NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 4. 1994 CASO CLINICO Glomerulonefritis membranosa asociada a déficit de inhibidor de C1 esterasa tipo Il y hepatitis por virus C J. C. García García*, E. Peláez, J. C. Rodríguez García*, E. Vázquez Martull**, S. Cigarrán y A. Pereira Sección de Nefrología. Hospital Montecelo. Pontevedra. * Servicio de Medicina Interna. Hospital Montecelo. Pontevedra. ** Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Juan Canalejo La Coruña. RESUMEN El déficit del inhibidor de C1 esterasa (C1 -INH) puede asociarse a distintos tipos de enfermedades autoinmunes mediadas por inmunocomplejos circulantes, probablemente como consecuencia de un insuficiente aclarado de los mismos. En este contexto se han descrito algunos casos de déficit de C1-INH asociado a glomerulonefritis membranoproliferativa o proliferativa difusa. Presentamos un caso de déficit de C1-INH asociado a glomerulonefritis membranosa, asociación que no hemos encontrado descrita hasta la fecha. Posteriormente la paciente fue diagnosticada de hepatitis por virus C. Se discuten las posibles implicaciones patogénicas de estos procesos. Palabras clave: Glomerulonefritis membranosa. Complemento. Angioedema hereditario. Hepatitis C. MEMBRANOUS NEPHROPATHY DEFICIENCY OF Cl 1 INHIBITOR AND HEPATITIS C Deficiency of C1 inhibitor (C1 -INH) can be associated with different types of circulating inmune complexes-mediated diseases, probably, as a result of disturbed clearance of them. Some cases of deficiency of C1-INH have been reported to be associated with glomerulonephritis, usually membranoproliferative or diffuse proliferative. We describe one case of membranous glomerulonephritis associated with d e f i c i e n c y of C1-INH; this type of association has not been described before. Some m o n t h s later the patient was also found to be afected with hepatitis C virus. Pathogenetic implications of these associations are discussed. Key words: Membranous glomerulonepritis. dema. Virus C hepatitis. Introducción L a glomerulonefritis membranosa (GNM) puede ser idiopática (GNMI) o bien asociarse a diversos Correspondencia: Enrique Peláez Pérez. Sección de Nefrología. Hospital Montecelo. 36071 Pontevedra. Recibido: 19-l-93. En versión definitiva: 28-II-94. Aceptado: 1 -III- 94. Complement. Hereditary angioe- procesos: infecciones, enfermedades autoinmunes, tumores sólidos, linfomas o fármacos 1. La GNMI cursa de forma característica con niveles de complemento sérico normales, y la presencia de hipocomplementemia debe hacer sospechar la existencia de una forma secundaria, fundamentalmente la asociada a lupus eritematoso sistémico (LES) o a otras enfermed a d e s sistémicas mediadas por inmunocomplejos (IC)2. Hasta la fecha no se ha referido ningún caso de a s o c i a c i ó n entre GNM y déficit de inhibidor de C1 esterasa (C1-INH), entidad que sí se ha descrito asociada a otros tipos de glomerulopatías 3-5. Presenta- J. C. GARCIA GARCIA y cols. mos un caso de GNM con niveles de C4 disminuidos, en la que, una vez descartada la existencia de conectivopatías,el estudio de las distintas fracciones del complemento demostró un perfil compatible con un déficit de C1-INH tipo II. Nueve meses después, a raíz de presentar un brote de hipertransaminasemia, la paciente fue diagnosticada de hepatitis por virus C (HVC). Caso clínico Paciente de 50 años remitida a nuestro hospital para estudio de proteinuria e hipoalbuminemia. Había sido intervenida de pólipo endocervical y legrado uterino dos meses antes. Tras la intervención quirúrgica empezó con malestar general, astenia e hinchazón matutina de párpados y vespertina de piernas. Estos síntomas, de grado más leve, los presentaba ocasionalmente desde hacía algunos años. El resto de la anamnesis no aportó datos de interés. La exploración física mostró un peso de 51,5 kg, talla de 153 cm, TA 135/80, FC 80 Ipm, coloración y estado nutricional normales. La