HIPOADIPONECTINEMIA UN FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR CON LIMITACIONES EN LA UREMIA. UNA VISION DESDE LA EVIDENCIA
Patricia N. Estrada, M. Auxiliadora Bajo, Gloria del Peso, Pedro Iglesias* Juan J. Díez**, M. José Fernández-Reyes***, Cristina Grande**** , Rosa Sánchez Hernández y Rafael Selgas
Servicios de Nefrología y Bioquímica****. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Servicios de Endocrinología* y Nefrología***. Hospital General. Segovia. Servicio de Endocrinología**. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Palabras claves: Adiponectina, leptina, enfermedad cardiovascular, índice-HOMA, diálisis peritoneal, hemodiálisis
Correspondencia
Dra M. Auxiliadora Bajo
Servicio de Nefrologia
Hospital Universitario La Paz
Castellana 261
28046-Madrid
Tfno/Fax: 913585339
email: mabajo.hulp@salud.madrid.org.
Introducción
La adiponectina (ADP), hormona de 244 aminoácidos codificada por el gen apM1, tiene una homología estructural con el colágeno VIII, X y la fracción del complemento C1q[1]. Es una proteína muy abundante en el plasma representando aproximadamente 0.01% del total de las proteínas plasmáticas y se mide en mg/l. La ADP plasmática está disminuida en la obesidad y en determinadas situaciones patológicas, como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular (CV)[2]. Sus concentraciones plasmáticas se elevan en la insuficiencia renal crónica [3],[4]. Sin embargo, hay poca información disponible sobre las concentraciones de esta hormona en pacientes urémicos tratados con diferentes modalidades de terapia renal.
El crecimiento epidémico de la enfermedad CV en los países desarrollados y en el tercer mundo está estrechamente asociado con un incremento en la prevalencia de la resistencia a la insulina (RI) y de la DM2 debido a la obesidad y al estilo de vida sedentario [5]. La RI se define como la incapacidad de la insulina para facilitar la entrada y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos, especialmente hígado, músculo esquelético y tejido adiposo [6],[7].
El objetivo de este artículo es revisar el papel de la ADP en su posible participación como factor de protección en la enfermedad CV de pacientes con enfermedad renal y su relación con otros marcadores.
Adiponectina ¿ estudios experimentales en modelos de ratas in vivo y ex vivo
Estudios experimentales avalan el papel de la ADP como protectora del infarto de miocardio (IM), en la prevención de la estenosis vascular e hipertrofia cardiaca concéntrica y disfunción diastólica [8]. Su expresión disminuida está asociada a la obesidad e IR [9]. Shibata et al [10], investigaron si la ADP protegía de la cardiopatía isquémica aguda, examinando sus efectos sobre el IM, la actividad apoptótica y la inflamación. Este estudio fue realizado en modelos de ratas con y sin deficiencia de ADP a través de la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda durante 30 minutos, seguido por 48 horas de reperfusión. Los resultados mostraron que la apoptosis de los miocitos, el tamaño de las áreas de IM y en riesgo y la producción de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) estaban aumentados en las ratas carentes de ADP, concluyendo que es cardioprotectora en el contexto del daño isquémico ¿ reperfusión cardiaca, a través de acciones antiapoptóticas dependientes del adenil monofosfato kinasa (AMPK) y acciones antiinflamatorias dependientes de la cicloxigenasa. Por tanto, la ADP podría limitar el daño del IM y podría llegar a ser de utilidad en la práctica clínica.
Se ha descrito que las ratas urémicas sometidas a isquemia miocárdica desarrollan infartos de tamaño muy superior a las ratas normales sometidas al mismo procedimiento [11]. Se han sugerido alteraciones inducidas por la uremia en la neoangiogénesis o en el reclutamiento capilar de tejidos isquémicos [12].
Matsuzawa et al [13] investigaron el papel de ADP sobre la pared de los vasos in vivo usando ratas carentes de ADP (ADP- KO) y adenovirus, vehículo de ADP[14]. La deficiencia de esta hormona agravó el engrosamiento neointimal en las arterias agredidas mientras que el aporte de ADP lo atenúo. Se presume que este fenómeno es debido al efecto inhibitorio que la ADP posee sobre la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares. Una estrategia terapéutica podría ser aumentar los niveles de ADP en plasma para prevenir la re-estenosis vascular después de la angioplastia.
