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parabanato y aloxano&#46; La mayor parte del &#225;cido &#250;rico plasm&#225;tico es filtrado por el ri&#241;&#243;n&#44; y el 90&#37; del mismo sufre reabsorci&#243;n tubular proximal a trav&#233;s del transportador ani&#243;nico URAT1&#44; que es el lugar de acci&#243;n de algunos f&#225;rmacos uricos&#250;ricos&#44; como probenecid&#44; benzbromarona y losart&#225;n&#46; Otra peque&#241;a parte del &#225;cido &#250;rico filtrado sufre secreci&#243;n tubular a trav&#233;s de una bomba transportadora MRP4<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro cl&#237;nico variable&#58; artritis gotosa aguda debida a la precipitaci&#243;n de cristales de urato monos&#243;dico a nivel de articulaciones&#59; gota tof&#225;cea debida a la precipitaci&#243;n de los cristales en piel y tejido celular subcut&#225;neo&#59; nefrolitiasis &#250;rica&#59; nefropat&#237;a aguda por &#225;cido &#250;rico debida a precipitaci&#243;n de cristales intratubulares &#40;frecuente en procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioter&#225;picos&#44; asociada al s&#237;ndrome de lisis tumoral&#41; y nefropat&#237;a cr&#243;nica por &#225;cido &#250;rico debida al dep&#243;sito de cristales de urato en el intersticio medular&#44; produciendo fibrosis intersticial&#46; Adem&#225;s&#44; existen alteraciones cong&#233;nitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una nefropat&#237;a familiar juvenil hiperuric&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; un gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de &#225;cido &#250;rico permanecen asintom&#225;ticos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce da&#241;o renal independientemente de la precipitaci&#243;n de cristales de urato&#44; por lo que el tratamiento de la misma&#44; al margen de la presencia de s&#237;ntomas&#44; ser&#237;a beneficioso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre enfermedad renal e hiperuricemia se conoce desde hace d&#233;cadas&#46; Antes de la disponibilidad de tratamientos hiporuricemiantes eficaces&#44; el 40&#37; de los pacientes con gota presentaban alg&#250;n grado de insuficiencia renal&#44; siendo &#233;sta la causa de muerte en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes&#46; Desde entonces&#44; un gran n&#250;mero de estudios epidemiol&#243;gicos se han centrado en la relaci&#243;n entre hiperuricemia asintom&#225;tica e hipertensi&#243;n arterial&#44; s&#237;ndrome metab&#243;lico y diabetes&#44; aumento del riesgo cardiovascular y desarrollo de enfermedad renal sin dep&#243;sito de cristales de urato<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GOTA EN LA ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La gota es una afecci&#243;n artr&#237;tica inflamatoria que aparece cuando los cristales de urato se acumulan en las articulaciones y otros tejidos&#46; El urato es poco soluble&#44; estando el nivel normal de concentraci&#243;n de uratos en suero cerca del l&#237;mite de solubilidad&#46; Cuando este nivel supera el umbral de solubilidad &#40;6&#44;8 mg&#47;dl a 37 &#186;C&#41;&#44; es m&#225;s probable que se formen cristales&#44; aunque dos tercios de los sujetos con hiperuricemia no tienen gota y permanecen asintom&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de gota en el mundo es variable seg&#250;n los pa&#237;ses&#44; pero afecta a un 1-2&#37; de las personas adultas del mundo industrializado<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#59; aumenta con la edad y&#44; seg&#250;n datos recogidos en Reino Unido&#44; es superior al 7&#37; en hombres y alcanza casi el 3&#37; en mujeres mayores de 75 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; A pesar de que la gota es menos com&#250;n en mujeres&#44; su incidencia y prevalencia aumentan despu&#233;s de la menopausia&#44; al perderse el efecto uricos&#250;rico de los estr&#243;genos&#46; Sin embargo&#44; desconocemos la prevalencia de gota en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#46; Ifudu et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#160;mostraron que&#44; entre pacientes con ERC avanzada&#44; la prevalencia de artropat&#237;a gotosa era de un 6&#44;5&#37; y desaparec&#237;a casi por completo cuando los pacientes entraban en di&#225;lisis&#46; Datos similares fueron publicados en un estudio epidemiol&#243;gico japon&#233;s<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; con una prevalencia de un 14&#37; entre pacientes con ERC&#44; descendiendo hasta un 2&#44;8&#37; en pacientes en di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pueden existir diferentes causas que expliquen la poca prevalencia de esta entidad entre pacientes en di&#225;lisis&#44; aunque no se conocen con certeza&#46; Se especula sobre la reducci&#243;n de la secreci&#243;n de citoquinas proinflamatorias tras la estimulaci&#243;n de los cristales de urato monos&#243;dico&#44; sobre la existencia de un posible factor promotor de la artropat&#237;a gotosa que se eliminar&#237;a con la di&#225;lisis o sobre la disminuci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> corporal de &#225;cido &#250;rico con la di&#225;lisis&#46; En nuestras consultas&#44; analizamos la prevalencia de gota en una cohorte de 400 pacientes &#40;228 hombres y 172 mujeres&#41; con una edad media de 66&#44;94 &#177; 16&#44;4 a&#241;os&#58; 35 en estadio 1&#44; 49 en estadio 2&#44; 230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC&#46; Recib&#237;an tratamiento con alopurinol 113 pacientes&#44; y 287 no tomaban ning&#250;n f&#225;rmaco hipouricemiante&#46; De los 400 pacientes&#44; un 14&#37; presentaron artropat&#237;a gotosa&#58; 43 hombres &#40;19&#44;5&#37;&#41; y 13 mujeres &#40;7&#44;6&#37;&#41;&#46; Seg&#250;n la etiolog&#237;a de la ERC&#44; la nefropat&#237;a vascular y la no filiada &#40;que inclu&#237;a la patolog&#237;a obstructiva&#41; fueron las que m&#225;s se asociaron con la artropat&#237;a gotosa&#46; Respecto a las comorbilidades&#44; los pacientes hipertensos presentaron con m&#225;s frecuencia gota &#40;16 frente a 7&#37;&#44; p &#61; 0&#44;023&#41;&#46; No encontramos asociaci&#243;n entre gota&#44; cardiopat&#237;a&#44; diabetes y dislipemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Exist&#237;a una correlaci&#243;n inversa entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y FG estimado &#40;r &#61; &#8212;0&#44;338&#44; p &#60; 0&#44;001&#41; que mejoraba cuando exclu&#237;amos los 113 pacientes que estaban recibiendo alopurinol &#40;r &#61; &#8212;0&#44;447&#44; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; As&#237;&#44; 52 de los pacientes con gota ten&#237;an ERC en estadio 3 o 4&#44; y s&#243;lo 4 de los pacientes ten&#237;an ERC en estadio 2&#46; El 48&#44;5&#37; de los hombres en nuestra consulta con artropat&#237;a gotosa ten&#237;an hiperuricemia &#40;&#250;rico &#62; 7 mg&#47;dl&#41;&#44; un 23&#37; de ellos a pesar de recibir tratamiento con alopurinol &#40;figura 1A y figura 1B&#41;&#46; Un 45&#37; de los hombres y un 51&#37; de las mujeres presentaban hiperuricemia asintom&#225;tica&#44; 11 y 9&#37; respectivamente&#44; tambi&#233;n a pesar de recibir tratamiento con alopurinol &#40;figura 2A y figura 2B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; el agente hipouricemiante m&#225;s utilizado en nefrolog&#237;a parece que no consigue reducir los niveles de &#225;cido &#250;rico por debajo del objetivo recomendado para evitar la precipitaci&#243;n de cristales de urato monos&#243;dico &#40;&#60; 6 mg&#47;dl&#41;&#46; Esto es debido fundamentalmente a que en pacientes con ERC la dosis de alopurinol debe ser ajustada y&#44; con un FG por debajo de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; la dosis recomendada no puede superar