NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994 Glomerulosclerosis nodular diabética como forma de presentación clínica de diabetes mellitus M. L. Amoedo, M. J. Panadés*, E. Fernández, J. M. Peña, J. Ramos* y J. Montoliu Servicios de Nefrología y Anatomía Patológica*. Departamento de Medicina y Cirugía. Universidad de Lleida. Hospital Arnau de Vilanova. Lleida. RESUMEN Se describe una paciente de 75 años que presentó insuficiencia renal avanzada (creatinina de 6 mg/dl) y síndrome nefrótico (proteinuria de 7,6 g/24 h). En la exploración física no existía retinopatía diabética y tanto la glucemia como la hemog l o b i n a glucosilada eran normales al ingreso. Se realizó una biopsia renal, que mostraba lesiones de glomerulosclerosis nodular extensa. La tinción de rojo Congo fue negativa, así como la inmunofluorescencia específica para cadenas ligeras, lo que descartó amiloidosis y nefropatía por cadenas ligeras, respectivamente. La glomerulonefritis mesangiocapilar también se excluyó por la ausencia de proliferación mesangial y por una inmunofluorescencia que mostraba únicamente atrapamiento inespecífico de IgM en los nódulos mesangiales. Posteriormente la paciente precisó hemodiálisis y un mes después del ingreso presentó cifras elevadas de glucemia, que obligaron a la instauración de tratamiento con insulina. Este caso muestra que la glomerulosclerosis nodular puede ser el hallazgo clinico inicial en una minoría de pacientes con diabetes mellitus hasta entonces no diagnosticada y que la nefropatía diabética debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de glomerulosclerosis nodular incluso en ausencia de retinopatía o de cifras elevadas de glucemia. Palabras clave: Diabetes mellitus. Síndrome nefrótico. Glomerulosclerosis nodular. Nefropatía diabética. NODULAR GLOMERULOSCLEROSIS AS THE INITIAL CLINICAL M A N I F E S T A T I O N OF DIABETES MELLITUS SUMMARY A 75 year old woman presented with advanced renal failure (serum creatinine 6 mg/d/) and nephrotic syndrome (proteinuria 7.6 g/24 h). Examination showed no d i a b e t i c retinopathy and normal blood glucose and glycosylated hemoglobin le- Recibido: 23-XI-93. En versión definitiva: 28-II-94. Aceptado: 1-III-94. Correspondencia: Dra. M. L. Amoedo Rivera. Servicio de Nefrología. Hospital Arnau de Vilanova. Rovira Roure, 80. 25006 Lleida. 606 GN NODULAR DIABETICA vels. Renal biopsy showed extensive nodular glomerulosclerosis. Congo red stains were negative ruling out amyloid. Immunofluorescence for kappa and lambda light chains was negative, ruling out light chain nephropathy. Mesangiocapillary glomerulonephritis was excluded because of the lack of cellular proliferation and an essentially negative immunofluorescence that showed only some non specific trapping of IgM within the nodules. The patient went on to dialysis and one month later became hyperglycemic and required insulin. This shows that diabetic nodular glomerulosclerosis can be the presenting clinical feature in some as yet undiagnosed diabetic patients and that diabetic nephropathy should be considered in the differential diagnosis of nodular glomerulosclerosis even in the absence of retinopathy or elevated blood glucose levels. Key words: Diabetes Mellitus. Nephrotic syndrome. Nodular glomerulosclerosis. Diabetic nephropathy. INTRODUCCION Generalmente la aparición de la nefropatía diabética sigue un curso clínico predecible que se caracteriza por la aparición de proteinuria tras una evolución de diez a veinte años de una diabetes mellitus ya conocida. Por tanto, se admite que existe una correlación entre la duración de la diabetes y la aparición de la nefropatía 1, 2. La lesión histológica más característica de la nefropatía diabética es la glomerulosclerosis nodular o lesión de Kimmelstiel-Wilson, que se considera un estadio avanzado de afectación renal. Sin embargo, existen casos de pacientes sin diabetes conocida 3-5 e incluso con curvas de tolerancia a la glucosa normales 6,7 que presentan unas lesiones histológicas indistinguibles de la glomerulosclerosis nodular diabética y en los que se han descartado otras entidades causantes de similares lesiones. En este contexto describimos a una paciente con g l o m e r u l o s c l e r o s i s nodular diabética e insuficiencia renal avanzada sin historia previa de diabetes mellitus. CASO