Se estudió la eliminación urinaria de calcio de 549 niños escolares de la isla de La Gomera (Islas Canarias) y de 100 niños de un grupo control de la capital de la provincia, Santa Cruz de Tenerife. No se manipuló la dieta, al tiempo que se confirmó que el agua que consumían era de iguales características. El percentil 95 para la distribución del cociente calcio/creatinina fue de 0,2 en el grupo control, cifra que se tomó para calcular la prevalencia de hipercalciuria de este grupo (3,8%) y del grupo de estudio (16,0%).
Se analizó la prevalencia por zonas de la isla y se comprobó que era más alta (28,4%) en aquellas más aisladas tradicionalmente y, por tanto, con historia de mayor endogamia, que en las mejor comunicadas (10,6%). Se observó que el riesgo de padecer hipercalciuria entre los niños que tenían los cuatro abuelos originarios de la isla de La Gomera era 2,85 veces superior al de aquellos que no tenían ningún abuelo procedente de dicha isla.
Cuando se estudiaron grupos de hermanos se comprobó la presencia de hipercalciuria en el 50% de los mismos.
INTRODUCCIÓN
En la hipercalciuria idiopática (HI) se observa frecuentemente un origen familiar1. Se ha comprobado la presencia de hipercalciuria en parientes de pacientes con Hl entre el 27% y el 51,8% según las series2. De igual forma, se ha señalado que hasta el 46% de los niños con Hl tiene historia familiar de litiasis urinaria3.
Las primeras series familiares de pacientes con HI fueron publicadas por Beilin y Clayton4 y luego por De Luca y Guzzeta5. Posteriormente, se conocieron series familiares más amplias6, alguna de ellas con miembros portadores de disminución de la densidad mineral ósea e hipouricemia7 .
En 1979, Coe y cols.8 estudiaron a los familiares de nueve pacientes que habían formado cálculos de oxalato cálcico y observaron la presencia de hipercalciuria en 26 de los 76 familiares. Comprobaron que la calciuria era más frecuente significativamente en los familiares de primer grado al tiempo que no había diferencia según edad o sexo.
Se ha informado que el tipo de herencia de Hl es autosómico dominante9-13 Otros autores han propuesto que la HI tendría una herencia regulada por un sistema poligénico14,15
En el subtipo renal de HI ha sido más frecuentemente observada una presentación familiar, mientras que la hipercalciuria denominada absortiva puede presentarse de forma esporádica16.
En cualquier caso, en la expresión de la alteración genética podría intervenir factores ambientales como la ingesta excesiva de calcio, sodio y proteínas de origen animal17.
Últimamente, se ha discutido el tipo de herencia autosómica dominante. Así, Goodman y cols.18 reexaminaron el trabajo de Coe y cols.8 y el de Méhes y Szlid9, el cual estudiaba 37 familiares y hermanos de 10 niños hipercalciúricos. Esos autores observa ron que en vez del 50% esperado, obtuvieron un porcentaje menor de casos afectos y sugirieron que esta menor tasa de sujetos hipercalciúricos, podría ser debido a un tipo de herencia alternativo, que podría ser regulado por dos alelos codominantes que daría lugar a tres tipos de pacientes divididos según el grado de excreción de calcio, en vez de los dos reconocidos, ya que el tipo de distribución de frecuencia de calciuria en la población sana sería trimodal, clasificando por ello a los «excretores» en bajos, intermedios o altos. Estas frecuencias satisfacen la ley de Hardy-Weimberg19 para una población con equilibrio genético, de tal modo que los alelos parecen tener un tipo de herencia codominante. Estos autores han sugerido, en fin, que estarían involucrados 3 ó 4 locus genéticos. En nuestro hospital, habíamos observado como niños estudiados y diagnosticados de MI tenían antecesores (especialmente, abuelos) procedentes de la isla de La Gomera, por lo cual se planteó el presente estudio destinado a calcular la prevalencia de hipercalciuria en esta isla del archipiélago canario (figura 1).
SUJETOS Y MÉTODOS
Sujetos. Cálculo del tamaño de la muestra
Para toda la isla de La Gomera, se seleccionó el tamaño muestral, por muestreo aleatorio y estratificado para estimación de proporciones, utilizando el caso más desfavorable de una p = 0,5 y un error de estimación del 5% para un nivel α/2 = 95%, siendo el número de niños necesarios de 530. Para cada uno de las zonas, los tamaños muestrales estimados, en afijación proporcional, fueron: Hermigua (n = 40), Chipude-La Dama (n = 12), Vallehermoso (n = 54), Valle Gran Rey (n = 65) y San Sebastián (n = 168).