En contraste con otras adipocitoquinas el ARN mensajero de la ADP está disminuido en el tejido adiposo de ratas obesas y diabéticas, pero se reestablece a niveles normales después de una adecuada pérdida de peso [15].
Papel de la adiponectinemia en la insuficiencia renal y su relación con eventos cardiovasculares
Disfunción renal leve y moderadaEstudios clínicos indican que la RI está presente en pacientes con disfunción renal leve [16],[17]. Becker et al [18]investigaron la RI, los niveles plasmáticos de ADP en fases tempranas de daño renal, junto con otras variables metabólicas en un grupo de 227 pacientes no diabéticos con insuficiencia renal (IR) leve y moderada. Analizaron la relación entre los eventos CV, los niveles plasmáticos de ADP y otros factores de riesgo CV clásicos. Observaron que el síndrome de RI esta presente en los estadios precoces de la enfermedad renal, antes de la disminución de la tasa de filtrado renal glomerular (FG). En los pacientes con IR, la RI está asociada con niveles plasmáticos de ADP bajos, similares a los encontrados en los pacientes con síndrome metabólico [19],[20]. La hipoadiponectinemia se propone como un nuevo factor de riesgo CV en pacientes con IR crónica (IRC) en estadios precoces. Además, en este estudio se demostraron niveles plasmáticos de ADP mucho más bajos en pacientes con eventos CV prevalentes e incidentes18. Esos resultados apoyan el hecho de que la ADP es un factor o marcador protector y que, en pacientes con disfunción renal leve y moderada, la hipoadiponectinemia es un factor o marcador de riesgo CV similar a la observada en pacientes con síndrome metabólico clásico20,[21].
Guebre¿Egziabher et al [22] investigaron prospectivamente la relación entre ADP plasmática y proteinuria, composición corporal, metabolismo de la insulina, y marcadores biológicos de inflamación en pacientes con gran rango de IR. Se incluyeron 48 pacientes con IR conocida ,y 20 controles sanos de similar edad y peso. El FG se cuantificó mediante el aclaramiento de inulina. Se determinó ADN, leptina, insulina y proteína C reactiva (PCR). La razón entre albúmina/creatinina fue calculada usando mediciones realizadas sobre la primera muestra de orina recogida después de un ayuno nocturno. Las conclusiones fueron que los niveles mayores de ADP plasmática fueron concordantes con el mayor grado de disfunción renal y con el incremento de la proteinuria, esto se explicó principalmente por la composición corporal de los pacientes y el perfil metabólico alterado (eg. leptina sérica) que ocurre con el empeoramiento de la función renal. Se observó una relación lineal directa entre proteinuria y ADP plasmática desde estadios tempranos de la IR es decir con una proteinuria menos significativa. Los autores explican que en pacientes con síndrome nefrótico, es posible que la proteinuria masiva tenga un impacto importante sobre la adiponectinemia al provocar otros trastornos metabólicos aún no identificados. Otro punto a clarificar es el efecto de los inhibidores de la enzima convertidor de angiotensina (IECA) sobre los niveles de ADP [23], aunque en este estudio no se encontraron diferencias entre los niveles de ADP plasmática en pacientes que tomaban o no esos fármacos.
Enfermedad renal crónica grado-5 (ERC-5)
Se han descrito elevaciones séricas de algunas adipocitoquinas en pacientes con IRC, pero hay poca información disponible sobre sus concentraciones en pacientes urémicos bajo diferentes modalidades de terapia sustitutiva 3,4. En un estudio efectuado por Zoccali et al.3 se cuantificaron las concentraciones plasmáticas de ADP en pacientes con ERC-5 en tratamiento crónico con hemodiálisis (HD), e investigaron su poder protector para el desarrollo de eventos CV. En este estudio de cohorte participaron 227 pacientes en tratamiento al menos seis meses y sin evidencia de fallo cardíaco y 15 controles sanos de similar índice de masa corporal y sexo. Los pacientes fueron seguidos durante 31±13 meses. Durante el seguimiento se pudo demostrar que las concentraciones de ADP eran menores en aquellos sujetos que experimentaron eventos CV incidentes en relación a los pacientes que no sufrieron ningún evento CV. De ahí que los autores concluyeran que la ADP podría comportarse como un factor de protección CV en pacientes urémicos. Las limitaciones de este estudio fueron que los niveles de ADP no fueron capaces de predecir la tasa de mortalidad, aunque sí lo fueron los niveles séricos de colesterol, sexo masculino, eventos CV previos, edad, niveles de albúmina, niveles de PCR sérica, diabetes mellitus, e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) . Otra de las limitaciones fue que no permitió conclusiones firmes en cuanto a la relación entre ADP, inflamación.
