NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 4. 1994 membranoproliferativa asociada a infección por el virus de la hepatitis C: Revisión de la literatura a propósito de dos casos tratados con interferón-alfa J. C. Martínez-Ocaña, A. Serra, J. Teixidó, R. Planas*, M. Vaquero** y A. Caralps Servicios de Nefrología, Aparato Digestivo" y Anatomía Patológica** H o s p i t a l Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona) . RESUMEN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) ha sido asociada recientemente con diversas glomerulopatías, como la nefropatía de la crioglobulinemia mixta, la g l o m e r u l o n e f r i t i s membranosa y la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP). Tras revisar la literatura sobre el tema, presentamos dos varones con hepatopatía por VHC y GNMP no crioglobulinémica, que fueron tratados con interferón-alfa con diferente respuesta terapéutica. Dado el posible papel etiopatogénico del VHC en la GNMP de estos pacientes, se hace necesario estudiar la utilidad del tratamiento antiviral en estos casos. Palabras cIave: Glomerulonefritis membranoprolifera tiva. Virus de la hepatitis C. In ter ferón-alfa. MEMBRANOPROLIFERATIVE CLOMERULONEPHRITIS AND HEPATITIS C SUMMARY Hepatitis C virus (HCV) infection has been recently associated with several differ e n t nephropathies such as mixed cryoglobulinemia, membranous glomerulonephritis and membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN). We review the literature and report two cases of males with HCV hepatopathy and MPGN without m i x e d cryoglobulinemia. Both patients received treatment with interferon-alfa, w i t h different therapeutic response. Because of the possible etiopathogenic role that HCV may play in the development of MPGN, it becomes necessary to study the benefits of antiviral trea tment in these patients. Key words: Membranoproliferative glomerulonephritis. Hepatitis C virus. Interferon-alfa. Introducción Es bien conocida la asociación del virus de la hepatítis B (VHB) con diversas nefropatías1. Recientemente también se ha relacionado la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) con diversas enfermedades renales de mecanismo inmunológico. Así, se han comunicado algunos casos de infección por VHC 493 Correspondencia: Dr. J. C. Martínez-Ocaña. Sección de Nefrología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. de Canyet, s/n. 089 16-Badalona (Barcelona). Recibido: 29-II-93. En versión definitiva: 21-III-94 A c e p t a d o : 2 -III- 94. J. C. MARTINEZ-OCAÑA y cols. asociada a crioglobulinemia mixta (con o sin afectación renal) 2-17, a glomerulonefritis membranosa 18 ,19, a glomerulonefritis proliferativa mesangial 15,20 y,últimamente, a glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) 1,15,19, 21, 25, que sugieren una posible relación patogénica entre la infección viral y estas nefropatías. Presentamos aquí dos pacientes con infección c r ó n i c a por VHC y GNMP no asociada a crioglobulinemia mixta, con diferente respuesta al tratamiento antiviral con interferón-alfa. Observaciones clínicas 0bservación Varón de 66 años, ex-fumador de 15 cigarrillos diarios, con hábito enólico de 60 g/día hasta hace 7 años y antecedentes de múltiples transfusiones sanguíneas a los 36 años por un ulcus péptico perforado. Había sido diagnosticado hacía 7 años de hepatitis crónica activa mediante una punción-biopsia hepática indicada por hipertransaminasemia persistente; entonces el HBsAg era negativo con anti-HBs positivo. El paciente consultó por edemas maleolares de 6 