Trabajos iniciales mostraron que la enfermedad renal crónica (ERC) presenta una prevalencia aproximada del 9,1%1. En España el estudio EPIRCE (Epidemiología de la ERC en España) encontró una prevalencia de ERC-3 del 9%, que aumentaba al 21,4% en personas de edad superior a 65años2. El estudio EROCAP estimó la incdencia de ERC-3 en centros de atención primaria de España en un 21,3%3. Posteriormente los datos del studio ENRICA (Estudio de nutrición y riesgo cardiovascular en España) reportaron una prevalencia nacional del 15,1%4. Este incremento en la prevalencia de ERC podría explicarse parcialmente por las elevadas tasas de hipertensión arterial (HTA) y de diabetes mellitus (DM)5.

A pesar de la mejoría en nuestra comprensión de los mecanismos fisiopatológicos y de las estrategias terapéuticas en el contexto de la ERC, un elevado porcentaje de pacientes presentarán progresión de la ERC hacia estadios más avanzados que requerirán tratamiento sustitutivo renal (TSR).

Aunque la tasa de progresión está influenciada por factores de riesgo no modificables, tales como la raza y la edad, existen otros factores que podrían ser modificables, como la DM, la obesidad, la HTA, el tabaquismo y la dislipemia, que pueden tener influencia sobre dicha progresión3,6-8. A este respecto, mejorar nuestros conocimientos sobre todos esos factores puede ser de vital importancia desde el punto de vista fisiopatológico y de objetivos terapéuticos.

En los últimos años numerosos estudios han revelado la existencia de nuevos factores que pueden jugar un papel significativo en la progresión de la ERC8-11. Sin embargo, no existen estudios diseñados con criterios específicos para establecer el papel de esos nuevos factores de progresión de una forma integrada que englobe aspectos clínicos, bioquímicos y genéticos.

La ERC no solo va unida al deterioro inexorable de la función renal, sino que además comporta un incremento de riesgo cardiovascular (CV) y de mortalidad en comparación con la población general12. Además, la posibilidad de muerte por factores CV es mayor que la de iniciar TSR7. Aunque son hechos bien conocidos, el incremento de la morbimortalidad asociado a la ERC no ha sido bien elucidado, especialmente en los estadios precoces de ERC2,13-19. En el presente estudio hemos pretendido examinar qué factores pueden asociarse con la progresión del daño renal y CV en pacientes con ERC-3 KDOQI, definida según los criterios de las guías Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), analizando posibles diferencias entre pacientes con y sin DM.

El objetivo primario del estudio fue valorar los factores de riesgo asociados a la progresión del daño renal en pacientes con ERC-3 KDOQI, con especial interés en comprobar si existían diferencias entre la población con y sin DM. Los objetivos secundarios fueron describir los datos de hospitalización y de mortalidad y los factores relacionados.

En nuestro estudio los factores de progresión del daño renal han estado en relación con parámetros del metabolismo óseo y mineral en los pacientes con DM (niveles basales más bajos de calcio y más elevados de PTHi), y probablemente con la presencia de HTA en los pacientes sin DM (nivel de p próximo a la significación estadística: p=0,07). Los factores de riesgo tradicionales, tales como diabetes, obesidad, tabaquismo y dislipemia, no resultaron significativamente asociados con la progresión del daño renal en el análisis multivariante. Si bien el tabaquismo —tanto actual como el antecedente del mismo—, el antecedente de enfermedad cerebrovascular previa y la hipertrigliceridemia se asociaban con la progresión del daño renal en la población con DM en el análisis bivariante, perdieron la significación de asociación con la progresión del daño renal como variables independientes en el análisis de regresión múltiple.

Algunos estudios recientes han intentado dilucidar cuáles son los factores que tienen más impacto sobre la evolución y la progresión del daño renal. Así, por ejemplo, en nuestro estudio MERENA22 los datos en 1.156 pacientes con ERC3 y4 mostraron que varios de los factores de riesgo CV (HTA, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular cerebral, insuficiencia cardíaca o enfermedad vascular periférica) están muy frecuentemente presentes y son más prevalentes en la población con ERC, independientemente de la presencia de DM. Cuando en dicho estudio analizamos la mortalidad tras cinco años de seguimiento, se constató que las hospitalizaciones eran más frecuentes en el grupo de pacientes con DM (44% por causas CV) y que el 44% de los pacientes la ERC había progresado a ERC estadio5, requiriendo TSR (35,9% mediante hemodiálisis y 8,1% mediante diálisis peritoneal), pero la mortalidad no fue significativamente superior en el grupo de pacientes con DM respecto a los pacientes sin DM (17,2% vs 15,4%; p=0,17) (datos presentados en el Congreso de la S.E.N. en Sevilla, 15-18 de octubre de 2011)23. Datos similares se han descrito en el estudio PECERA, que incluyó a 995 pacientes con ERC-KDOQI4, el 35% de ellos con DM, y con un seguimiento de 3años. En dicho estudio la causa principal de hospitalizaciones fue CV, siendo la más importante la insuficiencia cardiaca. De estos pacientes, el 32% requirieron TSR (27% mediante hemodiálisis, 4% mediante diálisis peritoneal y 1% recibió un trasplante renal). A lo largo del seguimiento fallecieron el 15% de ellos (el 46,2% por causa CV)24.