Díez et al.4 cuantificaron las concentraciones séricas de leptina, ADP y resistina en pacientes urémicos en diálisis peritoneal (DP) y HD, los compararon con pacientes en tratamiento pre-diálisis y evaluaron la relaciones con la enfermedad vascular ateroesclerótica previa. Se estudiaron 82 pacientes adultos en diálisis divididos en tres grupos: Grupo I, pacientes en DP (n = 44, 23 varones y 21 mujeres, edad 54.4 ± 1.8 años); grupo II, pacientes en HD (n =38, 22 varones y 16 mujeres, edad 60.8 ± 1.6 años), y un grupo III, pacientes con enfermedad renal crónica en pre-diálisis que sirvió como control (n = 19, 15 varones y 4 mujeres, edad 57.7± 2.9 años). No se observaron diferencias significativas entre los tres grupos en cuanto la presencia de hipertensión (HTA), DM o hiperparatiroidismo secundario. La proporción de pacientes en terapia con eritropoyetina humana recombinante era más baja en pacientes pre diálisis. Todos los pacientes con DM eran tipo 2 y recibían terapia con insulina. Este estudio mostró diferencias significativas entre las concentraciones séricas de algunas adipocitoquinas en pacientes urémicos. Los niveles de leptina fueron más elevados en DP [24],[25], y los niveles de resistina fueron más elevados en DP y en HD en relación con pacientes pre-diálisis. Los niveles de ADP fueron similares en los tres grupos de pacientes. Sin embargo, las concentraciones de adipocitoquinas no se relacionaron con previos episodios de enfermedad vascular en la totalidad de la población o en pacientes clasificados en subgrupos, con la única excepción entre niveles de resistina y enfermedad cardiaca.
Se requieren por tanto más estudios para caracterizar el mecanismo que regule la producción de adipocitoquinas en la uremia y la relación de adipocitoquinas con el sistema CV.
2 a ). Hemodiálisis
Los pacientes con ERC-5 tienen elevada mortalidad CV, 20-40 veces que los pacientes sin enfermedad renal. Estudios canadienses, confirmados por otros, documentan claramente que el fallo cardiaco confiere el peor pronóstico a los pacientes en HD [26], [27]. Hay pocos datos sobre adiponectinemia y relación con riesgo CV en hemodiálisis. Nuestros datos y los de otros no avalan una relación entre menores niveles de ADP y un mayor riesgo CV4, [28].
Adiponectinemia y estudios de re-estenosis post-stent
El procedimiento de revascularización percutáneo coronario ha sido poco utilizado en pacientes con ERC-5, debido a la elevada incidencia de re- estenosis en este grupo de pacientes [29]. Sin embargo, el elevado uso del stent coronario ha mejorado los resultados de la angioplastia coronaria percutánea en pacientes con enfemedad renal [30] y sin ella [31]. El éxito a largo plazo se haya limitado por la exagerada proliferación neointimal, una respuesta específica inflamatoria / proliferativa de la pared vascular al trauma inducido. Ello conduce frecuentemente a la re-estenosis dentro de los primeros seis meses después de su implante. No se han podido definir con claridad predictores determinantes de re-estenosis [32] en pacientes con IRC. Las concentraciones circulantes de PCR, que refleja el nivel basal del sistema inflamatorio, predice el elevado riesgo CV a largo plazo, en contraposición con la interleuquina 10 (IL-10) y la ADP que parecen inhibir la respuesta inflamatoria. Nishimura et al [33] investigaron la correlación entre los niveles circulantes de ADP e IL-10 con el evento de re-estenosis coronario post-stent en pacientes con ERC-5. Estudiaron 71 pacientes (edad promedio 64.9± 8.9 años; 19 mujeres y 52 varones) en tratamiento con HD durante un promedio de 78.2±87.5 meses, sometidos a la angioplastia de una única lesión coronaria en el mismo día del diagnóstico por angiografía. Las arterias coronarias lesionadas fueron la arteria coronaria derecha (n= 21), arteria coronaria descendente anterior izquierda (n=34) y la circunfleja izquierda (n= 21). La re-estenosis post-stent ocurrió en 37 pacientes (52.1%) dentro de los seis meses. Los pacientes con re-estenosis tuvieron más elevado el IR-HOMA, los triglicéridos y más bajos los niveles plasmáticos de ADP (6.2±2.2 mg/ml, n=37 vs. 27.2.