meses de evolución, objetivándose la presencia de una proteinuria de rango nefrótico (4 g/24 h) acompañada de hematuria microscópica y deterioro progresivo de la función renal, por lo que se decidió su ingreso para estudio. Desde hacía un año se le con o c í a anti-VHC positivo por ELISA. Al ingresar, el paciente estaba consciente y orientado, sin asterixis y con una TA de 170/100 mmHg. Se observaban telangiectasias malares, no había edemas, se palpaba una hepatomegalia de 3 cm y el fondo de ojo era compatible con hipertensión grado II de Keith y Wegener. El resto de la exploración física fue normal. Las pruebas de laboratorio están reflejadas en la tabla I. La ecografía abdominal mostró una hepatomegalia ecoheterogénea, con una vena porta de 13 mm de diámetro y riñones de tamaño y ecoestructura normal. Se visualizaron varices esofágicas en la fibrogastroscopia. Los anticuerpos anti-VHC fueron positivos por ELISA (Ortho) y por RIBA (Ortho; c100, c33, c22, NS5), ambos de tercera generación. La biopsia renal mostró una GNMP tipo I con depósito granular y parietal de IgG, IgA y C3 y afectación moderada túbulo-intersticial. Se inició tratamiento con interferón-alfa (3.000.000 U subcutáneas, 3 veces por semana). A los 12 meses de tratamiento se constata una disminución de los niveles de creatinina sérica y de la proteinuria, que actualmente es inferior a 3 g/24 h (fig. 1); todo ello con una buena tolerancia al fármaco. 494 Observación 2 Se trata de un varón de 59 años, fumador de 5 cigarrillos diarios y con hábito enólico de 60 g/día hasta hacía un año, que ingresó para estudio de proteinuria moderada y hematuria microscópica. Dos años antes había sido diagnosticado de cirrosis hepática por una primera descompensación ascítica. Un año después, una punción-biopsia hepática mostró una cirrosis hepática con actividad inflamatoria, sin estigmas de hepatopatía enólica. Los marcadores de VHB fueron negativos, con un anti-VHC positivo por ELISA. Ya entonces se detectó una proteinuria entre 1 y 2 g/día, acompañada de hematuria microscópica, con función renal normal. Nunca había sido transfundido. La exploración física al ingreso mostraba un paciente consciente y orientado, sin asterixis, con TA de 112/70 mmHg, telangiectasias malares y arañas vasculares en las manos, edemas maleolares +, hepatomegalia de 2 cm, esplenomegalia de 1 cm y semiología de ascitis. Las pruebas de laboratorio se resumen en la tabla I. El líquido ascítico era un trasudado con menos de 250 neutrófilos/mm3 y con cultivos y baciloscopia negativos. La ecografía abdominal mostró un hígado heterogéneo sin lesiones ocupantes de espacio, con una vena porta de 15 mm de diámetro, discreta esplenomegalia, ascitis y unos riñones de tamaño y ecoestructura normal. GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA Y VHC Tabla I. Datos de laboratorio al ingreso, antes de iniciar tratamiento con interferón-alfa Caso 1 Hematócrito Caso 2 Valores normales C r p (umol/L)/ALT (U/L) proteinuria (g/24 h) [L/L] ( % ). ............ Leucocitos [1 O9/L] (/mm) 3.) ......... P l a q u e t a s [1O9/L] (/mm3). .......... Actividad protrombina ............. U r e a [ m m o l / L ] (mg/dL). . . . . . . . . . . . . C r e a t i n i n a [µmol/Ll (mg/dL) ...... ) GOT/G PT (U/L) . ....................... 0,199 0,306 (19,9%) (30,6%) 3,71 (3710) 6,54 ( 6 . 