder protector para el desarrollo de eventos CV. En este estudio de cohorte participaron 227 pacientes en tratamiento al menos seis meses y sin evidencia de fallo cardíaco y 15 controles sanos de similar índice de masa corporal y sexo. Los pacientes fueron seguidos durante 31±13 meses. Durante el seguimiento se pudo demostrar que las concentraciones de ADP eran menores en aquellos sujetos que experimentaron eventos CV incidentes en relación a los pacientes que no sufrieron ningún evento CV. De ahí que los autores concluyeran que la ADP podría comportarse como un factor de protección CV en pacientes urémicos. Las limitaciones de este estudio fueron que los niveles de ADP no fueron capaces de predecir la tasa de mortalidad, aunque sí lo fueron los niveles séricos de colesterol, sexo masculino, eventos CV previos, edad, niveles de albúmina, niveles de PCR sérica, diabetes mellitus, e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) . Otra de las limitaciones fue que no permitió conclusiones firmes en cuanto a la relación entre ADP, inflamación.

Díez et al.4 cuantificaron las concentraciones séricas de leptina, ADP y resistina en pacientes urémicos en diálisis peritoneal (DP) y HD, los compararon con pacientes en tratamiento pre-diálisis y evaluaron la relaciones con la enfermedad vascular ateroesclerótica previa. Se estudiaron 82 pacientes adultos en diálisis divididos en tres grupos: Grupo I, pacientes en DP (n = 44, 23 varones y 21 mujeres, edad 54.4 ± 1.8 años); grupo II, pacientes en HD (n =38, 22 varones y 16 mujeres, edad 60.8 ± 1.6 años), y un grupo III, pacientes con enfermedad renal crónica en pre-diálisis que sirvió como control (n = 19, 15 varones y 4 mujeres, edad 57.7± 2.9 años). No se observaron diferencias significativas entre los tres grupos en cuanto la presencia de hipertensión (HTA), DM o hiperparatiroidismo secundario. La proporción de pacientes en terapia con eritropoyetina humana recombinante era más baja en pacientes pre diálisis. Todos los pacientes con DM eran tipo 2 y recibían terapia con insulina. Este estudio mostró diferencias significativas entre las concentraciones séricas de algunas adipocitoquinas en pacientes urémicos. Los niveles de leptina fueron más elevados en DP [24],[25], y los niveles de resistina fueron más elevados en DP y en HD en relación con pacientes pre-diálisis. Los niveles de ADP fueron similares en los tres grupos de pacientes. Sin embargo, las concentraciones de adipocitoquinas no se relacionaron con previos episodios de enfermedad vascular en la totalidad de la población o en pacientes clasificados en subgrupos, con la única excepción entre niveles de resistina y enfermedad cardiaca.

Se requieren por tanto más estudios para caracterizar el mecanismo que regule la producción de adipocitoquinas en la uremia y la relación de adipocitoquinas con el sistema CV.

2 a ). Hemodiálisis

Los pacientes con ERC-5 tienen elevada mortalidad CV, 20-40 veces que los pacientes sin enfermedad renal. Estudios canadienses, confirmados por otros, documentan claramente que el fallo cardiaco confiere el peor pronóstico a los pacientes en HD [26], [27]. Hay pocos datos sobre adiponectinemia y relación con riesgo CV en hemodiálisis. Nuestros datos y los de otros no avalan una relación entre menores niveles de ADP y un mayor riesgo CV4, [28].