los 200 mg&#47;d&#237;a&#46; Recientemente se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo de la xantina oxidasa&#44; febuxostat&#44; que no requiere ajuste de dosis en ERC&#44; aunque la experiencia en FG &#60; 30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> es escasa y su principal ventaja frente a alopurinol es su gran potencia en la reducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA E INCIDENCIA DE ENFERMEDAD RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">A partir de estudios experimentales&#44; se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce cambios hemodin&#225;micos e histol&#243;gicos a nivel renal que pueden conducir al desarrollo de ERC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> no relacionada con el dep&#243;sito de cristales de urato a nivel del intersiticio medular o bien acelerar la progresi&#243;n de una nefropat&#237;a existente &#40;tabla 1&#41;&#46; En un modelo murino en el que se gener&#243; hiperuricemia mediante la administraci&#243;n de &#225;cido ox&#243;nico&#44; un inhibidor de la uricasa&#44; se observ&#243; en ratas 5&#47;6 nefrectomizadas un aumento de la presi&#243;n arterial con vasoconstricci&#243;n de la arteriola aferente&#44; vasoconstricci&#243;n cortical con descenso de la tasa de filtraci&#243;n glomerular por nefrona e hipertensi&#243;n intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis t&#250;bulo-intersticial<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por lo tanto&#44; las principales lesiones que produce la hiperuricemia a nivel renal son glomeruloesclerosis&#44; arteriolopat&#237;a y fibrosis intersticial&#46; El mecanismo de lesi&#243;n se debe al desarrollo de una arteriolopat&#237;a glomerular que deteriora la respuesta de autorregulaci&#243;n renal y causa hipertensi&#243;n glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos grandes estudios prospectivos epidemiol&#243;gicos realizados en Jap&#243;n fueron pioneros en examinar la relaci&#243;n entre &#225;cido &#250;rico y desarrollo de enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; En el primero se evalu&#243; el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte prospectiva de 49&#46;413 hombres japoneses estatificados por cuartiles de &#225;cido &#250;rico&#44; seg&#250;n niveles de ERC&#44; y seguidos durante 5&#44;4 a&#241;os&#46; El hecho de tener un &#225;cido &#250;rico por encima de 8&#44;5 mg&#47;dl aumentaba 8 veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada &#40;5-6&#44;4 mg&#47;dl&#41;&#46; En el segundo de los estudios&#44; Iseki et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span> evalu&#243; la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte de 48&#46;177 hombres y mujeres japoneses seguidos durante 7 a&#241;os&#46; La incidencia de ERC fue mayor en el grupo de hombres con &#250;rico &#8805; 7 mg&#47;dl y mujeres con &#8805; 6 mg&#47;dl&#46; Hsu et al&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">10</span> en un gran estudio epidemiol&#243;gico que incluye a 175&#46;700 sujetos sanos seguidos durante 25 a&#241;os&#44; encuentran que existe una asociaci&#243;n entre hiperuricemia y desarrollo de ERC&#46; Estos datos se corroboran con otro gran estudio epidemiol&#243;gico realizado en Los Apalaches&#44; que incluye a 49&#46;295 sujetos sanos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los datos combinados del estudio ARIC &#40;Atherosclerosis Risk in Communities&#41; y CHS &#40;Cardiovascular Health Study&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; que incluyen un total de 13&#46;338 pacientes&#44; muestran que cada aumento de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico incrementa el riesgo de desarrollo de ERC entre un 7 y un 16&#37;&#46; Estos resultados contrastan con los datos por separado del estudio CHS<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; que no muestran asociaci&#243;n entre niveles de &#225;cido &#250;rico e incidencia de ERC&#44; aunque los sujetos incluidos en los quintiles cuarto y quinto de &#225;cido &#250;rico s&#237; ten&#237;an un mayor riesgo de presentar un descenso m&#225;s r&#225;pido del FG &#40;&#62; 3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Una explicaci&#243;n a estos resultados contradictorios podr&#237;a ser que el CHS s&#243;lo incluy&#243; a pacientes mayores de 65 a&#241;os&#46; Tampoco se confirm&#243; esta asociaci&#243;n en el estudio MDRD &#40;Modification of Diet in Renal Disease&#41;&#44; en el que la hiperuricemia no se asoci&#243; con mayor incidencia de ERC<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; recientemente&#44; Bellomo et al&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">15</span> en 900 adultos sanos seguidos durante 5 a&#241;os&#44; encontraron que el aumento de 50 mmol&#47;l &#40;1 mg&#47;dl&#41; de &#225;cido &#250;rico se asocia con el aumento de un 23&#37; de riesgo de una ca&#237;da de FG de m&#225;s de 2 ml&#47;min&#47;a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados en poblaci&#243;n general &#40;tabla 2&#41;&#44; se han confirmado en poblaci&#243;n diab&#233;tica y en trasplantados renales&#46; En personas con diabetes tipo 1<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; el aumento de &#225;cido &#250;rico se asocia a un deterioro en la tasa de FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y&#44; lo que es a&#250;n m&#225;s importante<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; la hiperuricemia en diabetes tipo 1 es factor predictivo de desarrollo de albuminuria a los 6 a&#241;os en un estudio de 324 pacientes<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente se ha publicado un estudio en 1449 pacientes con diabetes tipo 2 seguidos durante 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La hiperuricemia aumenta el riesgo de desarrollo de enfermedad renal cr&#243;nica&#44; definida como una ca&#237;da del FG por debajo de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o la aparici&#243;n de macroalbuminuria&#44; independientemente de la edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; hemoglobina glicosilada&#44; duraci&#243;n de la diabetes&#44; hipertensi&#243;n y albuminuria basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En trasplantados renales&#44; la media de &#225;cido &#250;rico durante los 6 primeros meses postrasplante predice de forma independiente la supervivencia del injerto al margen del grado de funci&#243;n renal durante esos primeros meses y de otros factores que influyen en la funci&#243;n del injerto<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la mayor&#237;a de los estudios epidemiol&#243;gicos realizados en poblaci&#243;n general&#44; as&#237; como los realizados en diab&#233;ticos y trasplantados renales&#44; demuestran una asociaci&#243;n entre hiperuricemia y ca&#237;da del FG a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#193;CIDO &#218;RICO Y PRON&#211;STICO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos actuales sugieren que el &#225;cido &#250;rico puede ser un factor de riesgo o un biomarcador de pron&#243;stico renal y cardiovascular en poblaci&#243;n renal&#46; Aunque la hiperuricemia es una condici&#243;n muy frecuente que acompa&#241;a a los pacientes con ERC&#44; la relaci&#243;n entre hiperuricemia y ca&#237;da del FG o riesgo cardiovascular est&#225; menos establecida que en la poblaci&#243;n general&#44; con algunos resultados contradictorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de 177 pacientes no diab&#233;ticos con ERC&#44; no se encontr&#243; una relaci&#243;n entre progresi&#243;n de ERC y &#225;cido &#250;rico tras ajustar para proteinuria y funci&#243;n renal basal&#46; Unos resultados similares se hallaron en 223 pacientes con nefropat&#237;a