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Vol. 36. Núm. 3.Mayo - Junio 2016
Páginas e1-e52Páginas 217-332
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Carta al Director
DOI: 10.1016/j.nefro.2015.06.022
Open Access
Fracaso renal agudo por nefritis intersticial aguda con síndrome de Fanconi en relación con metamizol y gemfibrozilo
Acute renal failure secondary to interstitial acute nephritis and Fanconi syndrome for metamizole and gemfibrozil
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Juan Antonio Martín-Navarroa,
Autor para correspondencia
juanmartinnav@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, Vladimir Petkov-Stoyanova, María José Gutiérrez-Sáncheza, Luis Pedraza-Cezónb
a Servicio de Nefrología, Hospital del Tajo, Aranjuez, Madrid, España
b Servicio de Farmacia, Hospital del Tajo, Aranjuez, Madrid, España
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Tabla 1. Evolución analítica
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Sr. Director:

Exponemos un caso de nefropatía intersticial aguda (NIA) asociada a síndrome de Fanconi con resolución tras tratamiento precoz con corticoides.

Varón de 49 años. Hepatopancreatitis alcohólica previa. Hipertrigliceridemia e hipertensión arterial (HTA) que trata con gemfibrozilo y valsartán desde hace un año.

Dos meses antes, se realiza herniorrafia umbilical. En ese momento, la creatinina en plasma 0,79mg/dl y el sistemático de orina, normal. Se trata mediante cefalosporina y analgesia con metamizol y paracetamol durante 3 semanas, con recuperación completa. Catorce días antes, reinicia metamizol a dosis de 575mg/8h vía oral por proceso gripal. Progresivamente desarrolla astenia, anorexia, dolor abdominal y náuseas. Disminuye la ingesta y empeora el control de TA, por lo que se aumenta las dosis de valsartán y metamizol, y se asocia paracetamol, ocasionalmente. Su estado general empeora, por lo que acude a urgencias donde se objetiva TA 135/85. Piel y mucosas secas, afebril, no lesiones en piel, ni otros hallazgos físicos. Diuresis elevada (3,5l/día) macroscópicamente normal. Hemograma sin eosinofilia, acidosis metabólica con ácido láctico normal, CPK normal, deterioro de filtrado glomerular (FG), hipouricemia, proteinuria mixta de 1,4g/24h; sistemático de orina con pH alcalino, glucosuria con normoglucemia, microhematuria, isostenuria y presencia de cilindros hialino granulosos. Disminuida la reabsorción tubular de fosfatos, potasio, calcio, ácido úrico e hiperaminoaciduria generalizada. Ecografía de abdomen con riñones de 146mm con diferenciación corticomedular conservada y sin signos de hidronefrosis. Vejiga y próstata sin alteraciones. Serología vírica y marcadores tumorales: negativos. Inmunología: normal, incluyendo complemento, ANA, ANCA, anti-MBG, proteinograma e inmunoglobulinas. Paratohormona intacta 72pg/ml, 25-OH-vitamina D 6.0ng/ml, ECA normal, Mantoux negativo y Rx de tórax normal (evolución analítica, tabla 1). Tras corregir los factores prerrenales sin mejoría de la FG, se realiza biopsia renal en la que visualizamos 13 glomérulos sin alteraciones, intersticio edematoso, intenso infiltrado linfoide acompañado de polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos, sin granulomas, necrosis tubular aguda, arterias y arteriolas sin alteraciones, inmunofluorescencia directa sin depósitos de inmunocomplejos ni complemento. Con el diagnóstico de fracaso renal agudo por necrosis tubular y nefritis intersticial aguda (NIA) secundaria a metamizol con síndrome de Fanconi se inicia tratamiento con metilprednisolona, 250mg/día/3 días para pasar a prednisona a 1mg/kg/día que se disminuye progresivamente hasta suspender 12 semanas después, tras las cuáles recupera su FG y las alteraciones tubulares.

Tabla 1.

