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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia y prevalencia de enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; contin&#250;a aumentando de tal modo que se considera una amenaza mundial para la salud p&#250;blica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Muchos enfermos con nefropat&#237;a cr&#243;nica acaban desarrollando insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41;&#44; siendo la diabetes la causa m&#225;s frecuente tanto en Espa&#241;a como en la mayor&#237;a de pa&#237;ses occidentales&#46; La progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica hacia la p&#233;rdida de funci&#243;n y la esclerosis renal&#44; aunque con diferente velocidad de progresi&#243;n&#44; aparece tambi&#233;n en otras muchas nefropat&#237;as cr&#243;nicas tanto glomerulares&#44; intersticiales como vasculares&#46; En el fondo se considera que&#44; una vez perdida una cantidad suficiente de masa renal&#44; las nefronas residuales sufren hipertensi&#243;n intraglomerular&#44; fen&#243;meno que activa localmente&#44; entre otros&#44; el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; induciendo TGF-beta1 y producci&#243;n de matriz extracelular que acaba amplificando el fen&#243;meno de p&#233;rdida de masa renal&#46; Este concepto fisiopatol&#243;gico&#44; conocido como teor&#237;a de la hiperfiltraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; ha sido la base para testar en cl&#237;nica la utilidad del bloqueo SRAA tanto en nefropat&#237;a diab&#233;tica como en otras nefropat&#237;as cr&#243;nicas&#46; Sin embargo&#44; a pesar del gran avance que han supuesto estos tratamientos &#40;son capaces de reducir o estabilizar la pendiente de p&#233;rdida de funci&#243;n renal&#41;&#44; el n&#250;mero de pacientes incidentes que requieren tratamiento sustitutivo renal&#44; ya sea di&#225;lisis peritoneal&#44; hemodi&#225;lisis o trasplante renal&#44; contin&#250;a en aumento&#46; En este contexto de escasez de tratamientos o estrategias capaces de inducir regresi&#243;n de la nefropat&#237;a cr&#243;nica&#44; el estudio de los mecanismos de regeneraci&#243;n renal cobra un enorme inter&#233;s<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REGENERACI&#211;N RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se produce un da&#241;o en un tejido adulto&#44; el proceso de renovaci&#243;n celular continuada es crucial para su mantenimiento y&#44; en determinados &#243;rganos&#44; se consigue por la presencia de c&#233;lulas madre&#47;progenitoras&#46; Las c&#233;lulas madre permiten la renovaci&#243;n celular peri&#243;dica o la regeneraci&#243;n cuando se produce alg&#250;n da&#241;o tisular&#44; tienen la capacidad de autorrenovaci&#243;n mediante divisiones mit&#243;ticas o de diferenciarse en los linajes celulares del &#243;rgano correspondiente&#46; Adem&#225;s&#44; algunas c&#233;lulas madre adultas procedentes de la m&#233;dula &#243;sea son capaces de diferenciarse en m&#225;s de un tipo celular &#40;mesenquimales y hematopoy&#233;ticas&#41;&#46; En general&#44; las c&#233;lulas madre adultas son una poblaci&#243;n celular que se mantiene por s&#237; sola&#58; son c&#233;lulas quiescentes que&#44; durante la regeneraci&#243;n del tejido&#44; se dividen asim&#233;tricamente&#44; por una parte&#44; en c&#233;lulas madre y&#44; por otra&#44; en c&#233;lulas amplificadoras en tr&#225;nsito <span class="elsevierStyleItalic">&#40;transit-amplifying cells&#41;</span> que proliferan&#44; se diferencian y&#44; finalmente&#44; reconstituyen el tejido da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Una de las maneras para identificar c&#233;lulas madre en &#243;rganos s&#243;lidos es el marcaje con bromodeoxiuridina &#40;BrdU&#41;&#46; Las c&#233;lulas quiescentes&#44; que no se dividen&#44; mantienen niveles altos de BrdU depositada en el genoma&#44; mientras que las c&#233;lulas que se dividen son c&#233;lulas m&#225;s diferenciadas que van diluyendo constantemente la BrdU depositada en su genoma a medida que van proliferando&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ri&#241;&#243;n est&#225; considerado cl&#225;sicamente como un &#243;rgano incapaz de regenerarse&#46; Aun as&#237;&#44; posee un cierto grado de regeneraci&#243;n que var&#237;a seg&#250;n la especie&#46; Algunos peces cartilaginosos forman nefronas durante su vida adulta&#44; aunque los mam&#237;feros han perdido esta capacidad&#46; De hecho&#44; en humanos&#44; no se forman nuevas nefronas despu&#233;s de 36 semanas de gestaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El ri&#241;&#243;n es uno de los pocos &#243;rganos que sufre una transici&#243;n de mes&#233;nquima a epitelio &#40;MET&#41; durante el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Este proceso est&#225; gobernado por factores de crecimiento tales como <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span> &#40;HGF&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">bone marrow protein-7</span> &#40;BMP-7&#41;&#44; entre muchos otros&#46; Por tanto&#44; el desarrollo renal en los mam&#237;feros requiere de un proceso de conversi&#243;n de las c&#233;lulas del mes&#233;nquima metan&#233;frico en c&#233;lulas epiteliales polarizadas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tal como ya hemos mencionado&#44; cuando independientemente de la causa se produce un da&#241;o renal cr&#243;nico lo suficientemente extenso&#44; la funci&#243;n renal va empeorando de forma inexorable hasta llegar a la IRCT&#44; sin que existan&#160;tratamientos capaces de revertir el proceso<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Uno de los procesos que intervienen en la progresi&#243;n de las nefropat&#237;as es la transici&#243;n de epitelio a mes&#233;nquima capaz de producir matriz extracelular&#46; Precisamente&#44; se trata del proceso inverso al que se produce durante el desarrollo fetal del ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La regeneraci&#243;n renal podr&#237;a abordarse a partir de diferentes estrategias&#44; como la administraci&#243;n de factores de crecimiento capaces de revertir la transici&#243;n de epitelio mes&#233;nquima e incluso a partir de la movilizaci&#243;n o infusi&#243;n de c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;propias del ri&#241;&#243;n&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#41;&#46; Sin embargo&#44; el reto resulta de enorme dificultad&#46; El ri&#241;&#243;n tiene una arquitectura muy compleja&#44; una gran heterogeneidad celular y es de renovaci&#243;n celular lenta&#46; Contiene m&#225;s de 24 tipos de c&#233;lulas maduras distribuidas en compartimentos vasculares&#44; intersticiales&#44; glomerulares y tubulares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Todo esto complica la b&#250;squeda de c&#233;lulas madre adultas<span class="elsevierStyleSup">11</span> capaces de reparar el ri&#241;&#243;n reemplazando las c&#233;lulas da&#241;adas&#46; En cualquier caso&#44; la regeneraci&#243;n renal requerir&#237;a de mecanismos muy precisos capaces de gobernar la reparaci&#243;n de cada uno de los compartimentos renales da&#241;ados&#46; Se han realizado estudios que apoyan la presencia de c&#233;lulas madre en el ri&#241;&#243;n adulto&#44; evidenciando una funci&#243;n intr&#237;nseca para estas c&#233;lulas&#46; Sin embargo&#44; no es tan clara la participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">12-17</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#201;LULAS MADRE Y REGENERACI&#211;N RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas madre renales</span></p><p class="elsevierStylePara">El ri&#241;&#243;n tiene una estructura muy compleja y un grado de regeneraci&#243;n muy bajo en comparaci&#243;n con otros &#243;rganos&#46; Esto hace dif&#237;cil&#160;estudiar la existencia de nichos de c&#233;lulas madre renales e investigar su participaci&#243;n en la reparaci&#243;n del &#243;rgano&#46; Superando estas dificultades con diferentes estrategias&#44; se ha propuesto la existencia de algunos nichos de c&#233;lulas madre en diferentes compartimentos renales&#46; Maeshima&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> describieron una poblaci&#243;n de progenitores tubulares con propiedades regenerativas&#44; que proliferar&#237;an y se diferenciar&#237;an en c&#233;lulas epiteliales durante la regeneraci&#243;n tubular&#46; De hecho&#44; se desconoce el origen de las c&#233;lulas que reemplazan a las c&#233;lulas epiteliales tubulares