CLINICO Mujer de 75 años hipertensa de seis años de evolución y sin antecedentes familiares de diabetes que ingresó en nuestro servicio por edemas importantes en extremidades inferiores de un mes de evolución. En la exploración no existía ningún otro dato que Ilamase la atención, salvo una tensión arterial de 170/90, y el examen de fondo de ojo revelaba únicamente la existencia de esclerosis vascular marcada y cataratas bilaterales que impidieron la realización de una angiografía con fluoresceína. En la analítica de sangre destacaba una creatinina de 6 mg/dl; hematócrito, 28 %; hemoglobina, 9,7 g/dl; proteínas totales de 5,2 g/dl y albúmina sérica de 2,1 g/dl. Otros datos: colesterol, 202 mg/dl; triglicéridos, 138 mg/dl; GOT, 22 lU/I; GPT, 25lU/I; GGT, 14 IU/I; fosfatasa alcalina, 216 IU/I; el resto de los parámetros analíticos estaban dentro de la normalidad. La glucemia y la hemoglobina glucosilada eran normales. En orina existía una proteinuria de 7,6 g/24 horas con sedimento normal. Tanto la determinación de inmunoglobulinas séricas como la inmunoelectroforesis de sangre y orina fueron normales. Tampoco el estudio inmunológico (anticuerpos antinucleares y complemento) reveló nada anormal. Se realizó una biopsia renal, que mostraba la mayoría de los glomérulos con formaciones nodulares eosinófilas a nivel mesangial, junto con un marcado engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular (fig. 1). También existía un importante engrosamiento concéntrico e hialino de la pared arteriolar. La tinción de rojo Congo para detección de amiloide fue negativa. Igualmente la detección de cadenas ligeras, tanto por inmunofluorescencia directa como por la técnica de la inmunoperoxidasa, resultó negativa. En la inmunofluorescencia convencional existían únicamente depósitos aislados de IgM granular distribuidos en los nódulos mesangiales. Por razones técnicas no se realizó estudio con microscopio electrónico. En la evolución clínica posterior esta paciente presentó una infección urinaria y deterioro progresivo de la función renal, que obligó al inicio de hemodiál i s i s . Coincidiendo con esta infección urinaria, las glucemias se elevaron, requiriendo tratamiento con i n s u l i n a retardada, con el que continuó posteriormente. En la figura 2 se detalla la evolución de las glucemias y de la creatinina sérica desde su ingreso hasta que fue dada de alta. 607 M. L. AMOEDO y cols. Fig. 1.-Biopsia renal mostrando grandes nódulos acelulares mesangiales que configuran la imagen típica de la glomerulosclerosis nodular. PAS (x 250). DISCUSION En general se acepta que el desarrollo de las lesiones de microangiopatía diabética es proporcional a la severidad y duración de la diabetes. Por ello la mayoría de los pacientes con nefropatía diabética tienen una larga historia de intolerancia a la glucosa o de tratamiento insulínico previos, coexistiendo además con otras lesiones de microangiopatía como la retinopatía o la polineuropatía diabéticas. La importancia de las cifras elevadas de glucosa en la patogenia de estas lesiones se corrobora en trabajos recientes realizados en diabéticos tipo I, en los que se compara la terapia convencional con insulina (2 dosis diarias) frente a una terapia más intensiva con estricto control glucémico. Con esta última se consigue prevenir y retrasar la aparición de retinopatía y nefropatía diabéticas 8. Sin embargo, en una minoría de casos pueden encontrarse lesiones de nefropatía diabética avanzada en pacientes sin diabetes conocida 3-5 e incluso sin intolerancia a la glucosa 6,7,9-16. La existencia de estos casos, por un lado, y la elevada incidencia reportada de otras glomerulopatías diferentes de la diabétic a en diabéticos tipo ll 17, por otro, cuestiona la relación entre la hiperglucemia y las lesiones glomerulares y llevan a especular sobre la existencia de otro u otros factores diferentes implicados en la patogenia de dichas lesiones. Sin embargo, lo más probable en nuestro caso es que la paciente ya tuviese una diabetes latente, tal y como la evolución clínica posterior se encargó de 608 demostrar, y que la intolerancia hidrocarbonada mejorara o incluso desapareciera a medida que progresaba la insuficiencia renal, lo que explicaría la glucemia y la hemoglobina glucosilada normales al ingreso. Tampoco puede descartarse la coexistencia