Creemos que es importante señalar que el porcentaje de progresión en estos dos estudios anteriormente referidos22,24 y en el que ahora presentamos, siendo elevado, no lo es en exceso si lo comparamos con datos antiguos de la literatura, lo cual pudiera ser debido en parte a la insistencia de guías y documentos de consenso sobre el mayor control de factores de progresión como la HTA, la dislipemia, la anemia o los parámetros del metabolismo óseo y mineral. En este contexto, es también importante reseñar que los pacientes de nuestro estudio no se beneficiaron de los nuevos fármacos antihiperglucemiantes con potencial efecto nefroprotector y cardioprotector, como los iSGLT2 o los arGLP-1, que aún no estaban introducidos para su uso clínico en los años en que nuestros pacientes fueron incluidos en el estudio.

En el estudio NEFRONA, que incluyó a 4.137 pacientes con ERC estadios3 a5 sin antecedentes CV previos y 843 sujetos controles sin enfermedad renal conocida, los factores asociados con peor pronóstico CV fueron la progresión de la placa de ateroma carotídea, el tabaquismo, la presencia de DM o de HTA sistólica, los niveles bajos de 25-OH vitaminaD, así como la ausencia de tratamiento con captores de fósforo25. Un subanálisis posterior del mismo estudio en una cohorte con 1.152 pacientes mostró que los factores de progresión del daño renal fueron los niveles más elevados de P en ERC-3 a 5, los niveles descendidos de 25-OH vitaminaD y niveles de i-PTH superiores a 110pg/mL en ERC 4 y 526.

En el estudio RIACE (Renal Insufficiency and CV Events), un trabajo multicéntrico y observacional que incluyó a 15.733 pacientes con DM tipo2, los datos más llamativos fueron el elevado número de pacientes sin albuminuria (fenotipo predominante), que además mostraban una elevada prevalencia de factores de riesgo CV, la escasa concordancia entre el estadio de ERC y la presencia de retinopatía diabética, así como la administración de hipoglucemiantes orales no recomendados con FGe <30mL/min/1,72m227.

Un metaanálisis publicado en el año 2016 evaluó doce estudios de progresión de ERC con más de 13.000 pacientes y mostró una progresión de promedio a ERC-5 de 40 eventos/1.000 pacientes/año, la mortalidad de 41 episodios/1.000 pacientes/año, siendo los episodios CV 29/1.000 pacientes/año. Hay que señalar que los autores observaron una gran variabilidad de resultados entre los diferentes países28.

Nos parece interesante resaltar que la estimación del FG mediante ecuaciones que incluyen la creatinina plasmática puede ofrecer variabilidad para clasificar el estadio de función renal en estos pacientes. Cuando iniciamos el presente estudio, la ecuación disponible en los laboratorios de los distintos centros era la MDRD en sus diferentes fórmulas, con las 4, 6 y MDRD-IDMS como las más empleadas, siendo esta última la seleccionada para clasificar a los pacientes incluidos. Posteriormente se han introducido nuevas ecuaciones, siendo la más empleada la CKD-EPI. Por ello recalculamos el FG tanto en el momento basal como a lo largo del estudio y a los tres años de seguimiento.

Como consecuencia de esa reestimación, 19 pacientes fueron reclasificados como ERC-4. No se detectaron otros cambios en reclasificación de estadio. Este dato puede ser importante a la hora de estimar el grado de alteración de la función renal y las posibles consecuencias cuando empleamos medicaciones sujetas a modificación de dosis con arreglo al FG, para evitar posible nefrotoxicidad u otros efectos adversos. No obstante, se realizó el análisis de los pacientes con progresión, así como los factores de riesgo asociados a la misma, en el análisis multivariante, y no se detectaron diferencias cuando se utilizó la fórmula de MDRD y la de CKD-EPI.

Hemos de reconocer diversas limitaciones en nuestro estudio. La primera es que no se alcanzó a incluir el número de pacientes inicialmente propuesto debido a dificultades en el reclutamiento, por lo que el plazo de cierre del mismo hubo de prolongarse de forma significativa. En segundo lugar, el hecho de no alcanzar la n propuesta podría haber influido en no demostrar la significación estadística en el análisis multivariante de algunos de los factores de progresión propuestos en el análisis bivariante. Este mismo hecho podría explicar la falta de significación estadística de la albuminuria y la proteinuria en el análisis multivariante, hecho unido a la pérdida de estos dos datos en algunos pacientes.