da&#241;adas&#44; pero algunos estudios sugieren que son de origen renal y que no provienen de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Oliver&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> identificaron la papila renal como nicho de c&#233;lulas madre en el ri&#241;&#243;n adulto&#46; Observaron un conjunto de c&#233;lulas en la papila renal que reten&#237;an BrdU&#46; Despu&#233;s de un da&#241;o isqu&#233;mico&#44; detectaron que estas c&#233;lulas entraban en ciclo celular&#44; desapareciendo de esta manera el marcaje con BrdU&#46; Adem&#225;s&#44; estas c&#233;lulas eran capaces de formar esferas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Sin embargo&#44; la localizaci&#243;n en la papila renal genera dudas acerca de c&#243;mo estas c&#233;lulas son capaces de repoblar los segmentos m&#225;s proximales de la nefrona&#46; En estudios recientes se ha identificado en humanos un subconjunto de progenitores renales CD24&#43;CD133&#43; en la c&#225;psula de Bowman<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; en la porci&#243;n pr&#243;xima al polo tubular&#46; Esta localizaci&#243;n permitir&#237;a una reparaci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales glomerulares y tubulares&#46; Se ha descrito que las c&#233;lulas progenitoras CD24&#43;CD133&#43; tienen capacidad de diferenciaci&#243;n&#44; proporcionando un mecanismo regenerativo para c&#233;lulas epiteliales renales da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; La existencia de estos progenitores epiteliales renales ofrece una posible explicaci&#243;n a la regresi&#243;n de lesiones renales&#46; El proceso de reparaci&#243;n del da&#241;o probablemente requiere de la capacidad de frenar la respuesta fibr&#243;tica&#44; de manera que las c&#233;lulas progenitoras deber&#237;an ser capaces de regenerar el tejido y&#44; a la vez&#44; eliminar la acumulaci&#243;n de matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Esta &#250;ltima acci&#243;n la podr&#237;an ejercer a trav&#233;s de su capacidad de secretar factores de crecimiento como comentaremos m&#225;s adelante&#46; En otro estudio&#44; Appel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>postularon que&#44; puesto que los podocitos no pueden regenerarse por s&#237; mismos&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>las c&#233;lulas epiteliales parietales glomerulares &#40;que proliferan y est&#225;n contiguas a los podocitos&#41; migrar&#237;an al ovillo glomerular y se diferenciar&#237;an en podocitos&#46; Aunque se han podido identificar varios nichos de c&#233;lulas madre renales&#44; todav&#237;a se desconoce cu&#225;l es su papel y en qu&#233; modo act&#250;an en la reparaci&#243;n despu&#233;s de la lesi&#243;n renal&#46; Aun as&#237;&#44; las c&#233;lulas madre renales podr&#237;an ser dianas terap&#233;uticas para la remodelaci&#243;n del tejido renal da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea</span></p><p class="elsevierStylePara">La m&#233;dula &#243;sea contiene diferentes tipos de c&#233;lulas madre&#44; incluyendo c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas &#40;HSCs&#41;&#44; c&#233;lulas madre mesenquimales &#40;MSCs&#41; y c&#233;lulas progenitoras endoteliales&#46; Las HSCs expresan marcadores de superficie como Sca-1&#44; c-kit&#44; CD90 en rat&#243;n y CD34&#44; CD133&#44; CXCR4 y CD150 en humanos y pueden diferenciarse en cualquier tipo celular sangu&#237;neo adulto&#46; Las MSCs&#44; adem&#225;s de crear un ambiente de soporte para las HSCs&#44; son capaces de diferenciarse en varios tipos celulares de origen mesenquimal&#44; como hueso&#44; cart&#237;lago&#44; m&#250;sculo&#44; neuronas&#44; hepatocitos y tejido adiposo<span class="elsevierStyleSup">22-25</span>&#46; Tienen la propiedad de adherirse al pl&#225;stico y expresan marcadores de superficie como CD90&#44; CD73&#44; CD105&#44; CD44 y CD29&#46; Estas c&#233;lulas MSCs tambi&#233;n expresan factores de crecimiento como VEGF&#44; HGF y IGF-1&#44; as&#237; como citoquinas antiapopt&#243;ticas&#46; Se est&#225; investigando actualmente el papel de las c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea en la regeneraci&#243;n del ri&#241;&#243;n despu&#233;s de un da&#241;o&#46; La terapia celular es en este momento uno de los campos de mayor inter&#233;s en biomedicina&#44; de tal modo que la utilizaci&#243;n de estas c&#233;lulas multipotentes para restablecer la funci&#243;n de un &#243;rgano da&#241;ado ha generado una enorme expectaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica m&#225;s utilizada para estudiar la plasticidad de las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea es el trasplante de m&#233;dula &#243;sea &#40;TMO&#41;&#46; Las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del receptor son sustituidas por las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del donante y&#44; una vez establecido el quimerismo&#44; las c&#233;lulas procedentes del donante pueden ser identificadas a trav&#233;s de diferentes estrategias&#46; Entre &#233;stas destaca la identificaci&#243;n de cromosoma Y en un receptor femenino&#44; la expresi&#243;n de mol&#233;culas como beta-galactosidasa&#44; luciferasa o <span class="elsevierStyleItalic">enhanced green fluorescent protein</span> &#40;EGFP&#41; o por el restablecimiento de una funci&#243;n en un modelo animal <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span><span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Para comprobar el tipo celular &#40;tubular&#44; mesangial&#44; etc&#46;&#41; al que han dado lugar las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea se suele utilizar el marcaje de prote&#237;nas espec&#237;ficas a trav&#233;s de inmunohistoqu&#237;mica&#44; inmunofluorescencia y an&#225;lisis mediante microscopia confocal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un n&#250;mero importante de glomerulopat&#237;as se inicia por da&#241;o de los podocitos o p&#233;rdida del n&#250;mero de &#233;stos&#46; Los podocitos son c&#233;lulas con interdigitaciones complejas que participan en la s&#237;ntesis de componentes de la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41;&#44; siendo el col&#225;geno IV uno de los m&#225;s importantes&#46; Varios estudios han sugerido la integraci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea como podocitos funcionales&#46; Se han realizado estudios en modelos murinos con s&#237;ndrome de Alport&#44; que sufren mutaciones en el gen que codifica para la cadena alfa del col&#225;geno IV&#44; dando lugar a defectos en la MBG&#44; proteinuria e insuficiencia renal&#46; Prodromidi&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>y Sugimoto&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span> observaron que las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea contribu&#237;an a la regeneraci&#243;n de podocitos en los glom&#233;rulos da&#241;ados&#44; dando lugar a un restablecimiento de la expresi&#243;n de la cadena alfa-3 del col&#225;geno IV y a una disminuci&#243;n de la proteinuria&#46; En un estudio publicado hace unos a&#241;os en ratones&#44; el TMO procedente de ratones diab&#233;ticos obesos db&#47;db en ratones sanos no diab&#233;ticos transfer&#237;a la nefropat&#237;a diab&#233;tica a los receptores sin producirles hiperglucemia&#46; Los autores postulaban que probablemente el glom&#233;rulo se repoblaba de c&#233;lulas mesangiales y endoteliales del donante db&#47;db y que &#233;stas eran las responsables de la albuminuria y glomerulosclerosis que desarrollaban los receptores<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; hay autores que sugieren la participaci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea en la regeneraci&#243;n del ri&#241;&#243;n fusion&#225;ndose con las propias c&#233;lulas renales&#46; De hecho&#44; se ha demostrado en el h&#237;gado que los hepatocitos generados despu&#233;s de un da&#241;o hep&#225;tico se forman por fusi&#243;n celular y no por diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">30-32</span>&#46; As&#237;&#44; se postula tambi&#233;n una posible fusi&#243;n celular entre c&#233;lulas madre provenientes de la m&#233;dula &#243;sea y c&#233;lulas tubulares epiteliales&#46; Held&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> observaron que&#44; despu&#233;s de un da&#241;o&#44; las c&#233;lulas epiteliales tubulares se generan por fusi&#243;n de las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas y las c&#233;lulas tubulares proximales