±10.8 mg/ml, n=34, p= 0.0001) y los niveles de HDL, Los niveles de IL-10 no difirieron entre ambos grupos. No hubo diferencias significativas con respecto a la edad, el hábito de fumar, la tensión arterial y la albúmina. Las limitaciones del estudio fueron, primero que los autores no pudieron negar la posibilidad de que los niveles plasmáticos de ADP cambiaron después de la colación del stent, segundo que la incidencia de re-estenosis post-stent fue más elevada con respecto a otros estudios como el de Hase et al.[34] donde el porcentaje fue de 19-21% y de Le Feuvre et al30 cuyo porcentaje fue de 31% Esto puede ser explicado por la edad media más elevada (64.9±8.9 años), la prevalencia relativamente elevada de DM ( 54.9%; 39/71), y el uso disminuido de estatinas. La elevada incidencia de lesiones coronarias complejas tipo B2 y C31 puede explicar la elevada ratio de re-estenosis en este estudio. Tercero que los stent utilizados fueron los tradicionales de ¿bare-metal¿ y no se puede extrapolar a los pacientes que reciben un stent con liberación de inhibidor de m-TOR por último que el numero de pacientes del estudio fue pequeño. En conclusión los niveles circulantes de ADP antes de la colocación del stent se asociaron con una tasa de re-estenosis superior en pacientes con ERC-5 en tratamiento de HD. Las concentraciones más bajas de ADP fueron similares en pacientes con y sin enfermedad renal, confirmando la posibilidad de que ocurra la re-estenosis. Por el contrario, las concentraciones circulantes de ADP más elevadas jugarían un papel protector para la ocurrencia de re-estenosis posiblemente por inhibir la hiperplasia intimal después del stent coronario.
La identificación temprana de pacientes con más alto o bajo riesgo de re-estenosis, podría ayudar a predecir mejor eventos cardiacos en los pacientes en HD. La disfunción endotelial presente en pacientes con ERC-5 supone una oportunidad de protección añadida para la ADP circulante, con capacidad de inhibir la respuesta patológica inducida por tal disfunción. Se ha concluido que se precisan más investigaciones sobre la relación entre concentraciones plasmáticas de ADP y re-estenosis coronaria post stent en pacientes en HD.
Soluciones de diálisis
2 b). Diálisis peritoneal
1. Soluciones de diálisis
Furuya et al [35], investigaron los efectos de la solución de DP basada en icodextrina sobre el metabolismo de las adipocitoquinas. Analizaron 12 pacientes no DM, anúricos, en tratamiento con soluciones convencionales, a quienes se les sustituyó durante un periodo de 6 meses uno de los cambios con glucosa por una solución de icodextrina. Observaron que la icodextrina había mejorado la RI y la dislipemia, disminuído los niveles plasmáticos de leptina y aumentado los niveles de ADP, con una reducción significativa de la ratio leptina /adiponectina [36] Concluyeron que su uso podría reducir el riesgo de ateroesclerosis en pacientes en DP. Sin embargo no pudieron excluir la posibilidad de que la solución con icodextrina disminuyera los niveles plasmáticos de leptina a través de la reducción de la grasa corporal [37] .
La continua sobrecarga de glucosa durante la DP induce hiperinsulinemia crónica, estimulando ARN mensajero de la leptina, y resultando en un incremento en sus niveles plasmáticos [38]. Esto fue confirmado por el estudio de Teta et al [39] quienes observaron in vitro en cultivos celulares de adipocitos 3T3-L1, que los líquidos de DP basados con glucosa podían estimular la producción de leptina.
