La hiperuricemia puede producir daño renal por la precipitación intratubular e intersticial de los cristales de urato monosódico o por otros mecanismos que conducen a arteriolopatía aferente, glomeruloesclerosis e hipertensión preglomerular. La mayor parte de los pacientes con hiperuricemia y enfermedad renal crónica permanecen asintomáticos, teniendo sólo un pequeño porcentaje de ellos síntomas de gota. Estudios clínicos y experimentales avalan el tratamiento de la hiperuricemia asintomática para frenar la progresión de la enfermedad renal, de la nefropatía diabética y mejorar el pronóstico global y cardiovascular de estos pacientes. Analizamos los estudios epidemiológicos y ensayos clínicos realizados que apoyan el tratamiento de la hiperuricemia asintomática como una de las medidas para frenar la progresión de la enfermedad renal.
INTRODUCCIÓN
El ácido úrico, en el hombre, es el producto final del metabolismo de las purinas, que forman parte de los nucleótidos: adenosina y guanosina y ácidos nucleicos. El ácido úrico endógeno se forma en el hígado, el músculo y el intestino, y se metaboliza por una enzima llamada xantina oxidasa, que puede ser inhibida por fármacos como alopurinol y febuxostat. La asociación entre ácido úrico y enfermedad renal es muy estrecha, ya que el ácido úrico se elimina en sus dos terceras partes por el riñón, por lo que, cuando cae el filtrado glomerular (FG), los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera parte se elimina por las heces y, en presencia de estrés oxidativo, el ácido úrico se puede metabolizar a alantoína, parabanato y aloxano. La mayor parte del ácido úrico plasmático es filtrado por el riñón, y el 90% del mismo sufre reabsorción tubular proximal a través del transportador aniónico URAT1, que es el lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos, como probenecid, benzbromarona y losartán. Otra pequeña parte del ácido úrico filtrado sufre secreción tubular a través de una bomba transportadora MRP41.
La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la precipitación de cristales de urato monosódico a nivel de articulaciones; gota tofácea debida a la precipitación de los cristales en piel y tejido celular subcutáneo; nefrolitiasis úrica; nefropatía aguda por ácido úrico debida a precipitación de cristales intratubulares (frecuente en procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioterápicos, asociada al síndrome de lisis tumoral) y nefropatía crónica por ácido úrico debida al depósito de cristales de urato en el intersticio medular, produciendo fibrosis intersticial. Además, existen alteraciones congénitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Sin embargo, un gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de ácido úrico permanecen asintomáticos. En los últimos años se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce daño renal independientemente de la precipitación de cristales de urato, por lo que el tratamiento de la misma, al margen de la presencia de síntomas, sería beneficioso.
La asociación entre enfermedad renal e hiperuricemia se conoce desde hace décadas. Antes de la disponibilidad de tratamientos hiporuricemiantes eficaces, el 40% de los pacientes con gota presentaban algún grado de insuficiencia renal, siendo ésta la causa de muerte en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes. Desde entonces, un gran número de estudios epidemiológicos se han centrado en la relación entre hiperuricemia asintomática e hipertensión arterial, síndrome metabólico y diabetes, aumento del riesgo cardiovascular y desarrollo de enfermedad renal sin depósito de cristales de urato2.
GOTA EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
La gota es una afección artrítica inflamatoria que aparece cuando los cristales de urato se acumulan en las articulaciones y otros tejidos. El urato es poco soluble, estando el nivel normal de concentración de uratos en suero cerca del límite de solubilidad. Cuando este nivel supera el umbral de solubilidad (6,8 mg/dl a 37 ºC), es más probable que se formen cristales, aunque dos tercios de los sujetos con hiperuricemia no tienen gota y permanecen asintomáticos.
La prevalencia de gota en el mundo es variable según los países, pero afecta a un 1-2% de las personas adultas del mundo industrializado3; aumenta con la edad y, según datos recogidos en Reino Unido, es superior al 7% en hombres y alcanza casi el 3% en mujeres mayores de 75 años4. A pesar de que la gota es menos común en mujeres, su incidencia y prevalencia aumentan después de la menopausia, al perderse el efecto uricosúrico de los estrógenos. Sin embargo, desconocemos la prevalencia de gota en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Ifudu et al.5 mostraron que, entre pacientes con ERC avanzada, la prevalencia de artropatía gotosa era de un 6,5% y desaparecía casi por completo cuando los pacientes entraban en diálisis. Datos similares fueron publicados en un estudio epidemiológico japonés6, con una prevalencia de un 14% entre pacientes con ERC, descendiendo hasta un 2,8% en pacientes en diálisis.