ya existentes y no por transdiferenciaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; esta cuesti&#243;n sigue siendo muy controvertida&#44; puesto que varios estudios apuntan a una acci&#243;n paracrina&#47;endocrina de las c&#233;lulas madre end&#243;genas en lugar de una repoblaci&#243;n directa de las nefronas da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En resumen&#44; adem&#225;s del posible papel de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41;&#44; otros estudios apoyan la diferenciaci&#243;n y&#47;o fusi&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea como precursores de las c&#233;lulas renales da&#241;adas &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FACTORES DE CRECIMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epiteliales tubulares que sobreviven al da&#241;o secretan factores de crecimiento que podr&#237;an interactuar con c&#233;lulas residentes y c&#233;lulas madre renales y extrarenales acelerando los mecanismos de reparaci&#243;n tubular&#46; El epitelio tubular es relativamente quiescente y su estado replicativo es lento &#40;lo que caracteriza&#44; a la vez&#44; a las c&#233;lulas madre&#41;&#44; pero&#44; en cambio&#44; tiene una gran capacidad de regeneraci&#243;n morfog&#233;nica tras una agresi&#243;n t&#243;xica o isqu&#233;mica graves<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Aunque algunos estudios muestran c&#243;mo las c&#233;lulas madre migran al tejido da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span> la mayor&#237;a de autores no apoyar&#237;a una integraci&#243;n de estas c&#233;lulas en los &#243;rganos lesionados&#46; En este sentido&#44; Duffield&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;38</span> demostraron que la reparaci&#243;n renal es independiente de la participaci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; algo que tambi&#233;n observaron Lin&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otro lado&#44; Morigi&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span> demostraron c&#243;mo la infusi&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales humanas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea hac&#237;a disminuir el da&#241;o tubular proximal y mejoraba la funci&#243;n renal en un modelo murino&#46; Se han realizado varios estudios que no han podido verificar la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas madre en c&#233;lulas epiteliales&#44; pero se ha descrito que las c&#233;lulas madre contribuyen en la recuperaci&#243;n renal&#46; Se propuso entonces que la migraci&#243;n de las c&#233;lulas facilita la regeneraci&#243;n solamente por efectos endocrinos&#47;paracrinos<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span> y que son las propias c&#233;lulas renales las que restablecen el epitelio tubular<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;38&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacciones entre c&#233;lulas madre&#44; c&#233;lulas residentes renales y factores de crecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">La interacci&#243;n entre las c&#233;lulas de origen mesenquimal y epitelial con factores de crecimiento es fundamental para la nefrog&#233;nesis y el mantenimiento de la integridad del &#243;rgano adulto<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; Esta interacci&#243;n rec&#237;proca entre c&#233;lula mesenquimal-epitelial es un factor clave en la regeneraci&#243;n renal despu&#233;s de un da&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado estudios en modelos animales de da&#241;o renal agudo administrando factores de crecimiento como <span class="elsevierStyleItalic">epidermal growth factor</span> &#40;EGF&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor </span>&#40;HGF&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">insulin-like growth factor 1</span> &#40;IGF-1&#41;&#44; observando una reducci&#243;n de la mortalidad debido a una restauraci&#243;n y normalizaci&#243;n de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; De hecho&#44; es bien conocido que las c&#233;lulas epiteliales tubulares que sobreviven al da&#241;o secretan factores de crecimiento y citocinas involucradas en mecanismos de reparaci&#243;n renal&#46; Por otro lado&#44; parece probado que las MSC tienen efectos protectores&#44; especialmente en modelos de da&#241;o renal agudo gracias a su capacidad de expresar factores de crecimiento como VEGF&#44; HGF y IGF-1 que facilitar&#237;an la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; Este sistema podr&#237;a actuar de un modo autocrino &#40;las propias c&#233;lulas renales secretar&#237;an factores de crecimiento&#41;&#44; paracrino &#40;las c&#233;lulas madre renales y las de m&#233;dula &#243;sea&#41; y endocrino &#40;factores circulantes solubles&#41;&#46; Brevemente&#44; repasaremos algunos de estos factores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Glial cell line-derived neurotrophic growth factor</span> &#40;GDNF&#41;&#46;</span> Es un factor implicado en la organog&#233;nesis renal&#46; La administraci&#243;n ex&#243;gena de GDNF proteger&#237;a contra el da&#241;o renal isqu&#233;mico en un modelo murino y acelerar&#237;a los mecanismos de reparaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> In vitro</span>&#44; GDNF induce la migraci&#243;n de MSC e inhibe la apoptosis de MSC<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Epidermal growth factor</span> &#40;EGF&#41;&#46;</span> Es un factor que se sintetiza en el epitelio renal y aumenta despu&#233;s de un da&#241;o<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Ejerce diferentes acciones en varios tipos celulares&#44; como la migraci&#243;n y la proliferaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; Se ha demostrado que EGF induce la proliferaci&#243;n celular y la migraci&#243;n de MSC <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HGF&#46;</span> Es un heterod&#237;mero formado por una cadena &#945; de 69 kDa y una cadena beta de 34 kDa<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; La uni&#243;n de HGF con su receptor c-Met induce la activaci&#243;n del dominio tirosin kinasa&#44; dando lugar a actividades mitog&#233;nicas y angiog&#233;nicas en varios tipos celulares&#44; preferentemente en c&#233;lulas epiteliales y endoteliales<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Adem&#225;s&#44; tiene efectos antiapopt&#243;ticos y antifibr&#243;ticos&#46; El efecto antiapopt&#243;tico est&#225; directamente relacionado con la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n fosfatidilinositol-3 kinasa-Akt<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; mientras que el efecto antifibr&#243;tico est&#225; ligado a su acci&#243;n antagonista sobre TGF beta-1<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; HGF modula el balance entre la s&#237;ntesis y la degradaci&#243;n de matriz extracelular&#44; incrementando la expresi&#243;n de metalopreoteasas &#40;MMP&#41; y reduciendo la producci&#243;n de inhibidores de MMP &#40;TIMP&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; HGF suprime el efecto de TGF beta-1 bloqueando la v&#237;a TGF beta&#47;Smad<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; HGF es capaz de contrarrestar la acci&#243;n profibr&#243;tica de TGF beta-1 en diversas c&#233;lulas renales por diferentes mecanismos&#44; entre los que destacar&#237;a la inhibici&#243;n de la transici&#243;n epitelio-mes&#233;nquima&#46; Adem&#225;s se sabe que TGF beta-1 y HGF inhiben su s&#237;ntesis de manera rec&#237;proca<span class="elsevierStyleSup">59</span> y que HGF tambi&#233;n disminuye la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n del receptor de TGF beta-1 <span class="elsevierStyleItalic">in</span><span class="elsevierStyleItalic"> vivo</span>&#46; Algunos autores describieron una reducci&#243;n de TGF beta-1 mediante un suplemento ex&#243;geno de HGF en varios modelos de da&#241;o cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">60-62</span>&#46; Resulta interesante destacar que HGF tiene tambi&#233;n un efecto sobre las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; atrayendo a las c&#233;lulas madre al lugar del da&#241;o&#46; Lo que se desconoce es si HGF posee un efecto movilizador y&#47;o localizador de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; En un estudio realizado en un modelo de da&#241;o hep&#225;tico&#44; Kollet&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">64</span> demostraron el