Adiponectinemia y estudios de re-estenosis post-stent

El procedimiento de revascularización percutáneo coronario ha sido poco utilizado en pacientes con ERC-5, debido a la elevada incidencia de re- estenosis en este grupo de pacientes [29]. Sin embargo, el elevado uso del stent coronario ha mejorado los resultados de la angioplastia coronaria percutánea en pacientes con enfemedad renal [30] y sin ella [31]. El éxito a largo plazo se haya limitado por la exagerada proliferación neointimal, una respuesta específica inflamatoria / proliferativa de la pared vascular al trauma inducido. Ello conduce frecuentemente a la re-estenosis dentro de los primeros seis meses después de su implante. No se han podido definir con claridad predictores determinantes de re-estenosis [32] en pacientes con IRC. Las concentraciones circulantes de PCR, que refleja el nivel basal del sistema inflamatorio, predice el elevado riesgo CV a largo plazo, en contraposición con la interleuquina 10 (IL-10) y la ADP que parecen inhibir la respuesta inflamatoria. Nishimura et al [33] investigaron la correlación entre los niveles circulantes de ADP e IL-10 con el evento de re-estenosis coronario post-stent en pacientes con ERC-5. Estudiaron 71 pacientes (edad promedio 64.9± 8.9 años; 19 mujeres y 52 varones) en tratamiento con HD durante un promedio de 78.2±87.5 meses, sometidos a la angioplastia de una única lesión coronaria en el mismo día del diagnóstico por angiografía. Las arterias coronarias lesionadas fueron la arteria coronaria derecha (n= 21), arteria coronaria descendente anterior izquierda (n=34) y la circunfleja izquierda (n= 21). La re-estenosis post-stent ocurrió en 37 pacientes (52.1%) dentro de los seis meses. Los pacientes con re-estenosis tuvieron más elevado el IR-HOMA, los triglicéridos y más bajos los niveles plasmáticos de ADP (6.2±2.2 mg/ml, n=37 vs. 27.2.±10.8 mg/ml, n=34, p= 0.0001) y los niveles de HDL, Los niveles de IL-10 no difirieron entre ambos grupos. No hubo diferencias significativas con respecto a la edad, el hábito de fumar, la tensión arterial y la albúmina. Las limitaciones del estudio fueron, primero que los autores no pudieron negar la posibilidad de que los niveles plasmáticos de ADP cambiaron después de la colación del stent, segundo que la incidencia de re-estenosis post-stent fue más elevada con respecto a otros estudios como el de Hase et al.[34] donde el porcentaje fue de 19-21% y de Le Feuvre et al30 cuyo porcentaje fue de 31% Esto puede ser explicado por la edad media más elevada (64.9±8.9 años), la prevalencia relativamente elevada de DM ( 54.9%; 39/71), y el uso disminuido de estatinas. La elevada incidencia de lesiones coronarias complejas tipo B2 y C31 puede explicar la elevada ratio de re-estenosis en este estudio. Tercero que los stent utilizados fueron los tradicionales de ¿bare-metal¿ y no se puede extrapolar a los pacientes que reciben un stent con liberación de inhibidor de m-TOR por último que el numero de pacientes del estudio fue pequeño. En conclusión los niveles circulantes de ADP antes de la colocación del stent se asociaron con una tasa de re-estenosis superior en pacientes con ERC-5 en tratamiento de HD. Las concentraciones más bajas de ADP fueron similares en pacientes con y sin enfermedad renal, confirmando la posibilidad de que ocurra la re-estenosis. Por el contrario, las concentraciones circulantes de ADP más elevadas jugarían un papel protector para la ocurrencia de re-estenosis posiblemente por inhibir la hiperplasia intimal después del stent coronario.

La identificación temprana de pacientes con más alto o bajo riesgo de re-estenosis, podría ayudar a predecir mejor eventos cardiacos en los pacientes en HD. La disfunción endotelial presente en pacientes con ERC-5 supone una oportunidad de protección añadida para la ADP circulante, con capacidad de inhibir la respuesta patológica inducida por tal disfunción. Se ha concluido que se precisan más investigaciones sobre la relación entre concentraciones plasmáticas de ADP y re-estenosis coronaria post stent en pacientes en HD.