Pueden existir diferentes causas que expliquen la poca prevalencia de esta entidad entre pacientes en diálisis, aunque no se conocen con certeza. Se especula sobre la reducción de la secreción de citoquinas proinflamatorias tras la estimulación de los cristales de urato monosódico, sobre la existencia de un posible factor promotor de la artropatía gotosa que se eliminaría con la diálisis o sobre la disminución del pool corporal de ácido úrico con la diálisis. En nuestras consultas, analizamos la prevalencia de gota en una cohorte de 400 pacientes (228 hombres y 172 mujeres) con una edad media de 66,94 ± 16,4 años: 35 en estadio 1, 49 en estadio 2, 230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC. Recibían tratamiento con alopurinol 113 pacientes, y 287 no tomaban ningún fármaco hipouricemiante. De los 400 pacientes, un 14% presentaron artropatía gotosa: 43 hombres (19,5%) y 13 mujeres (7,6%). Según la etiología de la ERC, la nefropatía vascular y la no filiada (que incluía la patología obstructiva) fueron las que más se asociaron con la artropatía gotosa. Respecto a las comorbilidades, los pacientes hipertensos presentaron con más frecuencia gota (16 frente a 7%, p = 0,023). No encontramos asociación entre gota, cardiopatía, diabetes y dislipemia.
Existía una correlación inversa entre los niveles de ácido úrico y FG estimado (r = —0,338, p < 0,001) que mejoraba cuando excluíamos los 113 pacientes que estaban recibiendo alopurinol (r = —0,447, p < 0,001). Así, 52 de los pacientes con gota tenían ERC en estadio 3 o 4, y sólo 4 de los pacientes tenían ERC en estadio 2. El 48,5% de los hombres en nuestra consulta con artropatía gotosa tenían hiperuricemia (úrico > 7 mg/dl), un 23% de ellos a pesar de recibir tratamiento con alopurinol (figura 1A y figura 1B). Un 45% de los hombres y un 51% de las mujeres presentaban hiperuricemia asintomática, 11 y 9% respectivamente, también a pesar de recibir tratamiento con alopurinol (figura 2A y figura 2B).
Por lo tanto, el agente hipouricemiante más utilizado en nefrología parece que no consigue reducir los niveles de ácido úrico por debajo del objetivo recomendado para evitar la precipitación de cristales de urato monosódico (< 6 mg/dl). Esto es debido fundamentalmente a que en pacientes con ERC la dosis de alopurinol debe ser ajustada y, con un FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada no puede superar los 200 mg/día. Recientemente se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo de la xantina oxidasa, febuxostat, que no requiere ajuste de dosis en ERC, aunque la experiencia en FG < 30 ml/min/1,73 m2 es escasa y su principal ventaja frente a alopurinol es su gran potencia en la reducción de ácido úrico.
HIPERURICEMIA E INCIDENCIA DE ENFERMEDAD RENAL
A partir de estudios experimentales, se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce cambios hemodinámicos e histológicos a nivel renal que pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no relacionada con el depósito de cristales de urato a nivel del intersiticio medular o bien acelerar la progresión de una nefropatía existente (tabla 1). En un modelo murino en el que se generó hiperuricemia mediante la administración de ácido oxónico, un inhibidor de la uricasa, se observó en ratas 5/6 nefrectomizadas un aumento de la presión arterial con vasoconstricción de la arteriola aferente, vasoconstricción cortical con descenso de la tasa de filtración glomerular por nefrona e hipertensión intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial7. Por lo tanto, las principales lesiones que produce la hiperuricemia a nivel renal son glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesión se debe al desarrollo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la respuesta de autorregulación renal y causa hipertensión glomerular.
Dos grandes estudios prospectivos epidemiológicos realizados en Japón fueron pioneros en examinar la relación entre ácido úrico y desarrollo de enfermedad renal8,9. En el primero se evaluó el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte prospectiva de 49.413 hombres japoneses estatificados por cuartiles de ácido úrico, según niveles de ERC, y seguidos durante 5,4 años. El hecho de tener un ácido úrico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba 8 veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En el segundo de los estudios, Iseki et al.9 evaluó la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte de 48.177 hombres y mujeres japoneses seguidos durante 7 años. La incidencia de ERC fue mayor en el grupo de hombres con úrico ≥ 7 mg/dl y mujeres con ≥ 6 mg/dl. Hsu et al.,10 en un gran estudio epidemiológico que incluye a 175.700 sujetos sanos seguidos durante 25 años, encuentran que existe una asociación entre hiperuricemia y desarrollo de ERC. Estos datos se corroboran con otro gran estudio epidemiológico realizado en Los Apalaches, que incluye a 49.295 sujetos sanos11.