IgA en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor progresi&#243;n de ERC cuando se ajustaba para otras variables&#46; En ese trabajo los niveles de &#225;cido &#250;rico se correlacionaban con cambios histopatol&#243;gicos cr&#243;nicos tubulointersticiales&#46; En pacientes en di&#225;lisis peritoneal&#44; la hiperuricemia se relaciona con una ca&#237;da de la funci&#243;n renal residual y un aumento de la disfunci&#243;n endotelial&#46; Por otro lado&#44; los datos del estudio MDRD<span class="elsevierStyleSup">14</span><span class="elsevierStyleSup"> </span>con un seguimiento largo no muestran una asociaci&#243;n entre aumento de &#225;cido &#250;rico y progresi&#243;n de la ERC&#44; aunque el incremento de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico se asocia con un aumento de riesgo de un 17&#37; en mortalidad global y un 16&#37; en mortalidad cardiovascular&#46; Las conclusiones de otros estudios resultan contradictorias&#44; con resultados de disminuci&#243;n&#44; aumento y efectos neutrales sobre la mortalidad de pacientes con ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En trasplantes renales&#44; los trabajos que han evaluado el aumento de &#225;cido &#250;rico sobre mortalidad ofrecen resultados diferentes&#46; En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales&#44; un aumento del &#225;cido &#250;rico en una desviaci&#243;n est&#225;ndar se asoci&#243; con un 22&#37; de disminuci&#243;n del FG&#59; sin embargo&#44; los niveles de &#225;cido &#250;rico basales no fueron predictivos de la ca&#237;da del FG en el tiempo&#46; En 2010&#44; Haririan et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> mostraron que un incremento de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico aumentaba en un 26&#37; el riesgo de p&#233;rdida del injerto&#44; pero no el riesgo de muerte&#46; En otro estudio realizado en trasplantados renales&#44; un &#225;cido &#250;rico por encima de 7&#44;1 mg&#47;dl aumentaba el n&#250;mero de eventos cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; aunque en un grupo de pacientes portadores de trasplante renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoci&#243; con mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la mortalidad&#44; Suliman et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> demostraron&#44; en 298 pacientes incidentes en estadio 5 de ERC seguidos durante un tiempo medio de 6 a&#241;os&#44; que los niveles elevados de &#225;cido &#250;rico aumentaban la mortalidad global y cardiovascular&#46; Datos tanto del estudio MDRD en pacientes con estadios 3 y 4 como de un importante estudio epidemiol&#243;gico realizado en 148&#46;217 sujetos&#44; un 6&#37; con ERC en estadios 3-5<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; confirman estos resultados<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha publicado un trabajo realizado en 5827 pacientes en di&#225;lisis&#44; en el que el aumento de &#225;cido &#250;rico disminuy&#243; la mortalidad global y cardiovascular&#44; probablemente debido a un factor de epidemiolog&#237;a inversa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>tal y como ocurre con otras variables en di&#225;lisis&#46; Asimismo&#44; datos de un subestudio del ARIC que incluy&#243; a 461 pacientes con FG menor de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> mostraron que el aumento de &#225;cido &#250;rico no predice eventos cardiovasculares en ERC moderada<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISMINUCI&#211;N DE &#193;CIDO &#218;RICO Y PRON&#211;STICO RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta el momento se han publicado muchos estudios de asociaci&#243;n entre hiperuricemia&#44; riesgo cardiovascular y riesgo renal&#44; pero los trabajos de intervenci&#243;n que demuestren una relaci&#243;n causal son escasos y de tama&#241;o muestral peque&#241;o&#46; Kanbay et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> demuestran en 59 sujetos sanos que el tratamiento con alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintom&#225;tica aumenta el FG&#46; Talaat et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; en 52 pacientes con ERC en estadios 3 y 4&#44; muestran que la retirada de alopurinol empeora la hipertensi&#243;n arterial y la funci&#243;n renal&#46; Siu et al&#46; aleatorizan a 54 pacientes con ERC en estadios 3 y 4 a recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg&#47;d&#237;a durante 12 meses o a seguir con su terapia habitual<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El tratamiento con alopurinol retras&#243; la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#46; Kao et al&#46; tratan a 53 pacientes con ERC en estadio 3 e hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41; con 300 mg&#47;d&#237;a de alopurinol&#44; mejorando la funci&#243;n endotelial y la HVI<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nosotros realizamos un estudio en 113 pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">30</span> aleatorizados a continuar con su medicaci&#243;n habitual o a recibir tratamiento con 100 mg&#47;d&#237;a de alopurinol&#44; y los seguimos durante un promedio de 2 a&#241;os&#46; Nuestros principales resultados fueron&#58; 1&#41; alopurinol disminu&#237;a los marcadores inflamatorios y el riesgo de hospitalizaci&#243;n&#59; 2&#41; el tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71&#37;&#59; 3&#41; los pacientes tratados con alopurinol presentaron un aumento de FG a los dos a&#241;os de 1&#44;2 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> respecto a una ca&#237;da de FG de 3&#44;39 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el grupo de tratamiento est&#225;ndar &#40;p &#61; 0&#44;018&#41;&#46; Alopurinol redujo en un 47&#37; la progresi&#243;n de ERC&#44; definida como una ca&#237;da de FG mayor de 0&#44;2 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;mes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; Kanbay et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> realizaron un estudio en 105 sujetos&#58; 72 hiperuric&#233;micos y 33 sujetos normouric&#233;micos con funci&#243;n renal normal &#40;grupo control&#41;&#46; Los 72 pacientes hiperuric&#233;micos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alopurinol durante 4 meses o nada&#46; El tratamiento con alopurinol produjo un descenso de &#225;cido &#250;rico que se asoci&#243; con una mejor&#237;a de la funci&#243;n endotelial &#40;p &#61; 0&#44;003&#41;&#44; del FG estimado &#40;p &#61; 0&#44;001&#41; y de presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; No tenemos datos suficientes para afirmar si el efecto beneficioso de alopurinol se debe a la reducci&#243;n del &#225;cido &#250;rico o al efecto antioxidante que se produce al inhibir la enzima xantina oxidasa&#44; aunque los estudios experimentales sugieren que la mejor&#237;a en la funci&#243;n endotelial&#44; la diabetes&#44; la insuficiencia card&#237;aca y la insuficiencia renal se produce cuando disminuye el &#225;cido &#250;rico con tratamiento con alopurinol&#44; y no con otras drogas hipouricemiantes<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Igual que alopurinol&#44; febuxostat &#40;inhibidor selectivo de la xantina oxidasa&#41; tambi&#233;n ofrece protecci&#243;n renal&#46; As&#237;&#44; en un estudio experimental realizado en ratas 5&#47;6 nefrectomizadas normo e hiperuric&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; febuxostat protegi&#243; del da&#241;o renal y previno la proteinuria&#44; conservando la morfolog&#237;a de los vasos glomerulares y la presi&#243;n glomerular&#44; lo que significa que previene la progresi&#243;n de la ERC independientemente del efecto del &#225;cido &#250;rico&#46; En el estudio de