Dado el alto índice de contestación y de aceptación para entrar en el estudio (557), el error de estimación para toda la isla de La Gomera fue del 3,8% y la distribución real de niños investigados por zonas fue la siguiente: Hermigua (n = 138), Chipude-La Dama (n = 56), Vallehermoso (n = 93), San Sebastián (n = 188) y Valle Gran Rey (n = 82).
Se utilizó como grupo control una muestra de 100 niños que acuden a un colegio de Santa Cruz de Tenerife.
Métodos
Recogida de datos. Para la realización del estudio se solicitó permiso al Consejo Escolar del colegio del municipio o zona correspondiente y a los propios padres, a los que se les envió una circular explicando brevemente las características del trabajo, y solicitándoles que cumplimentaran los apartados relativos a la edad, lugar de nacimiento de los padres y abuelos y la existencia o ausencia de antecedentes familiares de haber eliminado cálculos o haber padecido cólicos nefríticos.
La recogida de las muestras de orina se llevó a cabo durante los meses de marzo a junio de 1997. Se recogió información sobre el contenido cálcico del agua de las poblaciones incluidas en el estudio así como las dietas de los menús escolares, no detectándose diferencias evidentes entre ellas. Las edades de los niños oscilaron entre los cuatro y los diecisiete años.
A todos los niños se les recogió la segunda orina de la mañana en recipiente estéril, tras el desayuno, y se transportaron las muestras en tubos de ensayo en nevera, trasladándose al laboratorio del hospital, donde se conservaron a —40° C hasta su procesamiento.
Métodos analíticos. Las determinaciones de creatinina y calcio se realizaron en un autoanalizador Hitachi 717 (Boehringer Mannheim). La creatinina se analizó por medio de un método enzimático, el de la creatininasa. El calcio total fue determinado por el método colorimétrico de la o-cresolftaleínacomplexona sin desproteinización. El cociente calcio/creatinina se calculó dividiendo la concentración urinaria de ambos. El resultado se expresa en mg/mg.
Métodos estadísticos. Se determinó el percentil 95 correspondiente al grupo control, del cual se excluyeron los descendientes de habitantes gomeros, el cual se tomó como límite para definir el valor de hipercalciuria en el grupo de estudio y para determinar, por consiguiente, la prevalencia de hipercalciuria.
A los resultados obtenidos se le aplicaron cálculos de estadística descriptiva: media aritmética, desviación estándar, percentiles 5 y 95, valor máximo y mínimo. Se realizaron análisis de varianza y los test de la t de Student, de la Chi-Cuadrado y el de contrastes de proporciones. Se consideraron como significativos unos valores de probabilidad inferiores a 0,05. Se usó el programa estadístico SPSS/PC en su versión para Windows 95, en un ordenador Pentium.
RESULTADOS
Estudio descriptivo. Edad y sexo. Calciuria
Para el análisis inicial se establecieron tres grupos de edad: 4-7 años (n = 196), 8-11 años (n = 287) y 12-17 años (n = 166). Se comprobó que no había diferencia en esos grupos con respecto a la variable sexo. En lo referente a la variable origen se evidenció que el 81% tenía los cuatro abuelos de origen gomero. Sobre los antecedentes de cálculos contestaron afirmativamente 132 niños (27,7% de los varones y 20,7% de las niñas). Los valores de calciuria aparecen en la tabla I.
Se realizó un análisis de varianza en un diseño de dos factores: sexo por edad de 2 x 3, tomando la calciuria como variable dependiente. El efecto del sexo sobre la calciuria no fue significativo: F1,544 = 0,056, p > 0,05. El efecto del sexo por edad tampoco fue significativo.: F2,544 = 0,018, p > 0,05. Asimismo, el efecto de la edad no fue significativo: F2,544 = 0,043, p > 0,05.
Análisis de las medias de los valores de calciuria
Teniendo en cuenta la heterogeneidad de las varianzas, se realizó un análisis de las medias de los valores de calciuria:
a) Entre la isla de La Gomera y el grupo control. Se observaron diferencias estadísticamente significativas: t203 = 3,53, p < 0,05.
b) Entre cada zona de La Gomera y el grupo control. Se aplicó la regla de Bonferroni para contrastes anidados, dando el nuevo α crítico el resultado de 0,01. De esta manera, se encontraron diferencias significativas entre las medias de calciuria de Valle Gran Rey y de Santa Cruz (t102 = 3,68, p < 0,01) y entre Chipude-La Dama y Santa Cruz (t81 = 2,49, p < 0,01).