Los datos combinados del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular Health Study)12, que incluyen un total de 13.338 pacientes, muestran que cada aumento de 1 mg/dl de ácido úrico incrementa el riesgo de desarrollo de ERC entre un 7 y un 16%. Estos resultados contrastan con los datos por separado del estudio CHS13, que no muestran asociación entre niveles de ácido úrico e incidencia de ERC, aunque los sujetos incluidos en los quintiles cuarto y quinto de ácido úrico sí tenían un mayor riesgo de presentar un descenso más rápido del FG (> 3 ml/min/1,73 m2). Una explicación a estos resultados contradictorios podría ser que el CHS sólo incluyó a pacientes mayores de 65 años. Tampoco se confirmó esta asociación en el estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), en el que la hiperuricemia no se asoció con mayor incidencia de ERC14.
Sin embargo, recientemente, Bellomo et al.,15 en 900 adultos sanos seguidos durante 5 años, encontraron que el aumento de 50 mmol/l (1 mg/dl) de ácido úrico se asocia con el aumento de un 23% de riesgo de una caída de FG de más de 2 ml/min/año.
Estos resultados en población general (tabla 2), se han confirmado en población diabética y en trasplantados renales. En personas con diabetes tipo 116, el aumento de ácido úrico se asocia a un deterioro en la tasa de FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y, lo que es aún más importante17, la hiperuricemia en diabetes tipo 1 es factor predictivo de desarrollo de albuminuria a los 6 años en un estudio de 324 pacientes18. Recientemente se ha publicado un estudio en 1449 pacientes con diabetes tipo 2 seguidos durante 5 años19. La hiperuricemia aumenta el riesgo de desarrollo de enfermedad renal crónica, definida como una caída del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 o la aparición de macroalbuminuria, independientemente de la edad, sexo, índice de masa corporal, hemoglobina glicosilada, duración de la diabetes, hipertensión y albuminuria basal.
En trasplantados renales, la media de ácido úrico durante los 6 primeros meses postrasplante predice de forma independiente la supervivencia del injerto al margen del grado de función renal durante esos primeros meses y de otros factores que influyen en la función del injerto20.
En resumen, la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados en población general, así como los realizados en diabéticos y trasplantados renales, demuestran una asociación entre hiperuricemia y caída del FG a largo plazo.
ÁCIDO ÚRICO Y PRONÓSTICO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Los datos actuales sugieren que el ácido úrico puede ser un factor de riesgo o un biomarcador de pronóstico renal y cardiovascular en población renal. Aunque la hiperuricemia es una condición muy frecuente que acompaña a los pacientes con ERC, la relación entre hiperuricemia y caída del FG o riesgo cardiovascular está menos establecida que en la población general, con algunos resultados contradictorios.
En un estudio de 177 pacientes no diabéticos con ERC, no se encontró una relación entre progresión de ERC y ácido úrico tras ajustar para proteinuria y función renal basal. Unos resultados similares se hallaron en 223 pacientes con nefropatía IgA en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor progresión de ERC cuando se ajustaba para otras variables. En ese trabajo los niveles de ácido úrico se correlacionaban con cambios histopatológicos crónicos tubulointersticiales. En pacientes en diálisis peritoneal, la hiperuricemia se relaciona con una caída de la función renal residual y un aumento de la disfunción endotelial. Por otro lado, los datos del estudio MDRD14 con un seguimiento largo no muestran una asociación entre aumento de ácido úrico y progresión de la ERC, aunque el incremento de 1 mg/dl de ácido úrico se asocia con un aumento de riesgo de un 17% en mortalidad global y un 16% en mortalidad cardiovascular. Las conclusiones de otros estudios resultan contradictorias, con resultados de disminución, aumento y efectos neutrales sobre la mortalidad de pacientes con ERC.
En trasplantes renales, los trabajos que han evaluado el aumento de ácido úrico sobre mortalidad ofrecen resultados diferentes. En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales, un aumento del ácido úrico en una desviación estándar se asoció con un 22% de disminución del FG; sin embargo, los niveles de ácido úrico basales no fueron predictivos de la caída del FG en el tiempo. En 2010, Haririan et al.20 mostraron que un incremento de 1 mg/dl de ácido úrico aumentaba en un 26% el riesgo de pérdida del injerto, pero no el riesgo de muerte. En otro estudio realizado en trasplantados renales, un ácido úrico por encima de 7,1 mg/dl aumentaba el número de eventos cardiovasculares21, aunque en un grupo de pacientes portadores de trasplante renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoció con mayor mortalidad.