Nuevas opciones terapéuticas en la prevención de la enfermedad cardiovascular- Receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARg)
Los agonistas PPARg son una de las opciones terapéuticas específicas para el tratamiento de los pacientes DM tipo 2 y con ERC [40] Las tiazolidinodionas son prometedoras porque contribuyen a reducir la RI asociada a la uremia. La RI es un factor de riesgo para enfermedad CV, está presente en pacientes urémicos diabéticos y no diabéticos y también a los sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD) [41],[42],[43]. La terapia con rosiglitazona, a dosis de 4 mg/día por 12 semanas en 15 pacientes no diabéticos en CAPD, fue acompañada por una reducción del índice de RI , estimada por el método de modelo homeostático de valoración (índice ¿ HOMA), y el área debajo de la curva de glucosa e insulina después de un test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) con una mejora del índice de sensibilidad a la insulina (ISI),[44]. En un estudio abierto randomizado llevado a cabo en 52 pacientes tratados con insulina en CAPD y con un control glucémico estable, a los que se les agregó rosiglitazona (4mg/día) se observó una mejora en la sensibilidad a la insulina, disminuyendo la respuesta inflamatoria [45].
En un estudio prospectivo realizado por Chu et al. [46] se incluyeron 30 pacientes a los que se les prescribió 4 mg/dia de rosiglitazona durante 3 meses y posteriormente se añadió atorvastatina 10 mg/día. La terapia con rosiglitasona y artovastatina no sólo mejoró significativamente el perfil lipídico, sino que también disminuyó los niveles séricos de los biomarcadores vasculares tales como la PCR de alta sensibilidad, metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9) y sCD40L, y aumentó los niveles séricos de ADP en pacientes con DM2. Una de las limitaciones de este estudio fue que la dosis utilizada de ambos fármacos no fue lo suficientemente elevada.
Conclusiones
Es de importancia los efectos beneficiosos ¿teóricos¿ de la adiponectina sobre la cardiopatía isquémica, al disminuir el tamaño del infarto, lo que presupone adelantos muy alentadores en la práctica clínica.
Para reducir el riesgo para enfermedad CV, una de las nuevas opciones terapéuticas son los agonistas PPARg que contribuyen a reducir la RI asociada a la uremia.
La hipoadiponectinemia se propone como un nuevo factor de riesgo CV en pacientes con IRC en estadios precoces demostrándose niveles aún más bajos en aquellos pacientes que hubieran padecido eventos CV prevalentes e incidentes. Sin embargo, en pacientes urémicos, los niveles séricos de ADP están aumentados y algunos autores evidenciaron que sus concentraciones eran menores en los que experimentaron eventos CV incidentes. Además cabe destacar el impacto que posee la proteinuria de cualquier rango, es decir poco significativa a masiva sobre los niveles de ADP al provocar otros trastornos metabólicos aún no identificados.
Son necesarios por tanto estudios prospectivos que demuestren de forma inequívoca la relación entre hipoadiponectinemia y enfermedad CV.
Referencias
[1] Halvorsen YD, Wilkindson WO, Briggs MR: Human adipocyte proteomics ¿ a complementary way of looking at fat. Pharmacogenomics 1:179-185, 2000
[2] Díez JJ, Iglesias P: The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. European Journal of Endocrinology 148:293-300, 2003
[3] Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, Benedetto FA, Cutrupi S, Parlongo S, Malatino LS, Bonanno G, Seminara G, Rapisarda F, Fatuzzo P, Buemi M, Nicocia G, Tanaka S, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y: Adiponectin , metabolic risk factors, and cardiovascular events among patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 13:134-141, 2002
[4] Díez JJ, Iglesias P, Fernández-Reyes MJ, Aguilera A, Bajo MA, Alvarez- Fidalgo P, Codoceo R, Selgas: Serum concentrations of leptin, adiponectin and resistin, and their relationship with cardiovascular disease in patients with end- stage renal disease. Clinical Endocrinology 62: 242 ¿ 249, 2005
[5] Lebovitz HF: Insulin resistance: Definition and consequences. Exp Clin End
Diabetes 109 Suppl 2: 135 - 48, 2001
[6] Ferrannini E, Buzzicoli G, Bonadonna R, Giorico MA, Oleggini M, Graziadei L, Pedrinelli R, Brandi L, Bevilacqua S: Insulin resistance in essential