Cálculo de la prevalencia de hipercalciuria
Se analizó el grupo control procediéndose, como se ha indicado, a la retirada de aquellos niños que eran descendientes de progenitores gomeros, con el objetivo de calcular el percentil 95 de esta muestra. El valor del percentil 95 fue 0,2, tomándose para calcular la prevalencia de hipercalciuria, que para 80 niños de este grupo control fue del orden de 3,8%.
Se determinó la prevalencia de hipercalciuria, de manera global para toda la isla, siendo del 16%. La prevalencia por zonas se muestra en la tabla II.
Relación entre la presencia de hipercalciuria, el origen de los abuelos de los niños y el antecedente de haber padecido litiasis renal en sus padres y abuelos
Hipercalciuria y origen de los abuelos. Teniendo en cuenta toda la muestra (La Gomera y Santa Cruz) se comprobó la existencia de interdependencia entre la variable origen y la presencia de hipercalciuria (Chi-Cuadrado = 6,44, GL = 2, p = 0,04) (tabla III). En este sentido, de aquellos niños sin ningún abuelo de origen gomero, el 7,34% tenia hipercalciuria, de aquellos con uno o dos abuelos de origen gomero el 12% era hipercalciúrico, porcentaje que se incrementó al 16,6% en aquellos niños con cuatro abuelos de origen gomero. Asimismo, al calcular el contraste entre las proporciones de los niños con cuatro abuelos de origen gomero y aquellos con ningún abuelo con dicho origen se encontraron diferencias significativas (p < 0,05). Al calcular el riesgo de padecer hipercalciuria frente al hecho de no padecerla, se observó que el riesgo de padecer hipercalciuria en los que tenían cuatro abuelos de origen gomero con respecto a los que no tenían ningún abuelo de dicho origen, era 2,85 veces superior.
Hipercalciuria en los niños estudiados y antecedentes familiares de litiasis. No se observó relación significativa entre estas dos variables (Chi-Cuadrado = 0,220, GL = 1, p = 0,678).
Estudio de los hermanos de los niños hipercalciúricos
Se estudiaron a los niños hipercalciúricos que tenían hermanos en la muestra. Sobre un total de 46 niños, 23 eran hipercalciúricos y otros 23 normocalciúricos. La relación hipercalciúricos/normocalciúricos por sexo fue de 0,93 en varones (14/15) y de 1,43 en las niñas (10/7).
DISCUSIÓN
Entre las distintas anomalías metabólicas causantes de litiasis, la HI es la más frecuente de todas ellas, de tal modo que alrededor de las tres cuartas partes de los pacientes que han tenido cólicos nefríticos o han eliminado cálculos, tienen HI20.
El grado de variabilidad genética en una población es un factor clave para que se produzca un cambio evolutivo. Las poblaciones naturales poseen un gran fondo de variabilidad. Se ha comprobado que si una población pequeña se separa de una mayor puede o no ser genéticamente representativa de la población mayor de la cual deriva. En esta población pequeña, algunos alelos raros pueden quedar representados en exceso, y otros pueden estar completamente ausentes. Como consecuencia, esta población, si aumenta de tamaño, continuará teniendo una composición genética diferente, es decir, un conjunto de genes diferentes del grupo originario. Esta forma de deriva génica se conoce como «efecto fundador» 21.
Por tanto, cabe pensar que en poblaciones pequeñas provenientes de una mayor y con un alto índice endogámico, la perpetuación de ciertos alelos pueden quedar representados con mayor frecuencia. En cierta manera, se ha reproducido este fenómeno en ratas hipercalciúricas, experimentalmente, en el laboratorio22.
En la isla de La Gomera se ha comprobado, hasta principios de este siglo, un índice endogámico que se estima próximo al 30%23.
Es probable que algunas de las primeras familias que habitaron la isla de La Gomera, seguramente pertenecientes a los conquistadores castellanos y/o andaluces, fueran portadoras de alguna anomalía ge nética involucrada en el origen de la enfermedad. El aislamiento favorecido por las condiciones oro-gráficas y la alta tasa de consanguinidad explicarían el perpetuamiento de dichas anomalías genéticas.
En este sentido, la mayor prevalencia encontrada de hipercalciuria en las poblaciones del Suroeste (Valle Gran Rey) y Centro (Chipude-La Dama), se explicaría por el mayor aislamiento, con respecto a Vallehermoso y Hermigua, más cercanas geográficamente a San Sebastián, el puerto natural de la isla y punto a partir del cual podían establecerse relaciones comerciales y personales con el resto de las Islas Canarias y del mundo.