Respecto a la mortalidad, Suliman et al.22 demostraron, en 298 pacientes incidentes en estadio 5 de ERC seguidos durante un tiempo medio de 6 años, que los niveles elevados de ácido úrico aumentaban la mortalidad global y cardiovascular. Datos tanto del estudio MDRD en pacientes con estadios 3 y 4 como de un importante estudio epidemiológico realizado en 148.217 sujetos, un 6% con ERC en estadios 3-523, confirman estos resultados14. Sin embargo, recientemente se ha publicado un trabajo realizado en 5827 pacientes en diálisis, en el que el aumento de ácido úrico disminuyó la mortalidad global y cardiovascular, probablemente debido a un factor de epidemiología inversa24, tal y como ocurre con otras variables en diálisis. Asimismo, datos de un subestudio del ARIC que incluyó a 461 pacientes con FG menor de 60 ml/min/1,73 m2 mostraron que el aumento de ácido úrico no predice eventos cardiovasculares en ERC moderada25.
DISMINUCIÓN DE ÁCIDO ÚRICO Y PRONÓSTICO RENAL
Hasta el momento se han publicado muchos estudios de asociación entre hiperuricemia, riesgo cardiovascular y riesgo renal, pero los trabajos de intervención que demuestren una relación causal son escasos y de tamaño muestral pequeño. Kanbay et al.26 demuestran en 59 sujetos sanos que el tratamiento con alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomática aumenta el FG. Talaat et al.27, en 52 pacientes con ERC en estadios 3 y 4, muestran que la retirada de alopurinol empeora la hipertensión arterial y la función renal. Siu et al. aleatorizan a 54 pacientes con ERC en estadios 3 y 4 a recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg/día durante 12 meses o a seguir con su terapia habitual28. El tratamiento con alopurinol retrasó la progresión de la enfermedad renal. Kao et al. tratan a 53 pacientes con ERC en estadio 3 e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) con 300 mg/día de alopurinol, mejorando la función endotelial y la HVI29.
Nosotros realizamos un estudio en 113 pacientes con ERC30 aleatorizados a continuar con su medicación habitual o a recibir tratamiento con 100 mg/día de alopurinol, y los seguimos durante un promedio de 2 años. Nuestros principales resultados fueron: 1) alopurinol disminuía los marcadores inflamatorios y el riesgo de hospitalización; 2) el tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71%; 3) los pacientes tratados con alopurinol presentaron un aumento de FG a los dos años de 1,2 ml/min/1,73 m2 respecto a una caída de FG de 3,39 ml/min/1,73 m2 en el grupo de tratamiento estándar (p = 0,018). Alopurinol redujo en un 47% la progresión de ERC, definida como una caída de FG mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes.
Posteriormente, Kanbay et al.31 realizaron un estudio en 105 sujetos: 72 hiperuricémicos y 33 sujetos normouricémicos con función renal normal (grupo control). Los 72 pacientes hiperuricémicos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alopurinol durante 4 meses o nada. El tratamiento con alopurinol produjo un descenso de ácido úrico que se asoció con una mejoría de la función endotelial (p = 0,003), del FG estimado (p = 0,001) y de presión arterial sistólica (p = 0,001). No tenemos datos suficientes para afirmar si el efecto beneficioso de alopurinol se debe a la reducción del ácido úrico o al efecto antioxidante que se produce al inhibir la enzima xantina oxidasa, aunque los estudios experimentales sugieren que la mejoría en la función endotelial, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal se produce cuando disminuye el ácido úrico con tratamiento con alopurinol, y no con otras drogas hipouricemiantes32,33.
Igual que alopurinol, febuxostat (inhibidor selectivo de la xantina oxidasa) también ofrece protección renal. Así, en un estudio experimental realizado en ratas 5/6 nefrectomizadas normo e hiperuricémicas34, febuxostat protegió del daño renal y previno la proteinuria, conservando la morfología de los vasos glomerulares y la presión glomerular, lo que significa que previene la progresión de la ERC independientemente del efecto del ácido úrico. En el estudio de extensión FOCUS (Long Term Safety of Febuxostat in Subjects with Gout)35, 116 pacientes tratados con febuxostat fueron seguidos durante 5 años; los pacientes con una reducción de ácido úrico mayor de 6 mg/dl fueron los que sufrieron una caída menor del FG a lo largo del seguimiento. La reducción de 1 mg/dl de ácido úrico supuso una mejoría del FG en 1 ml/min/1,73 m2.