efecto de HGF sobre el reclutamiento de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas en el h&#237;gado da&#241;ado&#46; Cuando se produc&#237;a un da&#241;o en el h&#237;gado &#40;por irradiaci&#243;n o por inflamaci&#243;n&#41;&#44; se produc&#237;a un aumento en la expresi&#243;n de SDF-1 y de la actividad de MMP-9&#44; dando lugar al reclutamiento de progenitores hematopoy&#233;ticos mediados por SDF-1&#46; En otro estudio realizado en un modelo murino de fibrosis hep&#225;tica inducida por CCl<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">65</span> se observ&#243; que HGF <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> no aumentaba la expresi&#243;n de MMP-9&#46; El tratamiento con G-CSF se utiliza para promover el reclutamiento de c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#46; La sobreexpresi&#243;n de HGF junto con el tratamiento con G-CSF aumentaba sinerg&#237;sticamente MMP-9 en el h&#237;gado fibr&#243;tico a la vez que incrementaba el n&#250;mero de c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea y de c&#233;lulas hep&#225;ticas que expresaban MMP-9&#46; Por otro lado&#44; es bien conocido que la inhibici&#243;n de la actividad de HGF da lugar a un empeoramiento de la reparaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">57&#44;66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vascular endothelial growth factor &#40;VEGF&#41;&#46; </span>Es un factor que regula el crecimiento vascular tanto en tejidos normales como en tejidos da&#241;ados&#46; Las c&#233;lulas mesenquimales son capaces de secretar este factor<span class="elsevierStyleSup">67-69</span>&#46; La isquemia renal inhibe la expresi&#243;n de VEGF mediante diversos mecanismos&#44; desplazando el balance desde un ambiente proangiog&#233;nico a un ambiente antiangiog&#233;nico&#44; inhibiendo por tanto la reparaci&#243;n renal&#46; Las MSC expresan VEGF y podr&#237;an ejercer acciones paracrinas renoprotectoras que facilitar&#237;an la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal agudo&#46; Incluso se ha postulado que la administraci&#243;n de dosis elevadas de eritropoyetina en un modelo de lesi&#243;n endotelial aten&#250;a el da&#241;o mediante&#160;la liberaci&#243;n de VEGF<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; determinados factores de crecimiento&#44; muchos de ellos implicados en la embriog&#233;nesis renal&#44; son capaces de inducir directamente cierto grado de reparaci&#243;n tisular&#44; a la vez que podr&#237;an actuar sobre las c&#233;lulas madre residentes facilitando su diferenciaci&#243;n e incluso favorecer el reclutamiento renal de c&#233;lulas madre procedentes de la m&#233;dula &#243;sea que&#44; directamente o a trav&#233;s de la secreci&#243;n de los propios factores de crecimiento&#44; contribuir&#237;an a la regeneraci&#243;n renal &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de ERC contin&#250;a aumentando y muchos pacientes acaban desarrollando IRCT a pesar de los avances en renoproteci&#243;n&#46; Debido a ello existe un enorme inter&#233;s en el estudio de mecanismos de regeneraci&#243;n renal buscando futuras aplicaciones cl&#237;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito posibles nichos de c&#233;lulas madre renales en la papila renal y en el polo urinario de la c&#225;psula de Bowman y tambi&#233;n se han observado c&#233;lulas progenitoras tubulares&#46; No se ha demostrado de forma fehaciente que c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea se diferencien e integren <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como c&#233;lulas renales adultas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El nicho de c&#233;lulas madre renales CD24&#43;CD133&#43; localizado el polo urinario de la c&#225;psula de Bowman en humanos podr&#237;a contribuir a la regeneraci&#243;n tubular y podocitaria&#46; La c&#233;lulas madre prodecentes de la m&#233;dula &#243;sea te&#243;ricamente podr&#237;an diferenciarse en c&#233;lulas endoteliales y mesangiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de reparaci&#243;n del da&#241;o se consigue primero frenando la respuesta fibr&#243;tica y despu&#233;s recuperando la arquitectura tisular del &#243;rgano&#46; La administraci&#243;n de determinados factores de crecimiento&#44; a la vez que actuar como antifibr&#243;tico&#44; podr&#237;a movilizar c&#233;lulas madre renales y procedentes de la m&#233;dula &#243;sea&#46; Estas c&#233;lulas&#44; directamente&#44; fusion&#225;ndose con c&#233;lulas renales residentes&#44; o por mecanismos paracrinos&#44; facilitar&#237;an la regeneraci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta investigaci&#243;n ha sido posible gracias a las becas ISCIII&#47;FIS PI06&#47;0582 y PS09&#47;01630&#46; Mar&#237;a Flaquer es receptora de una beca predoctoral IDIBELL&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4808&#95;es&#95;10463&#95;es&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4808_es_10463_es_t1.jpg" alt="Participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la medula &#243;sea&#41; en la regeneraci&#243;n del tejido renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la medula &#243;sea&#41; en la regeneraci&#243;n del tejido renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4811&#95;es&#95;10463&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4811_es_10463_f1.jpg" alt="C&#233;lulas madre y regeneraci&#243;n renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; C&#233;lulas madre y regeneraci&#243;n renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4812&#95;es&#95;10463&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4812_es_10463_f2.jpg" alt="Factores de crecimiento y regeneraci&#243;n renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Factores de crecimiento y regeneraci&#243;n renal</p>"
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Vol. 30. Núm. 4.julio 2010
Contiene los Resúmenes del XXXVIII Congreso de la Sociedad Andaluza de Nefrología que tuvo lugar el 7-9 de abril de 2010 en ALMUÑÉCAR (GRANADA)
Páginas 0-486
Vol. 30. Núm. 4.julio 2010
Contiene los Resúmenes del XXXVIII Congreso de la Sociedad Andaluza de Nefrología que tuvo lugar el 7-9 de abril de 2010 en ALMUÑÉCAR (GRANADA)
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Factores de crecimiento y regeneración renal
Growth factors and renal regeneration
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M.. Flaquera, P.. Romagnanib, J.M.. Cruzadoc
a Laboratori de Nefrologia Experimental, IDIBELL, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona,
b Excellence Centre for Research, Transfer and High Education for the Development of DE NOVO Therapies (DENOTHE), University of Florence, Florencia, Italia,
c Servicio de Nefrología Hospital de Bellvitge. IDIBELL, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona,
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Cuando se produce un daño en un tejido adulto, el proceso de renovación celular continuada es crítico y crucial para la reparación del mismo y, en determinados órganos, se facilita por la presencia de células madre o progenitoras. El riñón, a diferencia de otros órganos como el hígado, es de regeneración lenta. Incluso ha sido considerado durante años como incapaz de regenerarse. Sin embargo, varios estudios han demostrado que existen posibles nichos de células madre renales en la papila renal, progenitores tubulares o progenitores renales CD24+CD133+ localizados en el polo urinario de la cápsula de Bowman. Estas células podrían participar teóricamente en la reparación de la lesión renal. Sin embargo, todavía no se ha demostrado de forma precisa cuál sería su papel ni cómo actuarían después del daño. Aún así, estas células madre renales podrían ser dianas terapéuticas para el remodelado del tejido renal dañado. Por otro lado, se ha postulado que las células madre derivadas de la médula ósea podrían participar en la regeneración renal, especialmente las de estirpe mesenquimal. Sin embargo, tampoco se conoce con exactitud el modo en que actuarían. Hay estudios que sugieren la existencia de fusión celular entre estas células y células residentes, otros apuntan a su diferenciación en células renales, mientras que otros sugieren una acción paracrina responsable del efecto reparador a través de la secreción de factores de crecimiento como HGF, VEGF y IGF-1. Todas estas moléculas secretadas proporcionarían un entorno regenerativo que limitaría el área del daño y que facilitaría la migración de las células madre.