extensi&#243;n FOCUS &#40;Long Term Safety of Febuxostat in Subjects with Gout&#41;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; 116 pacientes tratados con febuxostat fueron seguidos durante 5 a&#241;os&#59; los pacientes con una reducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico mayor de 6 mg&#47;dl fueron los que sufrieron una ca&#237;da menor del FG a lo largo del seguimiento&#46; La reducci&#243;n de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico supuso una mejor&#237;a del FG en 1 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio RENAAL &#40;Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span> en pacientes con diabetes tipo 2&#44; que incluye a 1232 pacientes&#44; se ha determinado la relaci&#243;n entre el cambio de los niveles de &#225;cido &#250;rico a los 6 meses y la aparici&#243;n de un evento renal&#44; definido como la progresi&#243;n a la di&#225;lisis o el aumento de creatinina en un 50&#37;&#46; Los autores concluyen que&#58; a&#41; el tratamiento con losart&#225;n disminuye los niveles de &#225;cido &#250;rico&#59; b&#41; la reducci&#243;n de 0&#44;5 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico se asocia con una disminuci&#243;n de riesgo de evento renal en un 6&#37; durante los primeros seis meses&#44; y c&#41; esta disminuci&#243;n de &#225;cido &#250;rico explica aproximadamente una quinta parte &#40;20&#37;&#41; del efecto renoprotector que ofrece losart&#225;n&#46; Por lo tanto&#44; estos hallazgos corroboran que el &#225;cido &#250;rico puede ser un factor modificable en la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro trabajo publicado recientemente &#8212;un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio Assessing The Treatment Effect in Metabolic Syndrome Without Perceptible Diabetes &#40;ATTEMPT&#41; Collaborative Group<span class="elsevierStyleSup">37 </span>que incluy&#243; a 1123 pacientes con s&#237;ndrome metab&#243;lico sin antecedentes de riesgo cardiovascular&#44; de los cuales 349 ten&#237;an ERC en estadio 3&#8212;&#44; se demostr&#243; que el tratamiento multifactorial mejora la funci&#243;n renal y disminuye los niveles de &#225;cido &#250;rico&#46; Estos cambios hacen que el subgrupo de pacientes con ERC en estadio 3 presenten menos eventos cardiovasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la ca&#237;da del FG que&#44; en la mayor parte de los casos&#44; es asintom&#225;tica&#46; La hiperuricemia produce enfermedad renal por mecanismos distintos a la precipitaci&#243;n de cristales de urato monos&#243;dico y adem&#225;s acelera la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#46; Esto m&#225;s el hecho de que aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrol&#243;gica y empezar a tratar la hiperuricemia asintom&#225;tica&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a quedan muchos interrogantes por resolver&#58; 1&#41; &#191;cu&#225;l es el target de &#225;cido &#250;rico&#63;&#44; 2&#41; a menores niveles de &#225;cido &#250;rico &#191;el riesgo renal y cardiovascular es menor&#63; o 3&#41; el efecto beneficioso demostrado por los inhibidores de la xantina oxidasa &#191;se debe a su efecto antioxidante o protector endotelial&#44; o se debe a su efecto reductor de &#225;cido &#250;rico&#63; Todos estos interrogantes s&#243;lo se resolver&#225;n con ensayos cl&#237;nicos aleatorizados multic&#233;ntricos y a gran escala&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran han participado como ponentes en el simposium &#171;Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal&#187;&#44; patrocinado por Menarini&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La artropat&#237;a gotosa es mucho m&#225;s frecuente entre los pacientes con ERC que en la poblaci&#243;n general&#59; sin embargo&#44; el porcentaje de pacientes con hiperuricemia y ERC que permanecen asintom&#225;ticos es mucho mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; A pesar del tratamiento con alopurinol&#44; existe un porcentaje elevado de pacientes con ERC que no consiguen reducir los niveles de &#225;cido &#250;rico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La hiperuricemia produce cambios hemodin&#225;micos e histol&#243;gicos renales que conducen a una glomeruloesclerosis y a fibrosis tubulointersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La hiperuricemia asintom&#225;tica se asocia con una mayor incidencia de enfermedad renal cr&#243;nica en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El aumento de &#225;cido &#250;rico predice el desarrollo de nefropat&#237;a diab&#233;tica en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; En pacientes con ERC&#44; el aumento de &#225;cido &#250;rico incrementa la mortalidad global y puede aumentar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; El tratamiento con inhibidores de la xantina oxidasa puede disminuir la inflamaci&#243;n&#44; la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#44; la tasa de hospitalizaciones y el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Existen evidencias que aconsejan tratar la hiperuricemia asintom&#225;tica en pacientes con ERC y mejorar su pron&#243;stico renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28460&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28460&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Efectos de la hiperuricemia sobre el ri&#241;&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28461&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;2&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28461&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;2&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Epidemiolog&#237;a de &#225;cido &#250;rico y enfermedad renal cr&#243;nica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28462&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1a&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28462&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1a&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1A&#46; Niveles de &#225;cido &#250;rico y artropat&#237;a gotosa en 228 hombres con enfermedad renal cr&#243;nica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28463&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1b&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28463&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1b&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1B&#46; Niveles de &#225;cido &#250;rico y artropat&#237;a gotosa en 149 hombres que no recib&#237;an tratamiento con alopurinol</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28464&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2a&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28464&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2a&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2A&#46; N&#250;mero de varones con hiperuricemia tratados y no tratados con alopurinol</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28465&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2b&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28465&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2b&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2B&#46; N&#250;mero de mujeres con hiperuricemia tratadas y no tratadas con alopurinol</p>"
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Hiperuricemia, gota y enfermedad renal crónica
Marian Goicoecheaa, Soledad García-de Vinuesaa, David Arroyoa, José Luñoa
a Servicio de Nefrología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, , ,
