Sr. Director:
Pemetrexed disódico (Alimta®, Eli Lilly) es un agente quimioterápico del grupo de los antifolatos aprobado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma y cáncer de pulmón no microcítico. Es excretado casi en exclusiva por el riñón y, aunque de modo muy esporádico, se han descrito algunos casos de fracaso renal agudo asociado a su empleo, como el que describimos a continuación.
Paciente de 56 años con antecedentes de fumador de 40 cigarrillos al día; trabajó en minas de carbón durante 16 años. Cumplía criterios de bronquitis crónica. Afectado de gonartrosis. En marzo de 2008 fue diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV (nódulos pulmonares bilaterales) tras el hallazgo casual de una masa pulmonar en una radiografía de tórax. Recibió tratamiento con carboplatino y taxol entre abril y septiembre de 2008, con buena tolerancia y respuesta parcial por TAC. El paciente siguió revisiones sin incidencias hasta diciembre de 2008, cuando se objetiva progresión de las lesiones pulmonares, por lo que inició tratamiento con Pemetrexed a dosis de 500 mg/m2 (953 mg) i.v. cada 3 semanas, junto con suplementos de ácido fólico y vitamina B12. El paciente recibió los cinco primeros ciclos sin incidencias. La creatinina sérica en el primer ciclo era de 0,76 mg/dl, similar en los dos siguientes, en el cuarto era de 1,1 mg/dl y en el quinto de 1,6 mg/dl (filtrado glomerular estimado con MDRDIDMS 44,9 ml/min/1,73 m2). El sexto ciclo no se administró al objetivarse anemización severa (hematocrito del 24%) sin evidencia de sangrado, con leucocitos y plaquetas normales, además de fracaso renal agudo no oligúrico con creatinina sérica de 5,2 mg/dl. El paciente fue ingresado para estudio y tratamiento. Un mes y medio antes había recibido contraste i.v. para la realización de una TAC. También refirió el paciente al ser reinterrogado que desde hacía varios meses tomaba tres dosis diarias de 600 miligramos de ibuprofeno como tratamiento de las algias provocadas por su gonartrosis. Una ecografía abdominal mostró la presencia de una probable metástasis hepática de 2,1 cm en el lóbulo hepático izquierdo; los riñones y la próstata eran de tamaño normal y no había hidronefrosis. La excreción de proteínas en orina de 24 horas era de 112 mg. Se optó por tratamiento médico conservador con transfusión sanguínea, hidratación parenteral y diuréticos. El paciente mantuvo una diuresis adecuada en todo momento sin registrarse desequilibrio hidroelectrolítico, por lo que no se planteó de inicio la realización de hemodiálisis. La función renal presentó una progresiva pero lenta recuperación. Fue dado de alta a las 2 semanas para seguir controles en oncología. Dos meses después la creatinina sérica era de 3,3 mg/dl sin registrarse otras incidencias.
La ficha técnica del fármaco indica que, en estudios clínicos, los pacientes con un aclaramiento de creatinina >45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de Pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior1. En nuestro paciente, la analítica coincidente con el quinto ciclo de Pemetrexed estaba ciertamente en este límite. Se recalca en la ficha técnica que se debe evitar el uso concomitante de antinflamatorios no esteroideos, hecho que en nuestro caso pasó desapercibido y que pudo haber contribuido a la presentación del fracaso renal agudo. El contraste i.v. administrado 2 semanas antes del quinto ciclo pudo haber influido también en el deterioro inicial de la función renal. De todos modos, la secuencia cronológica y los datos clínicos nos hacen pensar en el Pemetrexed como el principal responsable. Este fármaco se excreta de modo inalterado casi completamente por la orina (70-90%). No sufre metabolización. Se une en un 81% a proteínas plasmáticas. Su aclaramiento plasmático disminuye en presencia de filtrado glomerular alterado. En pacientes con función renal normal su vida media es de 3 horas2. Se ha descrito su acumulación en líquido ascítico3. En ensayos clínicos en fase III se ha descrito insuficiencia renal de todos los grados en el 2,4% de los pacientes2. En los casos publicados previamente se atribuye la etiología del fracaso renal a una necrosis tubular aguda tóxica, aunque no se ha reportado la realización de biopsia renal en ningún paciente. Algunos se recuperaron totalmente4,5 y otros precisaron diálisis de modo crónico3. En un caso, además, se documentó la inducción de una diabetes insípida nefrogénica junto con acidosis tubular renal tras tres ciclos de tratamiento4. Respecto al manejo terapéutico no está claro qué método es el más eficaz para eliminar los niveles tóxicos del fármaco en el contexto de sobredosis o fracaso renal. La diálisis continua venovenosa no parece eliminar cantidades significativas del fármaco y se desconoce si otros tipos de diálisis pueden mejorar su aclaramiento. Existen experiencias preliminares positivas con la utilización de timidina5 como antídoto y leucovorina3. Otro agente con efectos beneficiosos potenciales es la carboxipeptidasa G2, pero es preciso acumular más experiencia clínica, al igual que con los dos anteriores3.
En resumen, aportamos un nuevo caso de fracaso renal agudo asociado a pemetrexed. Como enseñanza del mismo cabe destacar la necesidad de respetar escrupulosamente sus especificaciones técnicas, así como las de otros quimioterápicos poseedores también de una ventana terapéutica estrecha, para minimizar el riesgo de posibles efectos adversos. Otro desafío lo constituye el tratamiento de los pacientes oncológicos con disfunciones orgánicas, como la insuficiencia renal, con dosis de quimioterápicos que sean tan seguras como las administradas a los pacientes sin estas disfunciones6.