auscultación cardiopulmonar y la exploración abdominal fueron normales. No se objetivaron edemas ni adenopatías en territorios accesibles. Los datos analíticos más importantes fueron: Hemoglobina, 13,5 gr/dl; hematócrito, 4 0 , 5 % ; leucocitos, 5.800/mm3 con fórmula normal; plaquetas, 29.2.000/mm3; VSG, 14 mm/hora; creatinina, 0,77 mg/dl; urea, 52 mg/dI; colesterol, 292 mg/dl; proteínas totales, 5,1 g/dl; albúmina, 2,3 g/dl; resto de los valores bioquímicos, incluyendo transaminasas, normales. IgG, 628 mg/dl (N, 800-1.800); IgA, 195 mg/dl (N, 90-450); IgM, 226 mg/dl (N, 65265); C3, 133 mg/dl (N, 85-193); C4, 4 mg/dl (N, 1236); ANA, anti-DNA, anti-ENA, anti-SS-A y anti-SS-B negativos. Inmunocomplejos circulantes negativos. Serología luética negativa. HBsAg negativo y antiHBc negativo. En orina presentaba una proteinuria de 5 g/24 horas con sedimento urinario normal. El estudio radiológico y ecográfico fue normal. Se realizó una biopsia renal percutánea que mostró rigidez de asas capilares, sin engrosamiento del mesangio, y depósitos de IgG y C3 en asas capilares en el estudio con inmunofluorescencia. Con el microscopio electrónico se observaron depósitos electrodensos a nivel subepitelial (fig. 1), diagnosticándose de GNM. Ante la persistencia del C4 descendido sin otros datos de enfermedad sistémica se realizó un estudio de los componentes del complemento, cuyos resultados se exponen en la tabla I. La paciente carecía de antecedentes familiares de angioedema y el estudio del complemento realizado a sus dos hijos fue normal. A los nueve meses de evolución se detectó una Ii490 gera elevación de transaminasas (GOT, 60 U/I; GPT, 66 U/l) con aparición de anticuerpos anti-hepatitits C positivos, RNA vira l positivo, factor reumatoide 300 Ul/ml (N < 20) y crioglobulinas positivas. La paciente siguió revisiones con periodicidad, refiriendo episodios ocasionales de hinchazón en párpados y piernas, pero no a otros niveles. Recibió como único tratamiento inhibidores de la HMG-CoA reductasa para controlar sus niveles de colesterol. Los niveles de transaminasas nunca sobrepasaron el doble de la normalidad y fueron disminuyendo paulatinamente hasta normalizarse. La función renal ha permanecido estable y en la última revisión tenía una proteinuria de 2,7 g/24 horas, con una albúmina sérica de 3,1 g/dl, y no presentaba edemas. Tabla I. Valores de las distintas tracciones del complemento encontrados en la paciente Componente complemento CH 100 Clq C2 C3 C3a C4c5 C5 Cl-INH Actividad C1-INH Valor encontrado <20 u ch 100 ml 14 mg dl 1 2 91 25 7 24 53 36 59 valores normales 68-144 10-25 8-3 0 técnica de determinación 55-1 20 10-40 20-50 4-15 13-67 5 radial 22-45 80-125 nefelometría substrato cromogénico glomerulonefritis y deficit c1-inhibidor discusión el c1-inh es una proteína reguladora la vía clásica del complemento que actúa impidiendo activación c1 al disociar c1q c1rc1 s 6 déficit -inh se manifiesta por cuadro clínico denominado angioedema caracterizado episodios recurrentes edemas tejidos blandos a distintos niveles severidad frecuencia variable existe forma hereditaria transmisión autosómica dominante con dos variantes nivel bioquímico: tipo i 8 los casos síntesis insuficiente presenta plasmáticos bajos ii 15 en sintetizan cantidades un funcionalmente anómalo o aumentados pero actividad funcional disminuida ambas formas cursan c2 c4 disminuidos debido exceso consumo c3 también ha descrito adquirida asociada trastornos linfoproliferativos autoinmunes misma expresión clínica analítica salvo presencia 9 nuestra paciente presentaba perfil compatible hereditario c1inh ll asociado gnm han asociaciones numerosas enfermedades 10 gn no lupus básicamente memb r n p l f e t v gnmp proliferativa difusa 3-5 general trata mediadas ic cuya aparición estos pacientes pudiera estar relación incapacidad sueros hipocomplementémicos para solubilizar evitar su depósito 11 esto ocurre déficits congénitos