hypertension. N Engl J Med 317:350 - 357, 1987
[7] Pittas AG, Nandini AJ, Greenberg AS: Adipocytokines and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 89: 447- 452, 2004
[8] Shibata R, Ouchi N, Ito M, kihara S, Shiojima I, Pimentel D R, kumada M, Sato K , SchieKofer S, Ohashi K, Funahashi T, Colucci W S, Walsh K: Adiponectin ¿ mediated modulation of hypertrophic signals in the heart. Nature Med 12: 1384 -1389, 2004
[9] Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, Kubota T, Moroi M, Matsui J et al. Disruption of adiponectin causes insuline resistence and neointimal formation. J Biol Chem 277:25863-25866, 2002
[10] Shibata R, Sato K, Pimentel DR, Takemura Y, Kihara S, Funahashi T, Ouchi N, Walsh K: Adiponectin protects against myocardial ischemia - reperfusion injury through AMPK ¿ and COX-2 - dependent mechanisms. Nature Med 11: 1096-1103, 2005
[11] Dilow R, Kihm LP, Zeier M, Kapitza J, Torning J, Amann K, Tiefenbacher C, Ritz E: Increased infarct size in uremic rats: Reduced ischemia tolerance? J Am Soc Nephrol 15:1530 -1536, 2004
[12] Jacobi J, Porst M, Cordasic N, Namer B, Schmieder R E, Eckardt K-U, Hilgers K F: Subtotal nephrectomy impairs ischemia-induced angiogenesis and hidlimb re-perfusion in rats. Kidney Int 69:2013-2021, 2006
[13] Matsuda M, Shimomura I, Sata M, Arita Y, Nishida M, Maeda N, kumada M, Okamoto Y, Nagaretani H, Nishizawa H, Kishida K, komuro R, Ouchi N, Kihara S, Nagai R, Funahashi T, Matsuzawa Y. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis. J Biol Chem 277: 37487-37491, 2002
[14] Maeda N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H, Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N , kondo H , Takashi M, Arita Y, komura R, Ouchi N, Kilhara S, Tochino Y, Okutoni K , Horie M , Takeda S, Aoyama T, Matsuzawa, Y. Diet ¿ induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/aCRP30. Nat Med 8:731-737,2002
[15]. Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 271: 10697-10703, 1996
[16] Eidemak J, Feldt-Rasmussen B: Kanstrup IL, Nielsen SL, Schmitz O, Strangaard S: Insulin resistance and hyperinsulinemia in mild to moderate progressive chronic renal failure and its association with aerobic work capacity. Diabetologia 38:565-572, 1995
[17] Kato Y, Hayashi M, Ohno Y, Suzawa T, Sasaki T, Saruta T: Mild renal dysfunction is associated with insulin resistance in chronic glomerulonephritis. Clin Nephrol 54: 366-373, 2000
[18] Bjoern Becker, Frorian Kronenberg, Jan T. Kielstein, Hermann Haller, ChristianMorath, Eberhard RitZ, J Am Soc Nephrol 16:1091-1098, 2005. J Am Soc Nephrol 16:1091-1098, 2005
[19] Hotta k, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H, Ouchi N, Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y: Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb vasc Biol 20: 1595-1599, 2000
[20] Goldstein BJ, Scalia R: Adiponectin: A novel adipokine linking adipocytes and vascular Function. J Clin Endocrinol Metab 89: 2563-8256, 2004
[21] Tan KCB, Xu A, Chow WS, Lam MCW, Ai VHG, Tam SCF, Lam KSL:Hypoadiponectinemia is associated with impaired endothelium - dependent vasodilation. J Clin Endocrinol Metab 89:765-769, 2004
[22] Guebre-Egziabher F, Bernhard J, Funahashi T, Hadj-Aissa A, Fouque D: Adiponectin in chronic kidney disease is related more to metabolic disturbances than to decline in renal function. Nephrol Dial Transplant 20: 129-134, 2005
[23] Furuhashi M, Ura N, Higasshiura K, Murakami H, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida D, Shimamoto K: Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension. Hypertension 42:76-81, 2003
[24] Pérez Fontán M, Rodríguez-Carmona A, Cordido F, García-Buela J: Hyperleptinemia in uremic patients undergoing conservative management, peritoneal dialysis, and hemodialysis: a comparative analysis. Am J Kidney Dis 34: 824:831,1999
[25] Rodríguez-Carmona A ,Pérez Fontán M, Cordido F, Garcia Falcón T, Garcia-Buela J: Hyperleptinemia is not correlated with markers of protein malnutrition in chronic renal failure. Nephron 86: 274-280, 2000
[26] Parfrey PS, Foley RN, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE: Outcome and risk factors for left ventricular disorders in chronic uraemia. Nephrol Dial Transplant 11: 1277-1285, 1996
