Optimizar la dosificación de fármacos en los pacientes críticos continúa siendo un reto en la práctica clínica dentro de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).

Las pautas de tratamiento habituales implican el reconocimiento de factores dependientes del paciente que exigen la reducción de la dosis, como la insuficiencia renal. Muchos esquemas de dosificación se han extrapolado a partir de datos derivados de voluntarios sanos o pacientes ambulatorios, sin tener en cuenta la fisiopatología1 o la heterogeneidad clínica.

Una variable farmacocinética (PK) clave de interés es la depuración del fármaco, con datos previos que demuestran valores notablemente elevados en subconjuntos de pacientes críticamente enfermos2. Este fenómeno se ha denominado aclaramiento renal aumentado3,4 y puede afectar significativamente a los resultados clínicos de muchos agentes eliminados por vía renal al promover la exposición subterapéutica al fármaco5.

La identificación de los pacientes que manifiestan aclaramiento renal aumentado o hiperfiltración glomerular (HFG) sigue siendo un desafío clínico. Disponemos actualmente de fórmulas basadas en estimaciones matemáticas de la filtración glomerular que fueron diseñadas principalmente para su uso fuera de la UCI y enfocadas a la detección de descenso del filtrado glomerular. Su aplicación en este contexto clínico tiene muchas limitaciones6.

El objetivo principal de este estudio fue describir la prevalencia de HFG en una cohorte de pacientes críticos traumatizados en la primera semana de ingreso. Los objetivos secundarios fueron observar su evolución en el tiempo y asociar características fisiológicas y de gravedad de la enfermedad con la HFG en esta cohorte de pacientes.

Este es un estudio prospectivo observacional de una cohorte de pacientes adultos ingresados tras sufrir un trauma grave o politraumatismo en la UCI de Anestesiología del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (España). Los criterios de inclusión fueron tener 18 años o más, ser portadores de sondaje vesical, no tener documentado en su historial clínico antecedentes de insuficiencia renal, no haber recibido terapia de reemplazo renal durante el período del estudio y no haber fallecido antes de las 24h tras su ingreso. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del centro donde se realizó el estudio (proyecto n.o 2018/10/107) y los datos clínicos y muestras biológicas fueron recolectadas con el consentimiento informado de cada paciente o su representante.

El tamaño de la muestra, 85 pacientes, se calculó en base al objetivo principal y tomando de referencia trabajos previos sobre HFG realizados en pacientes en el entorno de UCI con diversos motivos de ingreso3,4,7,8.

El período de recogida comenzó en enero de 2019 y los pacientes fueron incluidos de forma secuencial excepto entre marzo y junio de 2020 debido a la sobrecarga asistencial de la unidad en la primera ola de covid-19. Tres pacientes que cumplían criterios de inclusión no fueron incluidos en este intervalo.

Al ingreso fueron recogidas las siguientes variables de cada paciente: datos demográficos (edad, género, peso, altura), tipo de traumatismo o politraumatismo, puntuación en la escala Sequential Organ Failure Assessment Score (SOFA)9, puntuación en la escala ARCTIC7, puntuación en la escala Injury Severity Score (ISS)10, constantes vitales y primera determinación de creatinina plasmática a su llegada al hospital.

Como indicador de la tasa de filtrado glomerular (TFG) se calculó el aclaramiento de creatinina (ClCr) a las 24, 72 y 168h de ingreso. La muestra de recolección de orina incluyó 4h, se utilizaron los valores plasmáticos de creatinina recogidos dentro de las analíticas que se realizan como práctica clínica habitual en la UCI y se aplicó la fórmula habitual11; ClCr: [Diuresis en ml (orina/4h)×Creatinina en orina (mg/dl)]÷ [240 (minutos)×Creatinina en plasma (mg/dl)].

Los días de las determinaciones necesarias para el ClCr se recogieron datos de las últimas 24h que incluyeron la administración de furosemida o necesidad de fármacos noradrenalina como fármaco vasopresor.

Las determinaciones de creatinina en plasma y orina se realizaron en el módulo c 702 de un Cobas 8000 de Roche/Hitachi. La creatinina se determinó por un método cinético colorimétrico basado en el método de Jaffé, considerando el valor en un blanco.

Un CrCl por encima de 130ml/min fue considerado HFG3,4,6,12.

El análisis descriptivo se realizó utilizando las medidas habituales de tendencia central y dispersión (media y desviación estándar, o la mediana y rango intercuartílico). Para el análisis bivariable se utilizó la prueba t-Student para las variables paramétricas y la prueba U de Mann-Whitney para variables no paramétricas. Para comparar proporciones se aplicaron la prueba exacta de Fisher y la chi-cuadrado. Se eligió un nivel de significación estadística de p≤0,05.

Todos los análisis se realizaron con el software estadístico R versión 4.0.4.

En este estudio exploratorio encontramos que la HFG es una condición relativamente frecuente en los pacientes críticos que sufren un trauma grave. Su manifestación se hace particularmente importante en el tercer día de ingreso, y en los casos en que se desarrolla hay una elevada posibilidad de que este estado sea mantenido a la semana de ingreso.

La fisiopatología de la HFG en el paciente crítico no está aclarada actualmente. Se ha observado que los pacientes críticos pueden desarrollar un estado hiperdinámico/hipercinético, lo que conduce a un aumento de ClCr y eliminación renal de determinados fármacos1. Esto concuerda con estudios en modelos animales grandes de sepsis por gramnegativos, en los que se ha demostrado un índice cardíaco elevado, una resistencia vascular sistémica baja y un aumento del flujo sanguíneo de los órganos principales13. Como no medimos el gasto cardíaco en este estudio, no podemos afirmar que un aumento en este parámetro provoca HFG por sus efectos fisiológicos sobre la perfusión renal.