5 4 0 ) 104 (104000) 119 (119.000) 93% 68% 17,6 (106) 9,9 (59,6) 279 (3,16) 85 (0,96) 41/36 46/24 5 (0,29) 63/27 17 7,68 18 (1,05) 51/1 6 19 0,8 50-60 x * a Crp + proteinuria ( Hematíes/campo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . o HBsAg/anti-H Bc ....................... A D N - V H B . . .............................. Anti-H IV.. ................................. Anti-VHC (ELISA-3 y RIBA-3) . . . A N C A ...................................... Ac. anti-nucleares/Ac, anti-DNA C r i o g l o b u l i n a s . . ......................... Inmunocomplejos circulantes B i l i r r u b i n e m i a total Ipmol/Ll m,g/dL). ................................. Proteínas totaIes/aIbúmina.. ...... G a m m a g l o b u l i n a s [g/LI] ............ P r o t e i n u r i a [g/24 h] .................. l Sedimento de orina: ** INTERFERON-ALFA * ALT m x x' 0 -10 0 1 10 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0 1 1 0 1 2 0 o > 1 OO No hecho -/+ t (días de tratamiento con interferón-alfa) + No hecho -/no hecho + + 1/80/1,2 37 9 43 53,7 21OO 1050 175 < 1,5 52-120 18-49 80- 140 < 40 800-1.760 93-440 70-280 Fig. 2. Evolución del caso 2. C3[mg/dL] ........................... C4 [mg/dL] ................................ I C H 5 0 [U/mL) ............................ ] l F a c t o r reumatoide UI/mL] ........ IgG [ m g / d L ].. ............................. IgA [mg/dLI] ............................... IgM [mg/dLI] .............................. I p g h - n L l ................................. 3,9 77 33 [ < 19 1940 278 299 Unidades SI. Entre paréntesis, unidades convencionales. La biopsia renal reveló una GNMP tipo I con depósitos granulares parietales de IgA, IgG, C1, C3 y lambda y escasa afectación tubulointersticial. Los anticuerpos anti-VHC fueron positivos por ELISA de tercera generación (Ortho) y por RIBA de tercera generación (Ortho; c100, c33, c22, NS5). Una vez resuelta la descompensación ascítica, se inició tratamiento con interferón-alfa a dosis de 3.000.000 U subcutáneas, 3 veces por semana, que hubo de ser suspendido a los 3 meses por la aparición de encefalopatía hepática grado I mientras estaba en tratamiento con diuréticos. Durante el tratamiento con interferón-alfa, las cifras de creatinina plasmática y transaminasas permanecieron estables dentro de los limites de la normalidad, sin que se hayan observado variaciones en los niveles de proteinuria ni en la microhematuria (fig. 2). Discusión A pesar de la abundancia de publicaciones sobre el VHC, la asociación entre VHC y nefropatía ha sido comentada en pocos trabajos (tablas ll y III), la mayoría de los cuales hacen referencia a la estrecha rela- ción entre crioglobulinemia mixta (con y sin afectación renal) y VHC 2-17. Recientemente, varios autores han comunicado la asociación entre infección por el VHC y GNMP, aportando en conjunto 28 pacientes, la mayoría de los cuales (89%) tenían una crioglobulinemia mixta asociada 2, 15,19, 21-25. De los 14 casos mejor documentados 2,19, 21-23, 25, al menos 5 presentaban cirrosis hepática, 13 tenían insuficiencia renal y, como mínimo, 9 casos tenían una proteinuria de rango nefrótico. La mayoría presentaban un factor reumatoide y unos i n munocomplejos circulantes elevados, así como hipocomplementemia. Los anticuerpos antinucleares fueron positivos en tres pacientes. En cinco individuos había evidencias de haber sufrido infección por el virus de la hepatitis B 23. La aparicion de glomerulonefritis en los pacientes infectados por el VHC podría ser debida a varias causas, pero fundamentalmente al depósito en el glomérulo de inmunocomplejos conteniendo VHC. Así, Doutrelepont y colaboradores, mediante técnicas de transcripción inversa de ARN seguida de reacción en cadena de la polimerasa, consiguieron aislar ARN del VHC en