Palabras clave:
médula ósea
Palabras clave:
factor de crecimiento de los hepatocitos
Palabras clave:
células madre
Palabras clave:
Regeneración renal

Cell replenishment is critical for adult tissue repair after damage. In some organs this process is facilitated by stem cells. In contrast to the liver, the kidney has limited regeneration capacity and has even been considered over several years as not being able to regenerate itself. Nevertheless, there are several recent studies suggesting the presence of stem cells in the adult kidney. Stem cell renal niches have been identified in the renal papillae in animals as well as in the urinary pole of the Bowman’s capsule in humans (CD24+CD133+ stem cells). Although these cells may contribute to organ regeneration, how these cells exert this effect and their role after kidney injury is not known. Nevertheless, renal stem cells may be therapeutic targets for treatment of renal diseases. On the other hand, bone-marrow-derived stem cells may also contribute to renal repair, particularly mesenchymal stem cells. However, the mechanism for producing such effect has not been elucidated. Some studies suggest there is cell fusion between bone marrow and resident tubular cells; others suggest that bone marrow cells are able to differentiate in resident cells, while some authors propose bone marrow cells facilitate organ regeneration by a paracrine action; that is by secreting growth factors such as HGF, VEGF and IGF1. All these secreted molecules would provide a regenerative milieu able to constrain renal damage and to amplify stem cells migration to the damaged organ.