La aplicación de reanimación intensiva con líquidos y soporte vasopresor conducen de forma añadida a este estado hiperdinámico14,15, e incluso se pueden establecer muchos paralelismos con el embarazo, donde cambios cardiovasculares similares se asocian con un aumento del flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular16.

En base a los escasos estudios publicados podemos observar que, en ausencia de una lesión renal aguda establecida, la respuesta hemodinámica innata a la agresión traumática grave, junto con las intervenciones clínicas comunes que implican la reanimación y estabilización, puede promover una mayor entrega de solutos a los riñones y una posterior eliminación renal aumentada.

Hasta ahora no se ha tratado la HFG en UCI como algo de importancia clínica relevante, posiblemente debido al hecho de que esta manifestación fisiológica forma parte de un concepto normalmente empleado en el estudio de patologías crónicas15.

Recientemente se ha propuesto el uso de scores predictivos de HFG aplicados al paciente crítico como el ARC score o ARCTIC score7 que permiten la identificación de los pacientes con riesgo de HFG y pueden ayudarnos a tomar las intervenciones adecuadas (p.ej., calcular un ClCr, emplear un régimen o estrategias de dosificación de antibióticos más agresivos, etc.). En este estudio se ha utilizado el ARCTIC hallando que la sensibilidad y especificidad de este score no se ajustaba en nuestra cohorte a la publicada en el estudio de validación original (en el original se mostraba sensibilidad del 84% y especificidad del 68%).

En la práctica clínica habitual la valoración de la función renal se realiza a partir de la determinación de la creatinina plasmática, utilizando fórmulas basadas en una estimación indirecta. Las más utilizadas son las de Cockcroft y Gault17 y la MDRD18 y han sido validadas en diversos trabajos fuera del entorno de UCI19. La creatinina sérica no refleja el mismo grado de función renal en todos los pacientes al estar influida por una serie de factores como la edad, sexo, raza, superficie corporal, tipo de dieta, el uso de ciertos fármacos20,21.

Para evitar estas limitaciones, en este estudio optamos por utilizar la medición del aclaramiento de creatinina a partir de recogida de orina que refleja con mayor exactitud el filtrado glomerular11,21. La importancia de medir el aclaramiento no se debe solo a una mejor valoración de la función renal, sino para detectar precozmente pacientes que son catalogados como normales mediante la determinación aislada de creatinina plasmática3,20,21.

Una limitación de nuestra forma de medición puede derivarse de que se basa en muestras de orina de la mañana recolectadas durante períodos de 4h en lugar de 24h. Esto puede generar objeciones, dado que los resultados pueden verse influidos por factores cronobiológicos pertenecientes a la vida diurna, variaciones en ClCr. Sin embargo, las muestras recogidas en breves períodos de tiempo han sido validadas en cuanto a sus resultados22,23, aportan la ventaja de minimizar los errores relacionados con la recogida de muestra, y permiten la reevaluación temprana del filtrado glomerular sin suponer demora en el ajuste de fármacos.

Otra limitación del estudio puede ser haber considerado el corte de 130ml/min para catalogar a los pacientes con HFG. Hallamos que el intervalo de referencia para determinar un aumento anormal del ClCr es amplio3,24 y por tanto el criterio definitorio de HFG no está firmemente establecido. Se decidió establecer este punto de corte al ser el más consistente en la bibliografía revisada.

Para este estudio los autores decidimos categorizar por intervalos las cifras de ClCr como propuesta asemejada a lo establecido para el diagnóstico del grado de insuficiencia renal. Somos conscientes del hecho de que esta categorización no recibe apoyo bibliográfico, pero puede servir de punto de partida para nuevos estudios.

Incluso teniendo en cuenta las limitaciones mencionadas, y dejando de lado la definición de HFG, consideramos útil estudiar las repercusiones que un aumento de aclaramiento renal puede tener con la dosificación del fármaco en pacientes críticos, específicamente el riesgo de infradosificación por una mejor eliminación de fármacos. En este sentido es de especial interés la monitorización de concentraciones terapéuticas de los fármacos en los casos que se encuentra disponible y hallamos una limitación importante derivada del tipo de población de paciente crítico estudiada; al ingreso de estos pacientes se suspende su medicación habitual y reciben un tratamiento limitado que se centra en antibióticos betalactámicos por sus lesiones, analgésicos, sedantes en ocasiones y anticomiciales (habitualmente levetiracetam) en los casos de neurocríticos en que están indicados. La monitorización de estos fármacos con alto perfil de seguridad habitualmente no se encuentra disponible en el entorno de la práctica clínica diaria.

No disponemos actualmente de recomendaciones para ajuste de dosis en el paciente crítico con HFG y debemos tomar en consideración que no solo este fenómeno será causa de potencial fracaso terapéutico por no conseguir adecuadas concentraciones plasmáticas; el aumento de la permeabilidad capilar, las sobrecargas hídricas, las variaciones rápidas del volumen de distribución, el uso de fármacos vasoactivos y la función alterada de los órganos excretores afectarán significativamente el perfil farmacocinético (PK) «normal» de muchos agentes5,25,26.

Recientemente se proponen estrategias para optimizar la exposición al fármaco, mediante una dosificación más frecuente, dosis más elevadas o uso de perfusiones continuas o extendidas2,27.

Encontramos que el fenómeno de HFG es una condición frecuente en pacientes críticos ingresados por trauma grave.

Las fórmulas de estimación del filtrado glomerular no se han validado rigurosamente en el paciente crítico; recomendamos el uso del ClCr para evaluar la función renal y realizar ajustes posológicos.

Se requieren estudios para comprender el impacto clínico de estos fenómenos sobre la eliminación de fármacos y poder establecer la dosificación ideal en tales casos.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Ninguno.