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parabanato y aloxano&#46; La mayor parte del &#225;cido &#250;rico plasm&#225;tico es filtrado por el ri&#241;&#243;n&#44; y el 90&#37; del mismo sufre reabsorci&#243;n tubular proximal a trav&#233;s del transportador ani&#243;nico URAT1&#44; que es el lugar de acci&#243;n de algunos f&#225;rmacos uricos&#250;ricos&#44; como probenecid&#44; benzbromarona y losart&#225;n&#46; Otra peque&#241;a parte del &#225;cido &#250;rico filtrado sufre secreci&#243;n tubular a trav&#233;s de una bomba transportadora MRP4<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro cl&#237;nico variable&#58; artritis gotosa aguda debida a la precipitaci&#243;n de cristales de urato monos&#243;dico a nivel de articulaciones&#59; gota tof&#225;cea debida a la precipitaci&#243;n de los cristales en piel y tejido celular subcut&#225;neo&#59; nefrolitiasis &#250;rica&#59; nefropat&#237;a aguda por &#225;cido &#250;rico debida a precipitaci&#243;n de cristales intratubulares &#40;frecuente en procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioter&#225;picos&#44; asociada al s&#237;ndrome de lisis tumoral&#41; y nefropat&#237;a cr&#243;nica por &#225;cido &#250;rico debida al dep&#243;sito de cristales de urato en el intersticio medular&#44; produciendo fibrosis intersticial&#46; Adem&#225;s&#44; existen alteraciones cong&#233;nitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una nefropat&#237;a familiar juvenil hiperuric&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; un gran porcentaje de pacientes con niveles elevados de &#225;cido &#250;rico permanecen asintom&#225;ticos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se ha demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce da&#241;o renal independientemente de la precipitaci&#243;n de cristales de urato&#44; por lo que el tratamiento de la misma&#44; al margen de la presencia de s&#237;ntomas&#44; ser&#237;a beneficioso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre enfermedad renal e hiperuricemia se conoce desde hace d&#233;cadas&#46; Antes de la disponibilidad de tratamientos hiporuricemiantes eficaces&#44; el 40&#37; de los pacientes con gota presentaban alg&#250;n grado de insuficiencia renal&#44; siendo &#233;sta la causa de muerte en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes&#46; Desde entonces&#44; un gran n&#250;mero de estudios epidemiol&#243;gicos se han centrado en la relaci&#243;n entre hiperuricemia asintom&#225;tica e hipertensi&#243;n arterial&#44; s&#237;ndrome metab&#243;lico y diabetes&#44; aumento del riesgo cardiovascular y desarrollo de enfermedad renal sin dep&#243;sito de cristales de urato<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GOTA EN LA ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">La gota es una afecci&#243;n artr&#237;tica inflamatoria que aparece cuando los cristales de urato se acumulan en las articulaciones y otros tejidos&#46; El urato es poco soluble&#44; estando el nivel normal de concentraci&#243;n de uratos en suero cerca del l&#237;mite de solubilidad&#46; Cuando este nivel supera el umbral de solubilidad &#40;6&#44;8 mg&#47;dl a 37 &#186;C&#41;&#44; es m&#225;s probable que se formen cristales&#44; aunque dos tercios de los sujetos con hiperuricemia no tienen gota y permanecen asintom&#225;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de gota en el mundo es variable seg&#250;n los pa&#237;ses&#44; pero afecta a un 1-2&#37; de las personas adultas del mundo industrializado<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#59; aumenta con la edad y&#44; seg&#250;n datos recogidos en Reino Unido&#44; es superior al 7&#37; en hombres y alcanza casi el 3&#37; en mujeres mayores de 75 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; A pesar de que la gota es menos com&#250;n en mujeres&#44; su incidencia y prevalencia aumentan despu&#233;s de la menopausia&#44; al perderse el efecto uricos&#250;rico de los estr&#243;genos&#46; Sin embargo&#44; desconocemos la prevalencia de gota en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#46; Ifudu et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#160;mostraron que&#44; entre pacientes con ERC avanzada&#44; la prevalencia de artropat&#237;a gotosa era de un 6&#44;5&#37; y desaparec&#237;a casi por completo cuando los pacientes entraban en di&#225;lisis&#46; Datos similares fueron publicados en un estudio epidemiol&#243;gico japon&#233;s<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; con una prevalencia de un 14&#37; entre pacientes con ERC&#44; descendiendo hasta un 2&#44;8&#37; en pacientes en di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pueden existir diferentes causas que expliquen la poca prevalencia de esta entidad entre pacientes en di&#225;lisis&#44; aunque no se conocen con certeza&#46; Se especula sobre la reducci&#243;n de la secreci&#243;n de citoquinas proinflamatorias tras la estimulaci&#243;n de los cristales de urato monos&#243;dico&#44; sobre la existencia de un posible factor promotor de la artropat&#237;a gotosa que se eliminar&#237;a con la di&#225;lisis o sobre la disminuci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> corporal de &#225;cido &#250;rico con la di&#225;lisis&#46; En nuestras consultas&#44; analizamos la prevalencia de gota en una cohorte de 400 pacientes &#40;228 hombres y 172 mujeres&#41; con una edad media de 66&#44;94 &#177; 16&#44;4 a&#241;os&#58; 35 en estadio 1&#44; 49 en estadio 2&#44; 230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC&#46; Recib&#237;an tratamiento con alopurinol 113 pacientes&#44; y 287 no tomaban ning&#250;n f&#225;rmaco hipouricemiante&#46; De los 400 pacientes&#44; un 14&#37; presentaron artropat&#237;a gotosa&#58; 43 hombres &#40;19&#44;5&#37;&#41; y 13 mujeres &#40;7&#44;6&#37;&#41;&#46; Seg&#250;n la etiolog&#237;a de la ERC&#44; la nefropat&#237;a vascular y la no filiada &#40;que inclu&#237;a la patolog&#237;a obstructiva&#41; fueron las que m&#225;s se asociaron con la artropat&#237;a gotosa&#46; Respecto a las comorbilidades&#44; los pacientes hipertensos presentaron con m&#225;s frecuencia gota &#40;16 frente a 7&#37;&#44; p &#61; 0&#44;023&#41;&#46; No encontramos asociaci&#243;n entre gota&#44; cardiopat&#237;a&#44; diabetes y dislipemia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Exist&#237;a una correlaci&#243;n inversa entre los niveles de &#225;cido &#250;rico y FG estimado &#40;r &#61; &#8212;0&#44;338&#44; p &#60; 0&#44;001&#41; que mejoraba cuando exclu&#237;amos los 113 pacientes que estaban recibiendo alopurinol &#40;r &#61; &#8212;0&#44;447&#44; p &#60; 0&#44;001&#41;&#46; As&#237;&#44; 52 de los pacientes con gota ten&#237;an ERC en estadio 3 o 4&#44; y s&#243;lo 4 de los pacientes ten&#237;an ERC en estadio 2&#46; El 48&#44;5&#37; de los hombres en nuestra consulta con artropat&#237;a gotosa ten&#237;an hiperuricemia &#40;&#250;rico &#62; 7 mg&#47;dl&#41;&#44; un 23&#37; de ellos a pesar de recibir tratamiento con alopurinol &#40;figura 1A y figura 1B&#41;&#46; Un 45&#37; de los hombres y un 51&#37; de las mujeres presentaban hiperuricemia asintom&#225;tica&#44; 11 y 9&#37; respectivamente&#44; tambi&#233;n a pesar de recibir tratamiento con alopurinol &#40;figura 2A y figura 2B&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por lo tanto&#44; el agente hipouricemiante m&#225;s utilizado en nefrolog&#237;a parece que no consigue reducir los niveles de &#225;cido &#250;rico por debajo del objetivo recomendado para evitar la precipitaci&#243;n de cristales de urato monos&#243;dico &#40;&#60; 6 mg&#47;dl&#41;&#46; Esto es debido fundamentalmente a que en pacientes con ERC la dosis de alopurinol debe ser ajustada y&#44; con un FG por debajo de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; la dosis recomendada no puede superar los 200 mg&#47;d&#237;a&#46; Recientemente se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo de la xantina oxidasa&#44; febuxostat&#44; que no requiere ajuste de dosis