[27] Harnett JD, Foley RN, Kent GM, Barre PE, Murray D, Parfrey PS: Congestive heart failure in dialysis patients: Prevalence, incidence, prognosis, and risk factors. Kidney Int 47: 884-890,1995
[28] Huang JW, Yen C J, Chiang HW, Hung KY, Tsai TJ, Wu KD. Adiponectin in peritoneal dialysis patients and subjects normal renal function. Am J Kidney Dis 43(6): 1047-55, 2004
[29] De Lemos JA, Hillis DI. Diagnosis and management of coronary artery disease in patients with end-stage renal disease on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 7: 2044-2054, 1996
[30] Le Feuvre C, Dambrin G, Helft G et al. Clinical outcome following coronary angioplasty in dialysis patients: a case control study in the era of coronary stenting. Heart 85: 556-560, 2001
[31] Ryan TJ, Faxon DP, Gunnar RM et al. Guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty. A report of the American Collegue of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Assessment of Diagnostic and Therapeutic Cardiovascular Procedures (Subcommittee on Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) Circulation 78: 486-502, 1988
[32] Mercado N, Boersma E, Wijns W et al. Clinical and quantitative coronary angiographic predictors of coronary restenosis: a comparative analysis from the balloon-to-stent era. J Am Coll Cardiol 38:645-652, 2001
[33] Masato Nishimura, Tetsuya Hashimoto, Hiroyuki Kobayashi, satoru Yamazaki, Koji Okimo, Hiroshi Fujita, Naoto Inoue, Hakuo Takahashi and Toshihiko Ono. Association of the circulation adiponectin concentration with coronary in-stent restenosis haemodialysispatients. Nephrol Dial Transplant 21:1640 -1647,2006
[34] Hase H, Nakamura M, Joki N et al. Independent predictors of restenosis after percutaneous coronary revascularization in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 16: 2372-2377, 2001
[35] Furuya R, Odamaki M, kumagai H, Hishida A: Beneficial effects of icodextrin on plasma level of adipocytokines in peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 21: 494 - 498, 2006
[36] Satoh N, Naruse M, Usui Tet al. Leptin to adiponectin ratio as a potential atherogenic index in obese type 2 diabetes patients. Diabetes Care 27: 2488-2490, 2004
[37] Heimburger O, Lonnqvist F, Danielsson A, Nordestron J. Stevinkel P. Serum immunoreactive leptin concentrations and its relation to the body fat content in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 8: 1423-1430, 1997
[38] Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV et al: Acute and chronic effect 01' insulin on leptin production in humans. Diabeles 45: 699-701, 1996
[39] Teta D, Tedjani A, Burnier M, Bevington A, Brown J, Harris K: Glucose-containing peritoneal dialysis fluids regulate leptin secretion from 3T3-L1 adipocytes. Nephrol Dial Transplant 20: 1329 -1335, 2005
[40] Iglesias P, Diez JJ. Peroxisome proliferator- activated receptor gamma agonists in renal disease. Eur J Endocrinol 154:613-21, 2006
[41] Iglesias P. Grande C. Mendez J, Fernandez-Reyes MJ, Bajo MA. Selgas R , Diez JJ. Serum insulin and insulin-like growth factor binding protein-1 levels in adult patients undergoing peritoneal dialysis. Advances in Peritoneal Dialysis 12 71-76, 1996
[42] Tuzcu A, Bahceci M, Yilmaz ME, Turgut C & Kara IH. The determination of insulin sensitivity in hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis in nondiabetic patients with end-stage renal disease. Saudi Medical J 26 786-791, 2005
[43] Cheng SC, Chu TS, Huang KY, Chen YM, Chang WK. Tsai TI, Wu KO. Association of hypertriglyceridemia and insulin resistance in uremic patients undergoing CAPD. Peritoneal Dialysis Int 21: 282-289, 2001
[44] Lin SH. Lin YF, Kuo SW, Hsu YJ & Hung YJ: Rosiglitazone improves glucose metabolism in nondiabetic uremic patients on CAPD. Am J Kidney Dis 42: 774-780, 2003
[45] Wong TY, Szeto CC, Chow KM. Leung CB, Lam CW & Li PK. Rosiglitazone reduces insulin requirement and C-reactive protein levels in type 2 diabetic patients receiving peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 46 713-719, 2005
[46] Chu CS, MD, Lee KT, MD, Lee MY, MD, Su HM, MD, Voon WC, MD, Sheu SH, MD, Lai WT, MD: Effects of rosiglitazone alone and in combination with artovastatin on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus . Am J Cardiol 97: 646-650, 2006
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