En un análisis post-hoc del estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan)36 en pacientes con diabetes tipo 2, que incluye a 1232 pacientes, se ha determinado la relación entre el cambio de los niveles de ácido úrico a los 6 meses y la aparición de un evento renal, definido como la progresión a la diálisis o el aumento de creatinina en un 50%. Los autores concluyen que: a) el tratamiento con losartán disminuye los niveles de ácido úrico; b) la reducción de 0,5 mg/dl de ácido úrico se asocia con una disminución de riesgo de evento renal en un 6% durante los primeros seis meses, y c) esta disminución de ácido úrico explica aproximadamente una quinta parte (20%) del efecto renoprotector que ofrece losartán. Por lo tanto, estos hallazgos corroboran que el ácido úrico puede ser un factor modificable en la progresión de la ERC.
En otro trabajo publicado recientemente —un análisis post-hoc del estudio Assessing The Treatment Effect in Metabolic Syndrome Without Perceptible Diabetes (ATTEMPT) Collaborative Group37 que incluyó a 1123 pacientes con síndrome metabólico sin antecedentes de riesgo cardiovascular, de los cuales 349 tenían ERC en estadio 3—, se demostró que el tratamiento multifactorial mejora la función renal y disminuye los niveles de ácido úrico. Estos cambios hacen que el subgrupo de pacientes con ERC en estadio 3 presenten menos eventos cardiovasculares.
En resumen, los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la caída del FG que, en la mayor parte de los casos, es asintomática. La hiperuricemia produce enfermedad renal por mecanismos distintos a la precipitación de cristales de urato monosódico y además acelera la progresión de la enfermedad renal. Esto más el hecho de que aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrológica y empezar a tratar la hiperuricemia asintomática. Sin embargo, todavía quedan muchos interrogantes por resolver: 1) ¿cuál es el target de ácido úrico?, 2) a menores niveles de ácido úrico ¿el riesgo renal y cardiovascular es menor? o 3) el efecto beneficioso demostrado por los inhibidores de la xantina oxidasa ¿se debe a su efecto antioxidante o protector endotelial, o se debe a su efecto reductor de ácido úrico? Todos estos interrogantes sólo se resolverán con ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos y a gran escala.
Conflictos de interés
Los autores declaran han participado como ponentes en el simposium «Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal», patrocinado por Menarini.
CONCEPTOS CLAVE
1. La artropatía gotosa es mucho más frecuente entre los pacientes con ERC que en la población general; sin embargo, el porcentaje de pacientes con hiperuricemia y ERC que permanecen asintomáticos es mucho mayor.
2. A pesar del tratamiento con alopurinol, existe un porcentaje elevado de pacientes con ERC que no consiguen reducir los niveles de ácido úrico.
3. La hiperuricemia produce cambios hemodinámicos e histológicos renales que conducen a una glomeruloesclerosis y a fibrosis tubulointersticial.
4. La hiperuricemia asintomática se asocia con una mayor incidencia de enfermedad renal crónica en la población general.
5. El aumento de ácido úrico predice el desarrollo de nefropatía diabética en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2.
6. En pacientes con ERC, el aumento de ácido úrico incrementa la mortalidad global y puede aumentar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresión de la ERC.
7. El tratamiento con inhibidores de la xantina oxidasa puede disminuir la inflamación, la progresión de la enfermedad renal, la tasa de hospitalizaciones y el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC.
8. Existen evidencias que aconsejan tratar la hiperuricemia asintomática en pacientes con ERC y mejorar su pronóstico renal.
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Tabla 1. Efectos de la hiperuricemia sobre el riñón
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Tabla 2. Epidemiología de ácido úrico y enfermedad renal crónica
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Figura 1A. Niveles de ácido úrico y artropatía gotosa en 228 hombres con enfermedad renal crónica
11444_19115_28463_es_11444_figura_1b.doc
Figura 1B. Niveles de ácido úrico y artropatía gotosa en 149 hombres que no recibían tratamiento con alopurinol
11444_19115_28464_es_11444_figura_2a.doc
Figura 2A. Número de varones con hiperuricemia tratados y no tratados con alopurinol
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Figura 2B. Número de mujeres con hiperuricemia tratadas y no tratadas con alopurinol