en ERC&#44; aunque la experiencia en FG &#60; 30 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> es escasa y su principal ventaja frente a alopurinol es su gran potencia en la reducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HIPERURICEMIA E INCIDENCIA DE ENFERMEDAD RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">A partir de estudios experimentales&#44; se ha demostrado que la hiperuricemia a largo plazo produce cambios hemodin&#225;micos e histol&#243;gicos a nivel renal que pueden conducir al desarrollo de ERC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> no relacionada con el dep&#243;sito de cristales de urato a nivel del intersiticio medular o bien acelerar la progresi&#243;n de una nefropat&#237;a existente &#40;tabla 1&#41;&#46; En un modelo murino en el que se gener&#243; hiperuricemia mediante la administraci&#243;n de &#225;cido ox&#243;nico&#44; un inhibidor de la uricasa&#44; se observ&#243; en ratas 5&#47;6 nefrectomizadas un aumento de la presi&#243;n arterial con vasoconstricci&#243;n de la arteriola aferente&#44; vasoconstricci&#243;n cortical con descenso de la tasa de filtraci&#243;n glomerular por nefrona e hipertensi&#243;n intraglomerular con desarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis t&#250;bulo-intersticial<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Por lo tanto&#44; las principales lesiones que produce la hiperuricemia a nivel renal son glomeruloesclerosis&#44; arteriolopat&#237;a y fibrosis intersticial&#46; El mecanismo de lesi&#243;n se debe al desarrollo de una arteriolopat&#237;a glomerular que deteriora la respuesta de autorregulaci&#243;n renal y causa hipertensi&#243;n glomerular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dos grandes estudios prospectivos epidemiol&#243;gicos realizados en Jap&#243;n fueron pioneros en examinar la relaci&#243;n entre &#225;cido &#250;rico y desarrollo de enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; En el primero se evalu&#243; el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte prospectiva de 49&#46;413 hombres japoneses estatificados por cuartiles de &#225;cido &#250;rico&#44; seg&#250;n niveles de ERC&#44; y seguidos durante 5&#44;4 a&#241;os&#46; El hecho de tener un &#225;cido &#250;rico por encima de 8&#44;5 mg&#47;dl aumentaba 8 veces el riesgo de desarrollar ERC frente a niveles de hiperuricemia moderada &#40;5-6&#44;4 mg&#47;dl&#41;&#46; En el segundo de los estudios&#44; Iseki et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">9</span> evalu&#243; la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte de 48&#46;177 hombres y mujeres japoneses seguidos durante 7 a&#241;os&#46; La incidencia de ERC fue mayor en el grupo de hombres con &#250;rico &#8805; 7 mg&#47;dl y mujeres con &#8805; 6 mg&#47;dl&#46; Hsu et al&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">10</span> en un gran estudio epidemiol&#243;gico que incluye a 175&#46;700 sujetos sanos seguidos durante 25 a&#241;os&#44; encuentran que existe una asociaci&#243;n entre hiperuricemia y desarrollo de ERC&#46; Estos datos se corroboran con otro gran estudio epidemiol&#243;gico realizado en Los Apalaches&#44; que incluye a 49&#46;295 sujetos sanos<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los datos combinados del estudio ARIC &#40;Atherosclerosis Risk in Communities&#41; y CHS &#40;Cardiovascular Health Study&#41;<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; que incluyen un total de 13&#46;338 pacientes&#44; muestran que cada aumento de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico incrementa el riesgo de desarrollo de ERC entre un 7 y un 16&#37;&#46; Estos resultados contrastan con los datos por separado del estudio CHS<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#44; que no muestran asociaci&#243;n entre niveles de &#225;cido &#250;rico e incidencia de ERC&#44; aunque los sujetos incluidos en los quintiles cuarto y quinto de &#225;cido &#250;rico s&#237; ten&#237;an un mayor riesgo de presentar un descenso m&#225;s r&#225;pido del FG &#40;&#62; 3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Una explicaci&#243;n a estos resultados contradictorios podr&#237;a ser que el CHS s&#243;lo incluy&#243; a pacientes mayores de 65 a&#241;os&#46; Tampoco se confirm&#243; esta asociaci&#243;n en el estudio MDRD &#40;Modification of Diet in Renal Disease&#41;&#44; en el que la hiperuricemia no se asoci&#243; con mayor incidencia de ERC<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo&#44; recientemente&#44; Bellomo et al&#46;&#44;<span class="elsevierStyleSup">15</span> en 900 adultos sanos seguidos durante 5 a&#241;os&#44; encontraron que el aumento de 50 mmol&#47;l &#40;1 mg&#47;dl&#41; de &#225;cido &#250;rico se asocia con el aumento de un 23&#37; de riesgo de una ca&#237;da de FG de m&#225;s de 2 ml&#47;min&#47;a&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Estos resultados en poblaci&#243;n general &#40;tabla 2&#41;&#44; se han confirmado en poblaci&#243;n diab&#233;tica y en trasplantados renales&#46; En personas con diabetes tipo 1<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; el aumento de &#225;cido &#250;rico se asocia a un deterioro en la tasa de FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y&#44; lo que es a&#250;n m&#225;s importante<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#44; la hiperuricemia en diabetes tipo 1 es factor predictivo de desarrollo de albuminuria a los 6 a&#241;os en un estudio de 324 pacientes<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Recientemente se ha publicado un estudio en 1449 pacientes con diabetes tipo 2 seguidos durante 5 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; La hiperuricemia aumenta el riesgo de desarrollo de enfermedad renal cr&#243;nica&#44; definida como una ca&#237;da del FG por debajo de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o la aparici&#243;n de macroalbuminuria&#44; independientemente de la edad&#44; sexo&#44; &#237;ndice de masa corporal&#44; hemoglobina glicosilada&#44; duraci&#243;n de la diabetes&#44; hipertensi&#243;n y albuminuria basal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En trasplantados renales&#44; la media de &#225;cido &#250;rico durante los 6 primeros meses postrasplante predice de forma independiente la supervivencia del injerto al margen del grado de funci&#243;n renal durante esos primeros meses y de otros factores que influyen en la funci&#243;n del injerto<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la mayor&#237;a de los estudios epidemiol&#243;gicos realizados en poblaci&#243;n general&#44; as&#237; como los realizados en diab&#233;ticos y trasplantados renales&#44; demuestran una asociaci&#243;n entre hiperuricemia y ca&#237;da del FG a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#193;CIDO &#218;RICO Y PRON&#211;STICO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CR&#211;NICA</span></p><p class="elsevierStylePara">Los datos actuales sugieren que el &#225;cido &#250;rico puede ser un factor de riesgo o un biomarcador de pron&#243;stico renal y cardiovascular en poblaci&#243;n renal&#46; Aunque la hiperuricemia es una condici&#243;n muy frecuente que acompa&#241;a a los pacientes con ERC&#44; la relaci&#243;n entre hiperuricemia y ca&#237;da del FG o riesgo cardiovascular est&#225; menos establecida que en la poblaci&#243;n general&#44; con algunos resultados contradictorios&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de 177 pacientes no diab&#233;ticos con ERC&#44; no se encontr&#243; una relaci&#243;n entre progresi&#243;n de ERC y &#225;cido &#250;rico tras ajustar para proteinuria y funci&#243;n renal basal&#46; Unos resultados similares se hallaron en 223 pacientes con nefropat&#237;a IgA