plasma, crioprecipitado, orina y en las biopsias hepática y renal de un paciente con GNMP e infección por VHC 22.. No obstante, aunque otros autores, como Johnson y colaboradores, especulan sobre esta posibilidad, sólo lograron detectar anticuerpos anti-VHC y ARN del VHC en el crioprecipitado de los pacientes estudiados, pero no pudieron identificar antígenos ni ARN del VHC en las lesiones glomerulares 23. No se conoce la frecuencia de GNMP en pacientes infectados por el VHC ni tampoco la prevalencia de la infección por VHC en sujetos con GNMP. Hay 495 J. C. MARTINEZ-OCAÑA y cols. Tabla II. Glomerulonefritis y VHC: revisión de la literatura Nefropatía Autor, año (referencia) Pascual y cols., 1990 2 N.º pacientes IFa Comentarios GNMP 1 (C+:1/1 ) Albarracín y cols., 1991 21 1 (C+:l/l ) 11 Savoldi y cols., 1993 15 (C+:11/11) 0 ? No consta el tratamiento. Tratados con esteroides, citotóxicos y algunos con IFa, con favorable evolución. Negativización de las crioglobulinas y normalización de las transaminasas, pero sin mejoría de la función renal ni del síndrome nefrótico tras 12 meses de tratamiento. Sánchez y cols., 1993 19 4 (C+:4/4) Doutrelepont y cols., 1993 22 Johnson y cols., 1993 23 Pappas y cols., 1993 24 1 (C+:1/1) 8 (C+ :5/8) 1 (C +:1/1) Millán y cols., 1994 25 Presenre trabajo. GN proliferat i v a mesangial Savoldi y cols., 1 (C+:1/1 ) 2 3(C +:0/2) (C + :3/3) 2 3/4: desaparición de la proteinuria. 2/4: disminución de la Crp. Con IFa mejoró la nefropatía y la hepatopatía y disminuyeron las crioglobulinas. Mejoría con IFa. 1/2: mejoría de función renal. No varió la proteinuria. 1993 15 Horikoshi y cols., 1993 20 GN membranosa Rollino y cols., 1991 18 Sánchez y cols., 1993 I19 1 (C +:?) 1 0 1 (C+ ?) 2 (C+:0/2) Sólo 1/27 GN membranosas estudiadas era anti-VHC +. Sin mejoría de la flinción renal ni de la proteinuria tras 6 meses de tratamiento. , IFa = n.º de pacientes tratados con interferón-alfa. GNMP = glomerulonefritis membranoproliferativa. C+ = crioglobullinemia presente. Crp = creatinina ' plasmática. que resaltar que muchos sujetos con infección cróniestable; en 3 pacientes desapareció la proteinuria, en ca por VHC no presentan hipertransaminasemia, a 3 se redujo considerablemente y en otro persistió el pesar de tener evidencia histológica de hepatopatía26. síndrome nefrótico. En estas publicaciones no se recoCon frecuencia tampoco refieren antecedentes de ge un seguimiento evolutivo prolongado tras suspeninoculación percutánea 27. Por todo ello creemos que der la administración del fármaco. ante el diagnóstico de GNMP debería descartarse la En los dos pacientes que describimos, la hepatopaexistencia de infección por el VHC. tía ya había evolucionado a la fase de cirrosis. En el El gran interés de la demostración de la asociación caso 1 había evidencias de haber sufrido una infecentre VHC y GNMP estriba en la posible utilidad del ción por el VHB, como en muchos de los pacientes interferón-alfa en el tratamiento de esta glomeruloneVHC-positivos descritos previamente 23. En el caso 2 no se ha podido demostrar infección actual o pasada fritis, de la misma forma que este fármaco antiviral ya por VHB. Llama la atención que en ambos pacientes es empleado con éxito en la hepatitis crónica por VHC 28, 29. Aunque está descrita la eficacia del trata- las crioglobulinas fuesen repetidamente negativas a m i e n t o con interferón-alfa en la crioglobulinemia lo largo de todo el seguimiento, a diferencia de la mixta con o sin nefropatía asociada 3, 7, 8, 14, 16, 30, la evomayoría de los casos publicados. lución de la GNMP