Soluciones de diálisis

2 b). Diálisis peritoneal

1. Soluciones de diálisis

Furuya et al [35], investigaron los efectos de la solución de DP basada en icodextrina sobre el metabolismo de las adipocitoquinas. Analizaron 12 pacientes no DM, anúricos, en tratamiento con soluciones convencionales, a quienes se les sustituyó durante un periodo de 6 meses uno de los cambios con glucosa por una solución de icodextrina. Observaron que la icodextrina había mejorado la RI y la dislipemia, disminuído los niveles plasmáticos de leptina y aumentado los niveles de ADP, con una reducción significativa de la ratio leptina /adiponectina [36] Concluyeron que su uso podría reducir el riesgo de ateroesclerosis en pacientes en DP. Sin embargo no pudieron excluir la posibilidad de que la solución con icodextrina disminuyera los niveles plasmáticos de leptina a través de la reducción de la grasa corporal [37] .

La continua sobrecarga de glucosa durante la DP induce hiperinsulinemia crónica, estimulando ARN mensajero de la leptina, y resultando en un incremento en sus niveles plasmáticos [38]. Esto fue confirmado por el estudio de Teta et al [39] quienes observaron in vitro en cultivos celulares de adipocitos 3T3-L1, que los líquidos de DP basados con glucosa podían estimular la producción de leptina.

Nuevas opciones terapéuticas en la prevención de la enfermedad cardiovascular- Receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARg)

Los agonistas PPARg son una de las opciones terapéuticas específicas para el tratamiento de los pacientes DM tipo 2 y con ERC [40] Las tiazolidinodionas son prometedoras porque contribuyen a reducir la RI asociada a la uremia. La RI es un factor de riesgo para enfermedad CV, está presente en pacientes urémicos diabéticos y no diabéticos y también a los sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD) [41],[42],[43]. La terapia con rosiglitazona, a dosis de 4 mg/día por 12 semanas en 15 pacientes no diabéticos en CAPD, fue acompañada por una reducción del índice de RI , estimada por el método de modelo homeostático de valoración (índice ¿ HOMA), y el área debajo de la curva de glucosa e insulina después de un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) con una mejora del índice de sensibilidad a la insulina (ISI),[44]. En un estudio abierto randomizado llevado a cabo en 52 pacientes tratados con insulina en CAPD y con un control glucémico estable, a los que se les agregó rosiglitazona (4mg/día) se observó una mejora en la sensibilidad a la insulina, disminuyendo la respuesta inflamatoria [45].

En un estudio prospectivo realizado por Chu et al. [46] se incluyeron 30 pacientes a los que se les prescribió 4 mg/dia de rosiglitazona durante 3 meses y posteriormente se añadió atorvastatina 10 mg/día. La terapia con rosiglitasona y artovastatina no sólo mejoró significativamente el perfil lipídico, sino que también disminuyó los niveles séricos de los biomarcadores vasculares tales como la PCR de alta sensibilidad, metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9) y sCD40L, y aumentó los niveles séricos de ADP en pacientes con DM2. Una de las limitaciones de este estudio fue que la dosis utilizada de ambos fármacos no fue lo suficientemente elevada.

Conclusiones

Es de importancia los efectos beneficiosos ¿teóricos¿ de la adiponectina sobre la cardiopatía isquémica, al disminuir el tamaño del infarto, lo que presupone adelantos muy alentadores en la práctica clínica.

Para reducir el riesgo para enfermedad CV, una de las nuevas opciones terapéuticas son los agonistas PPARg que contribuyen a reducir la RI asociada a la uremia.

La hipoadiponectinemia se propone como un nuevo factor de riesgo CV en pacientes con IRC en estadios precoces demostrándose niveles aún más bajos en aquellos pacientes que hubieran padecido eventos CV prevalentes e incidentes. Sin embargo, en pacientes urémicos, los niveles séricos de ADP están aumentados y algunos autores evidenciaron que sus concentraciones eran menores en los que experimentaron eventos CV incidentes. Además cabe destacar el impacto que posee la proteinuria de cualquier rango, es decir poco significativa a masiva sobre los niveles de ADP al provocar otros trastornos metabólicos aún no identificados.

Son necesarios por tanto estudios prospectivos que demuestren de forma inequívoca la relación entre hipoadiponectinemia y enfermedad CV.

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