Evolución analítica

Valores  Inicial  Nadir  12 semanas 
Urea; (mg/dl)  88    40 
FE urea; (%)  24  64  35 
Creatinina; (mg/dl)  4,4    1,14 
CCr; (ml/min)  19  15  FG estimado por MDRD-IDMS >60 
BUN/Cr  16 
pH plasma  7,25    7,35 
Bicarbonato; (mEq/l)  15    23 
Albúmina; (g/dl)  2,6  2,4  4,3 
Anión fap; (mMol/l)  17  15  16 
CNU; (mEq/l)  +5  +17  — 
Calcio; (mg/dl)  8,9  8,0  8,7 
Fósforo; (mg/dl)  4,2  5,6  2,7 
Ácido úrico; (mg/dl)  3,6  2,1  6,0 
Potasio; (mMol/l)  5,8  3,8  4,7 
Ca/FG; (mg/dl)    0,24   
RTP; (%)  80  54  90 
FE AU; (%)    33 
FE K+; (%)  23  44 
FE Na+; (%)  2,6  4,8  0,5 
pH orina  6,0  7,0  6,0 
Proteinuria  99mg/dl  1,4g/24Neg. tira reactiva 
Glucosuria  100mg/dl    Neg. tira reactiva 
Aminoaciduria    Positiva generalizada  normal 

La NIA supone un 15-27% de los hallazgos en las biopsias renales1. En los últimos años se ha observado un cambio de patrón clínico y agentes causales2. Se ha observado una incidencia de NIA por metamizol de 10,48 casos por cada 10.000 pacientes/año1,3. Aunque está descrito, no es habitual encontrar una tubulopatía proximal tipo Fanconi4,5 en su presentación clínica.

En este caso se dieron datos de NIA (isostenuria, proteinuria no nefrótica, deterioro rápido de FG) con datos típicos de tubulopatía proximal (acidosis metabólica, glucosuria con normoglucemia, hiperfosfaturia, hiperuricosuria e hiperaminoaciduria generalizada) por varios mecanismos. El principal, la toxicidad tubular directa inmunomediada en relación con metamizol. En segundo, la necrosis tubular por vasoconstricción renal secundaria a la inhibición de prostaglandinas por metamizol (por inhibición de la enzima COX-3) y gemfibrozilo (al estimular los receptores activados por el proliferador de peroxisomas, PPAR-α6,7), y por la inhibición de angiotensina II por valsartán. Como en otros estudios4, el fracaso renal se desarrolló entre 1 y 3 semanas tras la toma del fármaco, siendo no oligúrico, sin eosinofilia, alteraciones en piel o fiebre. Con dolor abdominal característico y proteinuria en torno a 1g/día. La ausencia de depósitos en la IFD y el hecho de que el paciente haya desarrollado el cuadro en la segunda exposición al fármaco, induce a pensar en un mecanismo de hipersensibilidad tipo I mediado por IgE.

Llama la atención el aumento de anión gap (AG), no esperable en una acidosis tubulorrenal proximal. Descartamos consumo de salicilatos, etanol, propilenglicol y etilenglicol, metanol, tolueno y otras causas que justificaran L y D lactacidosis. No objetivamos rabdomiólisis ni variaciones de la calcemia, magnesemia o albuminemia valorables. No hemos encontrado en la literatura médica evidencias de que metamizol, valsartán o gemfibrozilo aumenten el AG por producción de metabolitos intermedios. Sí es posible que el consumo de paracetamol, por la producción de su metabolito 5-oxoprolina justifique el hallazgo8,9. De hecho, lo consumió antes, durante el ingreso y tras el alta hospitalaria. La acumulación de 5-oxoprolina de causa adquirida se da en consumidores crónicos de paracetamol, cursa con niveles en sangre de paracetamol normales y son circunstancias predisponentes el género femenino, la malnutrición, el embarazo, la dieta vegetariana, la sepsis, la insuficiencia renal crónica, la hepatopatía, principalmente alcohólica, y el uso de determinados antibióticos y anticomiciales.

La acción combinada de fármacos que ejercen efectos sinérgicamente sobre el túbulo distal (valsartán) y proximal (metamizol y gemfibrozilo3,7) podría aumentar la posibilidad de deterioro renal. Lo cual se debería tener en cuenta a la hora de indicar su administración conjunta. Cabría especular con la posibilidad de que el fibrato jugara algún papel en el desarrollo del síndrome de Fanconi, dada su acción sobre el túbulo proximal, aunque el perfil temporal de la presentación clínica hace esta posibilidad menos probable.

Financiación

Los autores declaran no haber recibido ninguna financiación para la realización de este trabajo.

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