en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor progresi&#243;n de ERC cuando se ajustaba para otras variables&#46; En ese trabajo los niveles de &#225;cido &#250;rico se correlacionaban con cambios histopatol&#243;gicos cr&#243;nicos tubulointersticiales&#46; En pacientes en di&#225;lisis peritoneal&#44; la hiperuricemia se relaciona con una ca&#237;da de la funci&#243;n renal residual y un aumento de la disfunci&#243;n endotelial&#46; Por otro lado&#44; los datos del estudio MDRD<span class="elsevierStyleSup">14</span><span class="elsevierStyleSup"> </span>con un seguimiento largo no muestran una asociaci&#243;n entre aumento de &#225;cido &#250;rico y progresi&#243;n de la ERC&#44; aunque el incremento de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico se asocia con un aumento de riesgo de un 17&#37; en mortalidad global y un 16&#37; en mortalidad cardiovascular&#46; Las conclusiones de otros estudios resultan contradictorias&#44; con resultados de disminuci&#243;n&#44; aumento y efectos neutrales sobre la mortalidad de pacientes con ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En trasplantes renales&#44; los trabajos que han evaluado el aumento de &#225;cido &#250;rico sobre mortalidad ofrecen resultados diferentes&#46; En un estudio prospectivo de 90 pacientes prevalentes trasplantados renales&#44; un aumento del &#225;cido &#250;rico en una desviaci&#243;n est&#225;ndar se asoci&#243; con un 22&#37; de disminuci&#243;n del FG&#59; sin embargo&#44; los niveles de &#225;cido &#250;rico basales no fueron predictivos de la ca&#237;da del FG en el tiempo&#46; En 2010&#44; Haririan et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span> mostraron que un incremento de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico aumentaba en un 26&#37; el riesgo de p&#233;rdida del injerto&#44; pero no el riesgo de muerte&#46; En otro estudio realizado en trasplantados renales&#44; un &#225;cido &#250;rico por encima de 7&#44;1 mg&#47;dl aumentaba el n&#250;mero de eventos cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; aunque en un grupo de pacientes portadores de trasplante renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoci&#243; con mayor mortalidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la mortalidad&#44; Suliman et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">22</span> demostraron&#44; en 298 pacientes incidentes en estadio 5 de ERC seguidos durante un tiempo medio de 6 a&#241;os&#44; que los niveles elevados de &#225;cido &#250;rico aumentaban la mortalidad global y cardiovascular&#46; Datos tanto del estudio MDRD en pacientes con estadios 3 y 4 como de un importante estudio epidemiol&#243;gico realizado en 148&#46;217 sujetos&#44; un 6&#37; con ERC en estadios 3-5<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#44; confirman estos resultados<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha publicado un trabajo realizado en 5827 pacientes en di&#225;lisis&#44; en el que el aumento de &#225;cido &#250;rico disminuy&#243; la mortalidad global y cardiovascular&#44; probablemente debido a un factor de epidemiolog&#237;a inversa<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>tal y como ocurre con otras variables en di&#225;lisis&#46; Asimismo&#44; datos de un subestudio del ARIC que incluy&#243; a 461 pacientes con FG menor de 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> mostraron que el aumento de &#225;cido &#250;rico no predice eventos cardiovasculares en ERC moderada<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISMINUCI&#211;N DE &#193;CIDO &#218;RICO Y PRON&#211;STICO RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Hasta el momento se han publicado muchos estudios de asociaci&#243;n entre hiperuricemia&#44; riesgo cardiovascular y riesgo renal&#44; pero los trabajos de intervenci&#243;n que demuestren una relaci&#243;n causal son escasos y de tama&#241;o muestral peque&#241;o&#46; Kanbay et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">26</span> demuestran en 59 sujetos sanos que el tratamiento con alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintom&#225;tica aumenta el FG&#46; Talaat et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#44; en 52 pacientes con ERC en estadios 3 y 4&#44; muestran que la retirada de alopurinol empeora la hipertensi&#243;n arterial y la funci&#243;n renal&#46; Siu et al&#46; aleatorizan a 54 pacientes con ERC en estadios 3 y 4 a recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg&#47;d&#237;a durante 12 meses o a seguir con su terapia habitual<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46; El tratamiento con alopurinol retras&#243; la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#46; Kao et al&#46; tratan a 53 pacientes con ERC en estadio 3 e hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41; con 300 mg&#47;d&#237;a de alopurinol&#44; mejorando la funci&#243;n endotelial y la HVI<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nosotros realizamos un estudio en 113 pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">30</span> aleatorizados a continuar con su medicaci&#243;n habitual o a recibir tratamiento con 100 mg&#47;d&#237;a de alopurinol&#44; y los seguimos durante un promedio de 2 a&#241;os&#46; Nuestros principales resultados fueron&#58; 1&#41; alopurinol disminu&#237;a los marcadores inflamatorios y el riesgo de hospitalizaci&#243;n&#59; 2&#41; el tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71&#37;&#59; 3&#41; los pacientes tratados con alopurinol presentaron un aumento de FG a los dos a&#241;os de 1&#44;2 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> respecto a una ca&#237;da de FG de 3&#44;39 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el grupo de tratamiento est&#225;ndar &#40;p &#61; 0&#44;018&#41;&#46; Alopurinol redujo en un 47&#37; la progresi&#243;n de ERC&#44; definida como una ca&#237;da de FG mayor de 0&#44;2 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;mes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; Kanbay et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">31</span> realizaron un estudio en 105 sujetos&#58; 72 hiperuric&#233;micos y 33 sujetos normouric&#233;micos con funci&#243;n renal normal &#40;grupo control&#41;&#46; Los 72 pacientes hiperuric&#233;micos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alopurinol durante 4 meses o nada&#46; El tratamiento con alopurinol produjo un descenso de &#225;cido &#250;rico que se asoci&#243; con una mejor&#237;a de la funci&#243;n endotelial &#40;p &#61; 0&#44;003&#41;&#44; del FG estimado &#40;p &#61; 0&#44;001&#41; y de presi&#243;n arterial sist&#243;lica &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; No tenemos datos suficientes para afirmar si el efecto beneficioso de alopurinol se debe a la reducci&#243;n del &#225;cido &#250;rico o al efecto antioxidante que se produce al inhibir la enzima xantina oxidasa&#44; aunque los estudios experimentales sugieren que la mejor&#237;a en la funci&#243;n endotelial&#44; la diabetes&#44; la insuficiencia card&#237;aca y la insuficiencia renal se produce cuando disminuye el &#225;cido &#250;rico con tratamiento con alopurinol&#44; y no con otras drogas hipouricemiantes<span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Igual que alopurinol&#44; febuxostat &#40;inhibidor selectivo de la xantina oxidasa&#41; tambi&#233;n ofrece protecci&#243;n renal&#46; As&#237;&#44; en un estudio experimental realizado en ratas 5&#47;6 nefrectomizadas normo e hiperuric&#233;micas<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#44; febuxostat protegi&#243; del da&#241;o renal y previno la proteinuria&#44; conservando la morfolog&#237;a de los vasos glomerulares y la presi&#243;n glomerular&#44; lo que significa que