Keywords:
bone marrow
Keywords:
hepatocyte growth factor
Keywords:
stem cells
Keywords:
Renal regeneration
Texto completo

INTRODUCCIÓN

La incidencia y prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) continúa aumentando de tal modo que se considera una amenaza mundial para la salud pública1,2. Muchos enfermos con nefropatía crónica acaban desarrollando insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), siendo la diabetes la causa más frecuente tanto en España como en la mayoría de países occidentales. La progresión de la enfermedad renal crónica hacia la pérdida de función y la esclerosis renal, aunque con diferente velocidad de progresión, aparece también en otras muchas nefropatías crónicas tanto glomerulares, intersticiales como vasculares. En el fondo se considera que, una vez perdida una cantidad suficiente de masa renal, las nefronas residuales sufren hipertensión intraglomerular, fenómeno que activa localmente, entre otros, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) induciendo TGF-beta1 y producción de matriz extracelular que acaba amplificando el fenómeno de pérdida de masa renal. Este concepto fisiopatológico, conocido como teoría de la hiperfiltración3, ha sido la base para testar en clínica la utilidad del bloqueo SRAA tanto en nefropatía diabética como en otras nefropatías crónicas. Sin embargo, a pesar del gran avance que han supuesto estos tratamientos (son capaces de reducir o estabilizar la pendiente de pérdida de función renal), el número de pacientes incidentes que requieren tratamiento sustitutivo renal, ya sea diálisis peritoneal, hemodiálisis o trasplante renal, continúa en aumento. En este contexto de escasez de tratamientos o estrategias capaces de inducir regresión de la nefropatía crónica, el estudio de los mecanismos de regeneración renal cobra un enorme interés4,5.

 

REGENERACIÓN RENAL

Cuando se produce un daño en un tejido adulto, el proceso de renovación celular continuada es crucial para su mantenimiento y, en determinados órganos, se consigue por la presencia de células madre/progenitoras. Las células madre permiten la renovación celular periódica o la regeneración cuando se produce algún daño tisular, tienen la capacidad de autorrenovación mediante divisiones mitóticas o de diferenciarse en los linajes celulares del órgano correspondiente. Además, algunas células madre adultas procedentes de la médula ósea son capaces de diferenciarse en más de un tipo celular (mesenquimales y hematopoyéticas). En general, las células madre adultas son una población celular que se mantiene por sí sola: son células quiescentes que, durante la regeneración del tejido, se dividen asimétricamente, por una parte, en células madre y, por otra, en células amplificadoras en tránsito (transit-amplifying cells) que proliferan, se diferencian y, finalmente, reconstituyen el tejido dañado6. Una de las maneras para identificar células madre en órganos sólidos es el marcaje con bromodeoxiuridina (BrdU). Las células quiescentes, que no se dividen, mantienen niveles altos de BrdU depositada en el genoma, mientras que las células que se dividen son células más diferenciadas que van diluyendo constantemente la BrdU depositada en su genoma a medida que van proliferando.