de otras lesiones de microangiopatía diabética como la retinopatía al no haberse efectuado una angiografía con fluoresceína. En cuanto a la biopsia renal, tanto los nódulos mesangiales como la hialinización arteriolar y el engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular s e consideran sugestivos de nefropatía diabética. Estas lesiones nodulares en el mesangio no son exclusivas de la diabetes y también pueden observarse en la nefropatía por cadenas ligeras, en la amiloidosis y en la glomerulonefritis mesangiocapilar, entidades todas ellas con las que es obligado realizar un diagnóstico diferencial cuando la historia clínica no sea la habitual de una nefropatía diabética. Las dos primeras se descartaron de forma definitiva en este caso por los hallazgos tintoriales y de inmunofluorescencia específica para cadenas ligeras. La glomerulonefritis mesangiocapilar, aun sin disponer de microsc o p i a electrónica, también puede descartarse con razonable seguridad por la ausencia de proliferación mesangial y de datos de inmunofluorescencia que la sugieran. La presencia de depósitos de IgM en los nódulos m e s a n g i a l e s representa probablemente un atrapamiento inespecífico de esta inmunoglobulina y ya ha sido descrito con anterioridad en la diabetes 1. GN NODULAR DIABETICA Por tanto, el diagnóstico en este caso es el de una g l o m e r u l o s c l e r o s i s nodular diabética que fue el debut de una diabetes mellitus hasta entonces no diagnosticada y que representa a una minoría de pacientes con historia atípica de nefropatía diabética. Agradecimientos Este trabajo ha recibido el apoyo de DGICYT - SM 9 0 - 0 0 0 3 , SM 91-0024 (Ministerio de Educación y Ciencia). Bibliografía 1. Hostetter TH: Diabetic Nephropathy. En: Brenner BM, Rector FC (eds). The Kidney. 4.ª ed. Vol I I . Londres, WB Saunders 1695-1727, 1991. 2. Goldstein DA y Massry SG: Diabetic nephropathy. Nephron 20:286-296. 1978. 3 . Winaver J, Teredesai P, Feldman HA, Stachura I, Cavallo T y Puschett JB: Diabetic nephropathy as the mode of presentation of diabetes mellitus. Metabolism 28:1023-1030, 1979. 4. Harrington JT, Garella S, Stilmant MM y Chazan JA: Renal failure as the initial manifestation of diabetes mellitus. Arch Intern Med 132:249-251, 1973. 5. Ellenberg M: Diabetic nephropathy without manifest diabetes. Diabetes 2:197-201, 1962. 6. Innes A, Furness PN, Cotton RE, Burden RP y Morgan AG: Diabetic glomerulosclerosis without diabetes mellitus-two case reports and review of the literature. Nephrol Dial Transplant 7: 642-646, 1992. 7. Nash A, Rogers W, Langlinais C y Bunn W: Diabetic glomerulosclerosis without glucose intolerance. Am J Med 59:191199,1975. 8. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of d i a b e t e s on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977-986, 1993. 9. Strauss FC, Argy WP y Schreiner GE: Diabetic glomerulosclerosis in the absence of glucose intolerance. Ann Intern Med 75:239-242, 1971. 10. Collens WS, Silverstein JN y Dobkin GE: Case of a diabetic with a Kimmelstiel-Wilson syndrome and a normal tolerance. Ann Intern Med 50:1282-1288, 1959. 11. Harrington AR, Hare HG, Chambers WN y Valtin H: Nodular g l o m e r u l o s c l e r o s i s suspected during life in a patient without demonstrable diabetes mellitus. N Engl J Med 275: 206-209, 1966. 12. Silva EC, Saldanha LB, Pestalozzi MSC, Bueno IJC, Barros RT, Marcondes M y Nussenrveig: I: Nodular diabetic glomerulosclerosis without diabetes mellitus. Nephron 62:289-291, 1992. 13. Kanwar YS, Garcés J y Molitch ME: Occurrence of intercapiIlary nodular glomerulosclerosis in the absence of glucose intolerance. Am J Kidney Dis XV:281-283, 1990. 1 4 . Kabadi UM: Diabetic retinopathy, nephropathy, and neuropathy with normal glucose tolerance. Diabetes Care 9:211, 1986. 1 5 . Chan JYC, Cole E y Hanna AK: Diabetic nephropathy and proliferative retinopathy with normal glucose tolerance. Diabetes Care 8:385-390, 1985. 16. Bilous RW, Poston RN, Keen H y Viberti GC: Severe diabetic microangiopathy with normal glucose tolerance and pituitary infarction. Br Med J 287:1168-1169, 1983. 17. R i c h a r d s NT, Greaves I, Lee SJ, Howie Al, Adu D y Michael J: Increased prevalence of renal biopsy findings other than diabetic glomerulopathy in type II diabetes mellitus. Nephrol Dial Transplant 7:397-399, 1992. 609