previene la progresi&#243;n de la ERC independientemente del efecto del &#225;cido &#250;rico&#46; En el estudio de extensi&#243;n FOCUS &#40;Long Term Safety of Febuxostat in Subjects with Gout&#41;<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; 116 pacientes tratados con febuxostat fueron seguidos durante 5 a&#241;os&#59; los pacientes con una reducci&#243;n de &#225;cido &#250;rico mayor de 6 mg&#47;dl fueron los que sufrieron una ca&#237;da menor del FG a lo largo del seguimiento&#46; La reducci&#243;n de 1 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico supuso una mejor&#237;a del FG en 1 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio RENAAL &#40;Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan&#41;<span class="elsevierStyleSup">36</span> en pacientes con diabetes tipo 2&#44; que incluye a 1232 pacientes&#44; se ha determinado la relaci&#243;n entre el cambio de los niveles de &#225;cido &#250;rico a los 6 meses y la aparici&#243;n de un evento renal&#44; definido como la progresi&#243;n a la di&#225;lisis o el aumento de creatinina en un 50&#37;&#46; Los autores concluyen que&#58; a&#41; el tratamiento con losart&#225;n disminuye los niveles de &#225;cido &#250;rico&#59; b&#41; la reducci&#243;n de 0&#44;5 mg&#47;dl de &#225;cido &#250;rico se asocia con una disminuci&#243;n de riesgo de evento renal en un 6&#37; durante los primeros seis meses&#44; y c&#41; esta disminuci&#243;n de &#225;cido &#250;rico explica aproximadamente una quinta parte &#40;20&#37;&#41; del efecto renoprotector que ofrece losart&#225;n&#46; Por lo tanto&#44; estos hallazgos corroboran que el &#225;cido &#250;rico puede ser un factor modificable en la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro trabajo publicado recientemente &#8212;un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del estudio Assessing The Treatment Effect in Metabolic Syndrome Without Perceptible Diabetes &#40;ATTEMPT&#41; Collaborative Group<span class="elsevierStyleSup">37 </span>que incluy&#243; a 1123 pacientes con s&#237;ndrome metab&#243;lico sin antecedentes de riesgo cardiovascular&#44; de los cuales 349 ten&#237;an ERC en estadio 3&#8212;&#44; se demostr&#243; que el tratamiento multifactorial mejora la funci&#243;n renal y disminuye los niveles de &#225;cido &#250;rico&#46; Estos cambios hacen que el subgrupo de pacientes con ERC en estadio 3 presenten menos eventos cardiovasculares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; los pacientes con ERC tienen con frecuencia hiperuricemia asociada a la ca&#237;da del FG que&#44; en la mayor parte de los casos&#44; es asintom&#225;tica&#46; La hiperuricemia produce enfermedad renal por mecanismos distintos a la precipitaci&#243;n de cristales de urato monos&#243;dico y adem&#225;s acelera la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#46; Esto m&#225;s el hecho de que aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovascular en pacientes con ERC son motivos suficientes para cambiar la actitud nefrol&#243;gica y empezar a tratar la hiperuricemia asintom&#225;tica&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a quedan muchos interrogantes por resolver&#58; 1&#41; &#191;cu&#225;l es el target de &#225;cido &#250;rico&#63;&#44; 2&#41; a menores niveles de &#225;cido &#250;rico &#191;el riesgo renal y cardiovascular es menor&#63; o 3&#41; el efecto beneficioso demostrado por los inhibidores de la xantina oxidasa &#191;se debe a su efecto antioxidante o protector endotelial&#44; o se debe a su efecto reductor de &#225;cido &#250;rico&#63; Todos estos interrogantes s&#243;lo se resolver&#225;n con ensayos cl&#237;nicos aleatorizados multic&#233;ntricos y a gran escala&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran han participado como ponentes en el simposium &#171;Avances en el tratamiento de la gota en pacientes con insuficiencia renal&#187;&#44; patrocinado por Menarini&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La artropat&#237;a gotosa es mucho m&#225;s frecuente entre los pacientes con ERC que en la poblaci&#243;n general&#59; sin embargo&#44; el porcentaje de pacientes con hiperuricemia y ERC que permanecen asintom&#225;ticos es mucho mayor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; A pesar del tratamiento con alopurinol&#44; existe un porcentaje elevado de pacientes con ERC que no consiguen reducir los niveles de &#225;cido &#250;rico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La hiperuricemia produce cambios hemodin&#225;micos e histol&#243;gicos renales que conducen a una glomeruloesclerosis y a fibrosis tubulointersticial&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La hiperuricemia asintom&#225;tica se asocia con una mayor incidencia de enfermedad renal cr&#243;nica en la poblaci&#243;n general&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El aumento de &#225;cido &#250;rico predice el desarrollo de nefropat&#237;a diab&#233;tica en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; En pacientes con ERC&#44; el aumento de &#225;cido &#250;rico incrementa la mortalidad global y puede aumentar el riesgo cardiovascular y acelerar la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; El tratamiento con inhibidores de la xantina oxidasa puede disminuir la inflamaci&#243;n&#44; la progresi&#243;n de la enfermedad renal&#44; la tasa de hospitalizaciones y el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; Existen evidencias que aconsejan tratar la hiperuricemia asintom&#225;tica en pacientes con ERC y mejorar su pron&#243;stico renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28460&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28460&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Efectos de la hiperuricemia sobre el ri&#241;&#243;n</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28461&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;2&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28461&#95;es&#95;11444&#95;tabla&#95;2&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Epidemiolog&#237;a de &#225;cido &#250;rico y enfermedad renal cr&#243;nica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28462&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1a&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28462&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1a&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1A&#46; Niveles de &#225;cido &#250;rico y artropat&#237;a gotosa en 228 hombres con enfermedad renal cr&#243;nica</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28463&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1b&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28463&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;1b&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1B&#46; Niveles de &#225;cido &#250;rico y artropat&#237;a gotosa en 149 hombres que no recib&#237;an tratamiento con alopurinol</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28464&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2a&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28464&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2a&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2A&#46; N&#250;mero de varones con hiperuricemia tratados y no tratados con alopurinol</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11444&#95;19115&#95;28465&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2b&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11444&#95;19115&#95;28465&#95;es&#95;11444&#95;figura&#95;2b&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2B&#46; N&#250;mero de mujeres con hiperuricemia tratadas y no tratadas con alopurinol</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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