El riñón está considerado clásicamente como un órgano incapaz de regenerarse. Aun así, posee un cierto grado de regeneración que varía según la especie. Algunos peces cartilaginosos forman nefronas durante su vida adulta, aunque los mamíferos han perdido esta capacidad. De hecho, en humanos, no se forman nuevas nefronas después de 36 semanas de gestación7. El riñón es uno de los pocos órganos que sufre una transición de mesénquima a epitelio (MET) durante el desarrollo8. Este proceso está gobernado por factores de crecimiento tales como hepatocyte growth factor (HGF) y bone marrow protein-7 (BMP-7), entre muchos otros. Por tanto, el desarrollo renal en los mamíferos requiere de un proceso de conversión de las células del mesénquima metanéfrico en células epiteliales polarizadas9. Tal como ya hemos mencionado, cuando independientemente de la causa se produce un daño renal crónico lo suficientemente extenso, la función renal va empeorando de forma inexorable hasta llegar a la IRCT, sin que existan tratamientos capaces de revertir el proceso10. Uno de los procesos que intervienen en la progresión de las nefropatías es la transición de epitelio a mesénquima capaz de producir matriz extracelular. Precisamente, se trata del proceso inverso al que se produce durante el desarrollo fetal del riñón.

La regeneración renal podría abordarse a partir de diferentes estrategias, como la administración de factores de crecimiento capaces de revertir la transición de epitelio mesénquima e incluso a partir de la movilización o infusión de células madre endógenas (propias del riñón) o exógenas (derivadas de la médula ósea). Sin embargo, el reto resulta de enorme dificultad. El riñón tiene una arquitectura muy compleja, una gran heterogeneidad celular y es de renovación celular lenta. Contiene más de 24 tipos de células maduras distribuidas en compartimentos vasculares, intersticiales, glomerulares y tubulares8. Todo esto complica la búsqueda de células madre adultas11 capaces de reparar el riñón reemplazando las células dañadas. En cualquier caso, la regeneración renal requeriría de mecanismos muy precisos capaces de gobernar la reparación de cada uno de los compartimentos renales dañados. Se han realizado estudios que apoyan la presencia de células madre en el riñón adulto, evidenciando una función intrínseca para estas células. Sin embargo, no es tan clara la participación de las células madre derivadas de la médula ósea12-17 (tabla 1).

 

CÉLULAS MADRE Y REGENERACIÓN RENAL

Células madre renales

El riñón tiene una estructura muy compleja y un grado de regeneración muy bajo en comparación con otros órganos. Esto hace difícil estudiar la existencia de nichos de células madre renales e investigar su participación en la reparación del órgano. Superando estas dificultades con diferentes estrategias, se ha propuesto la existencia de algunos nichos de células madre en diferentes compartimentos renales. Maeshima, et al.12 describieron una población de progenitores tubulares con propiedades regenerativas, que proliferarían y se diferenciarían en células epiteliales durante la regeneración tubular. De hecho, se desconoce el origen de las células que reemplazan a las células epiteliales tubulares dañadas, pero algunos estudios sugieren que son de origen renal y que no provienen de la médula ósea13,14. Oliver, et al.15 identificaron la papila renal como nicho de células madre en el riñón adulto. Observaron un conjunto de células en la papila renal que retenían BrdU. Después de un daño isquémico, detectaron que estas células entraban en ciclo celular, desapareciendo de esta manera el marcaje con BrdU. Además, estas células eran capaces de formar esferas in vitro. Sin embargo, la localización en la papila renal genera dudas acerca de cómo estas células son capaces de repoblar los segmentos más proximales de la nefrona. En estudios recientes se ha identificado en humanos un subconjunto de progenitores renales CD24+CD133+ en la cápsula de Bowman16, en la porción próxima al polo tubular. Esta localización permitiría una reparación de las células epiteliales glomerulares y tubulares. Se ha descrito que las células progenitoras CD24+CD133+ tienen capacidad de diferenciación, proporcionando un mecanismo regenerativo para células epiteliales renales dañadas18,19. La existencia de estos progenitores epiteliales renales ofrece una posible explicación a la regresión de lesiones renales. El proceso de reparación del daño probablemente requiere de la capacidad de frenar la respuesta fibrótica, de manera que las células progenitoras deberían ser capaces de regenerar el tejido y, a la vez, eliminar la acumulación de matriz extracelular18. Esta última acción la podrían ejercer a través de su capacidad de secretar factores de crecimiento como comentaremos más adelante. En otro estudio, Appel, et al.20 postularon que, puesto que los podocitos no pueden regenerarse por sí mismos, las células epiteliales parietales glomerulares (que proliferan y están contiguas a los podocitos) migrarían al ovillo glomerular y se diferenciarían en podocitos. Aunque se han podido identificar varios nichos de células madre renales, todavía se desconoce cuál es su papel y en qué modo actúan en la reparación después de la lesión renal. Aun así, las células madre renales podrían ser dianas terapéuticas para la remodelación del tejido renal dañado21.

Células madre derivadas de la médula ósea

La médula ósea contiene diferentes tipos de células madre, incluyendo células madre hematopoyéticas (HSCs), células madre mesenquimales (MSCs) y células progenitoras endoteliales. Las HSCs expresan marcadores de superficie como Sca-1, c-kit, CD90 en ratón y CD34, CD133, CXCR4 y CD150 en humanos y pueden diferenciarse en cualquier tipo celular sanguíneo adulto. Las MSCs, además de crear un ambiente de soporte para las HSCs, son capaces de diferenciarse en varios tipos celulares de origen mesenquimal, como hueso, cartílago, músculo, neuronas, hepatocitos y tejido adiposo22-25. Tienen la propiedad de adherirse al plástico y expresan marcadores de superficie como CD90, CD73, CD105, CD44 y CD29. Estas células MSCs también expresan factores de crecimiento como VEGF, HGF y IGF-1, así como citoquinas antiapoptóticas. Se está investigando actualmente el papel de las células madre derivadas de la médula ósea en la regeneración del riñón después de un daño. La terapia celular es en este momento uno de los campos de mayor interés en biomedicina, de tal modo que la utilización de estas células multipotentes para restablecer la función de un órgano dañado ha generado una enorme expectación.