Aunque el estudio presente estas limitaciones, especialmente la falta de detección de factores de riesgo en las variables clínicas, este no es un hecho infrecuente, especialmente en pacientes de grandes estudios, ya que suelen presentar adecuados controles de los factores de riesgo (HTA, dislipemia, etc.) y la tasa de eventos suele ser baja. Un reciente ejemplo es el estudio EMPA-KIDNEY29, donde se analizó el efecto de empagliflozina en 6.609 pacientes con ERC y riesgo de progresión de daño renal incluyendo diabéticos y no diabéticos, donde el 65,8% presentaban ERC estadio3 y el 34,2% ERC estadio4. El FGe medio de 37,4±14,4mL/min/1,73m2 (en nuestro estudio el FGe medio era de 43,9±7,9mL/min/1,73m2 y el porcentaje de normo, micro y macroalbuminuria del 52%, del 28% y del 20%, muy similar a los datos de nuestro estudio: 41,9%, 31,8% y 26,3%).

La tasa de eventos relacionados con el end-point primario combinado (reducción del FGe≥40%, alcanzar un FGe de 10mL/min/1,73m2 o inicio de diálisis) fue tan solo del 18% en los pacientes con proteinuria y del 6% y del 7% en los pacientes con normo y microalbuminuria. Este puede ser un aspecto común con nuestro estudio. Es por ello por lo que la búsqueda de nuevos biomarcadores en las muestras guardadas en el biobanco puede cobrar protagonismo en un futuro próximo.

A pesar de estas limitaciones, creemos que las fortalezas de nuestro estudio residen en que ha incluido una amplia representación de pacientes de la geografía española —14 de las 17 comunidades autónomas—, que el período de seguimiento es relativamente largo —tres años— y que la muestra incluye un número significativo de pacientes con DM. Si bien es cierto que los pacientes no recibieron tratamiento con iSLGT2 o con AR GLP-1, este mismo hecho podrá servir para comparar la evolución de nuestros pacientes como grupo control para futuros estudios que evalúen la progresión de daño renal y de daño CV con la de otros pacientes tratados con dichos fármacos, versus los tratados de forma clásica con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, además de los tratamientos habituales. Una fortaleza adicional importante es la de poder disponer de muestras biológicas en el biobanco, particularmente de orina y de restos celulares, que nos puede permitir evaluar nuevos biomarcadores que puedan identificar factores de progresión del daño renal con mayor precisión y establecer nuevas dianas terapéuticas.

Un buen ejemplo de ello es un estudio recientemente publicado en Nehrology, Dialysis and Transplantation y en cuyo análisis se incluyeron pacientes de la cohorte PROGRESER junto con pacientes del estudio PRONEDI30. Los autores identificaron la proteína urinaria Dickkopf-3 como un nuevo marcador de progresión y de muerte en pacientes con ERC estadios2 y331. Dicho estudio resalta la importancia de disponer de muestras biológicas en investigación traslacional que valoren no solo aspectos relacionados con la trazabilidad, sino de forma imprescindible con la conexión con características clínicas de los pacientes, aspectos fundamentales para investigaciones futuras32.

Creemos que la progresión del daño renal debe interpretarse en un contexto multifactorial. Se precisa la búsqueda de nuevos biomarcadores, diferentes de los tradicionales, para establecer estrategias terapéuticas para prevenir la progresión de la ERC.

Nuestro estudio no ha revelado nuevos factores de progresión de daño renal con relación a los factores ya conocidos. El estudio ha mostrado en el análisis de regresión multivariante que factores como la HTA pueden estar relacionados con la progresión del daño renal en la población con ERC de origen no diabético, y que los bajos niveles de calcio y elevados de PTH intacta se correlacionaron con progresión de daño renal en los pacientes con DM y ERC-3 KDOQI. No hemos encontrado diferencias significativas en cuanto a la progresión de la ERC en pacientes con y sin DM, ni tampoco en los factores relacionados con dicha progresión.

El proyecto obtuvo financiación de Laboratorio Esteve, Barcelona, y de la Fundación SENEFRO.

A.M.C. ha sido consultor y ha recibido honorarios por conferencias de AbbVie, Amgen, Boëhringer-Ingelheim, Esteve, Lilly, Merck Sharp Dhôme, Novo-Nordisk, Shire and Vifor-Fresenius Medical Care. J.F.N.G. ha sido consultor y ha recibido honorarios por conferencias de AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Esteve, Genzyme, Lilly, MSD, Novartis, NovoNordisk, Servier, Shire and Vifor Pharma. J.L.G ha recibido honorarios por conferencias de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Mundipharma, Novartis, Novonordisk, Otsuka and Vifor Pharma. L.D., E.G., G.F-F., E.E., S.C. J.A., NR.R, A.O y el resto de coautores declaran no tener conflicto de intereses para esta publicación.