Como se ha expresado previamente, el grupo control estuvo constituido por niños de un colegio de Santa Cruz de Tenerife. La prevalencia de hipercalciuria encontrada en estos niños (3,8%) es muy similar a la comunicada en otras series provenientes de otras partes del mundo, que oscilan entre 2,2 y 6,4%24. Esta prevalencia contrasta con la observada para el total de la población de la isla (16%). En este sentido, la alta prevalencia encontrada, especialmente, en Valle Gran Rey y Chipude es la mayor descrita en el mundo.
No es de extrañar que no se encuentre asociación entre la presencia de hipercalciuria y los antecedentes familiares de litiasis, puesto que, por una parte, en muchos casos, la hipercalciuria es asintomática y, por otra, la formación de cálculos es un fenómeno complejo que surge al existir un disbalance entre diversos factores promotores e inhibidores de la génesis cristalina. Además, el presumiblemente adecuado consumo de pescado y de gofio entre los pobladores adultos de la isla, podría tener un alto papel protector en la formación de cálculos. Los mares de Canarias son ricos en túnidos y es conocido que la carne de los «pescados azules» tienen una alta concentración de ácidos grasos (ω-325 de los que se conoce su efecto protector para evitar la constitución de los cristales de oxalato cálcico26,27. Por otra parte, el gofio canario, con alto contenido en fitatos, al reducir la absorción intestinal de los iones divalentes28,29, también tendría un cierto efecto protector en la génesis litiásica, al reducir la calciuria, del mismo modo que lo hacen otros alimentos i ntegrales30-32. Al ser éste, un estudio de «campo» en el que se estudiaron un gran grupo de niños a los que no se les realizaron determinaciones analíticas sanguíneas, ante el hallazgo de una alta prevalencia de hipercalciuria, podría no aceptarse inicialmente que pudieran estar afectos de la entidad «hipercalciuria idiopática». No obstante, este diagnóstico se ha realizado y confirmado en numerosos niños estudiados en nuestro Hospital, cuyos padres y abuelos proceden de la isla de La Gomera. Por ello, debemos estimar que los niños estudiados en esa isla también están afectos de Hl que, por otra parte, es la causa más frecuente de hipercalciuria.
El origen genético de la enfermedad y la posible relación con que, presumiblemente, un cierto porcentaje de habitantes de la isla de La Gomera son portadores (sintomáticos o no) de una anomalía genética causal de la HI, se vislumbra a través del estudio del origen de los abuelos de los niños estudiados. Así, la prevalencia de hipercalciuria entre los niños cuyos abuelos tenían un origen ajeno a la isla fue del 7,3%, frente al 16,6% de aquellos niños cuyos cuatro abuelos eran originarios de la misma. Estos resultados se confirmaron mediante el análisis de proporciones, de tal modo que el riesgo de padecer hipercalciuria era 2,85 veces superior en ese segundo grupo con respecto al primero.
Al estudiar grupos de hermanos, se observó la presencia de hipercalciuria en el 50% del total de ellos, lo que sugiere, como está descrito, que este cuadro tiene una herencia dominante. No obstante, varios de los niños etiquetados como normocalciúricos tenían valores del cociente calculado entre las concentraciones urinarias de calcio y de creatinina entre 0,15 y 0,19. Como han publicado Areses y cols., esos valores del cociente no pueden excluir absolutamente la existencia de hipercalciuria33. Por ello, quizá, con la determinación de la calciuria en orina de 24 horas a ese subgrupo de niños, el hallazgo de nuevos casos podría, incluso, definir una prevalencia de hipercalciuria entre hermanos superior al 50%, propio de una anomalía genética de alta penetrancia.
Este estudio puede abrir nuevos caminos en el estudio de la HI, particularmente, para profundizar en la fisiopatología de este trastorno al poder estimarse que la mayoría de los pacientes diagnosticados deben ser portadores del mismo subtipo fisiopatológico.
En fin, las circunstancias particulares de esta enfermedad y de esta isla, propician que la isla de La Gomera sea el lugar ideal para encaminar estudios dirigidos definitivamente a conocer las anomalías genéticas que favorecen la aparición de este extraño trastorno denominado hipercalciuria idiopática.
Agradecimientos
Nuestro agradecimiento por su colaboración en las determinaciones analíticas a Ana Ruiz Rabaza y a Guillermo Rizo Arregui.
Figura 1. Ubicación de las poblaciones de la Isla de La Gomera en las que se realizó el estudio
Tabla 1. Valores de calciuria de cada población y del grupo control (Santa Cruz)
Tabla 2. Prevalencia de hipercalciuria en las distintas poblaciones estudiadas
Tabla 3. Prevalencia de hipercalciuria, según el origen de los abuelos