fundamentalmente clq asociación les está ampliamente documentada 12 13 literatura revisada hemos encontrado ningún caso cl-inh patogénesis cnm parece mediada circulantes sino más bien formación in situ anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes célula epitelial glomerular aunque todavía identificado obstante juega papel este proceso: demostrado c3d producto degradación las biopsias asimismo presentan fracción terminal c5b-9 elevados otros tipos cn sugerido sublítica complejo como posible mecanismo patogénico si éste completamente definido cualquier resulta difícil establecer conexión patogénica entre mayor incidencia alelos nulos alguno isotipos parientes idiopática población puede descartar movilización disposición formados posteriormente fue diagnosticada hvc junto crioglobulinas factor reumatoide positivos desafortunadamente obtener datos sobre crioglobulina ni implicados publicado recientemente varias series crioglobulinemia apuntan procesos 16-20 algunos 19-21 éstos demostrada estudios epidemiológico destinados verificar grado dado resultados dispares 18 22 23 infección virus c cursar transaminasas lo tanto nuestro q estuviera ya presente momento diagnóstico sin embargo hasta ahora todos descritos g presentaban elevación otra parte probablemente títulos sugieren síntomas signos clínicos sugestivos eran común pocos documentados fueron siempre negativas estas razones pensamos poco probable exista podemos desechar totalmente esta posibilidad último llama atención ausencia manifestaciones clínicas hinchazón leve refería parecen síndrome nefrótico nunca sido clínicamente llamativo previamente apareció años después 3 antecedentes familiares podría explicarse existencia mutación espontánea según recientes aparece actualidad lleva casi tres evolución dada estabilidad función renal florido estén condicionando peor pronóstico 491 revert mirapeix e: tratado nefrología ed m martinez maldonado j rodicio herrera acosta norva 709 madrid 1993 hebert cosío fg neff jc: diagnostic significance of hyp kidney int 39:811-821 1991 hory b haultier jj: glomerulonephritis and hereditary angioedema: report two cases clin nephrol 31:259-263 1989 4 pan cg strife cf ward mk spitzer re mcadams aj lawley tj santaella hammer frank hm: long term followu non-systemic erythematous patients with four dis 19:526-531 1992 brickman tsokos balow cols : immunoregulatory d associated clinical man autoinmune disease allergy immunol 77:749-757 1986 porcel jm vergani d: sistema complemento: fasc cascada biológica med barc 100:428-435 sim tc grant ja: its perspectives am 88:656-664 1990 agostoni cicardi m: acquired inhibitor biological characteristics 235 medicine batimore 71:206-2 frigas deficiency the inhibitor: constellation syndromes mayo proc 64:12691275 ley sj williams rc: family multiple immunologic disorders 82:10461051 1987 schifferly ja steiberg paccaud jp: role complement ad receptors elimination inmune complexes engl 315:488-495 mathieson pw peters dk: depletion pathogenesis nephritis vasculitis 44 42 :13- h k thoenes w glatzl hintner kronemberg joannidis könig p: complete component complement: effects on 39:117-124 wg: :19-26 curr opin nephroi hypertens 21:225-230 16 agnello chung rt kaplan lm: for hepatitis type cryoglobulinemia 17 misiani bellavita fenili borelli marchesi massazza vendramin comotti tanzi scudeller zanetti a: infection essential mixed ann intern 117:573-577 pascual perrin giostra schifferli infect 162:5695 19 rj gretch dr yamabe hart bacchi ce couser wg corey wener mh alpers willson r: membranoproliferative hepatits 328:465-470 á z praga ortuño mazuecos araque alamo andrés jl: :17 21 rollino rocatello giachino basolo piccoli g: membranous nephron 59:319-320 restoker deforges ben maadi bourgeon lang ph weil b: low prevalence antibodies among primary france 63:367 wang zhang is there hcv abstracts xiith international congress nephrology 597 jerusalem june 13-18 492