asociada al VHC tratada con inNuestros dos pacientes iniciaron tratamiento con terferón-alfa ha sido poco documentada. De los 7 cainterferón-alfa. En el primer caso, tras 12 meses de sos de GNMP en que es posible valorar una respuesta tratamiento, se observa un descenso valorable de las terapéutica 19, 23-25, en uno aumentó la creatinina séricifras de creatinina y de la proteinuria. En el caso 2 ca, en 3 disminuyó (en uno de los cuales aumentó la función renal ha permanecido dentro de los límitras suspender el tratamiento) y en otros 3 permaneció tes de la normalidad, pero no mejoró la proteinuria 496 GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA Y VHC Tabla III. Crioglobulinemia y VHC: revisión de la literatura Autor, año (referencia) Pascual y cols., 1990 2 Knox y cols., 1991 3 Ferri y cols., 1991 4 Casato y cols., 1991 5 Misiani y cols., 1992 6 Taillan y cols., 19927 Durand y cols., 1992 8 Galli y cols., 1992 9 Agnello y co S . , 0 1 992 1 Vallés y cols ., 1993 11 Cacoub y co l S ., 1993 12 Werner y cols., 1993 13 Bibas y cols., 1993 14 Savoldi y cols., 1993 15 Marcellin y cols., 1993 16 Farahvash y cols., 1993 17 N 2 1 28 14 50 14 IFa 0 1 0 0 0 6 1/2: GNMP. Un caso con hepatopatía y proteinuria. El IF= disminuyo las transaminasas y las crioglobulinas. No hay datos sobre la proteinuria. 5 4 % anti-VHC+, 50% VHB+ y 70% VHC y/o VHB+ en 52 crioglobulinemias mixtas esenciales. 48% anti-VHC+ (RIBA), 66% VHB+ y 76% VHC y/o VHB+ en 29 crioglobulinemias mixtas esenciales. De 51 pacientes con crioglobulinemia mixta esencial, 98% anti-VHC+ por ELISA de 2 . ª generación. En 2/6 desaparecieron las crioglobulinas y se normalizaron las transaminasas, el complemento y el factor reumatoide. Sin datos sobre posible nefropatía. En 2/2 desaparición de las crioglobulinas. Sin datos sobre posible nefropatía. De 224 crioglobulinemias esenciales y secundarias, el 77% eran anti-VHC+. De 19 crioglobulinemias mixtas, 42% anti-VHC+ y 8 4 % ARN-VHC+. 1/3 además tenía HBsAc +. Comentarios 2 173 19 3 2 0 0 0 69 11 37 28 4 0 0 37 ? 2 13 0 El 54% de 127 pacientes con hepatitis crónica VHC+ tenían c r i o g l o b u l i n e m i a mixta. 2/13 hepatitis crónicas VHC+ tenían crioglobulinemia; 9/13 crioglobulinemias esenciales tenían ARN-VHC+. Remisión de la crioglobulinemia en 76% pacientes a los 6 meses de tratamiento con IFa. La mayoría eran VHC y/o VHB +. 14 biopsias renales entre 28 crioglobulinemias mixtas VHC+ con afectación renal: ll GNMP y 3 GN mesangioproliferativas. Ningún caso (0/4) con signos de GN. En 1/2 tratados disminuyeron las transaminasas y las crioglobulinas, pero recayó al suspender el IFa. 41% de crioglobulinas + entre 32 hepatitis crónicas VHC+. N= n.º de pacientes con crioglobulinemia y VHC+. IFa= n . º de pacientes tratados con interferón-alfa. ni la microhematuria tras 3 meses de tratamiento (figs. 1 y 2). A pesar de la elevada prevalencia de la infección por VHC en nuestro medio, no parece que asistamos a un aumento de la incidencia de GNMP. No obstante, sería interesante conocer la incidencia de GNMP u otras nefropatías en estos pacientes, así como evaluar la posible utilidad de los fármacos antivirales en su tratamiento. Bibliografía J o h n s o n R y Couser WG: Hepatitis B infection and renal disease: clinical, immunopathogenetic and therapeutic c o n s i d e r a t i o n s . Kidney Int 37:663-676, 1990. Pascual M, Perrin L, Giostra E y Schifferli JA: Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinemia type ll. J Infect Dis 162:5695 7 0 , 1990. 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