La técnica más utilizada para estudiar la plasticidad de las células de la médula ósea es el trasplante de médula ósea (TMO). Las células de médula ósea del receptor son sustituidas por las células de médula ósea del donante y, una vez establecido el quimerismo, las células procedentes del donante pueden ser identificadas a través de diferentes estrategias. Entre éstas destaca la identificación de cromosoma Y en un receptor femenino, la expresión de moléculas como beta-galactosidasa, luciferasa o enhanced green fluorescent protein (EGFP) o por el restablecimiento de una función en un modelo animal knockout26. Para comprobar el tipo celular (tubular, mesangial, etc.) al que han dado lugar las células derivadas de la médula ósea se suele utilizar el marcaje de proteínas específicas a través de inmunohistoquímica, inmunofluorescencia y análisis mediante microscopia confocal.

Un número importante de glomerulopatías se inicia por daño de los podocitos o pérdida del número de éstos. Los podocitos son células con interdigitaciones complejas que participan en la síntesis de componentes de la membrana basal glomerular (MBG), siendo el colágeno IV uno de los más importantes. Varios estudios han sugerido la integración de las células derivadas de la médula ósea como podocitos funcionales. Se han realizado estudios en modelos murinos con síndrome de Alport, que sufren mutaciones en el gen que codifica para la cadena alfa del colágeno IV, dando lugar a defectos en la MBG, proteinuria e insuficiencia renal. Prodromidi, et al.27 y Sugimoto, et al.28 observaron que las células derivadas de la médula ósea contribuían a la regeneración de podocitos en los glomérulos dañados, dando lugar a un restablecimiento de la expresión de la cadena alfa-3 del colágeno IV y a una disminución de la proteinuria. En un estudio publicado hace unos años en ratones, el TMO procedente de ratones diabéticos obesos db/db en ratones sanos no diabéticos transfería la nefropatía diabética a los receptores sin producirles hiperglucemia. Los autores postulaban que probablemente el glomérulo se repoblaba de células mesangiales y endoteliales del donante db/db y que éstas eran las responsables de la albuminuria y glomerulosclerosis que desarrollaban los receptores29.

Por otro lado, hay autores que sugieren la participación de las células derivadas de la médula ósea en la regeneración del riñón fusionándose con las propias células renales. De hecho, se ha demostrado en el hígado que los hepatocitos generados después de un daño hepático se forman por fusión celular y no por diferenciación de las células madre hematopoyéticas30-32. Así, se postula también una posible fusión celular entre células madre provenientes de la médula ósea y células tubulares epiteliales. Held, et al.33 observaron que, después de un daño, las células epiteliales tubulares se generan por fusión de las células hematopoyéticas y las células tubulares proximales ya existentes y no por transdiferenciación. Sin embargo, esta cuestión sigue siendo muy controvertida, puesto que varios estudios apuntan a una acción paracrina/endocrina de las células madre endógenas en lugar de una repoblación directa de las nefronas dañadas34. En resumen, además del posible papel de las células madre endógenas (renales), otros estudios apoyan la diferenciación y/o fusión de las células derivadas de la médula ósea como precursores de las células renales dañadas (figura 1).

 

FACTORES DE CRECIMIENTO

Las células epiteliales tubulares que sobreviven al daño secretan factores de crecimiento que podrían interactuar con células residentes y células madre renales y extrarenales acelerando los mecanismos de reparación tubular. El epitelio tubular es relativamente quiescente y su estado replicativo es lento (lo que caracteriza, a la vez, a las células madre), pero, en cambio, tiene una gran capacidad de regeneración morfogénica tras una agresión tóxica o isquémica graves35. Aunque algunos estudios muestran cómo las células madre migran al tejido dañado36,37 la mayoría de autores no apoyaría una integración de estas células en los órganos lesionados. En este sentido, Duffield, et al.13,38 demostraron que la reparación renal es independiente de la participación de las células derivadas de la médula ósea, algo que también observaron Lin, et al.14. Por otro lado, Morigi, et al.39 demostraron cómo la infusión de células mesenquimales humanas derivadas de la médula ósea hacía disminuir el daño tubular proximal y mejoraba la función renal en un modelo murino. Se han realizado varios estudios que no han podido verificar la diferenciación de células madre en células epiteliales, pero se ha descrito que las células madre contribuyen en la recuperación renal. Se propuso entonces que la migración de las células facilita la regeneración solamente por efectos endocrinos/paracrinos40,41 y que son las propias células renales las que restablecen el epitelio tubular13,14,38,42.

Interacciones entre células madre, células residentes renales y factores de crecimiento

La interacción entre las células de origen mesenquimal y epitelial con factores de crecimiento es fundamental para la nefrogénesis y el mantenimiento de la integridad del órgano adulto43,44. Esta interacción recíproca entre célula mesenquimal-epitelial es un factor clave en la regeneración renal después de un daño.

Se han realizado estudios en modelos animales de daño renal agudo administrando factores de crecimiento como epidermal growth factor (EGF), hepatocyte growth factor (HGF) o insulin-like growth factor 1 (IGF-1), observando una reducción de la mortalidad debido a una restauración y normalización de la función renal45. De hecho, es bien conocido que las células epiteliales tubulares que sobreviven al daño secretan factores de crecimiento y citocinas involucradas en mecanismos de reparación renal. Por otro lado, parece probado que las MSC tienen efectos protectores, especialmente en modelos de daño renal agudo gracias a su capacidad de expresar factores de crecimiento como VEGF, HGF y IGF-1 que facilitarían la recuperación del daño renal46,47. Este sistema podría actuar de un modo autocrino (las propias células renales secretarían factores de crecimiento), paracrino (las células madre renales y las de médula ósea) y endocrino (factores circulantes solubles). Brevemente, repasaremos algunos de estos factores.

Glial cell line-derived neurotrophic growth factor (GDNF). Es un factor implicado en la organogénesis renal. La administración exógena de GDNF protegería contra el daño renal isquémico en un modelo murino y aceleraría los mecanismos de reparación. In vitro, GDNF induce la migración de MSC e inhibe la apoptosis de MSC48.

Epidermal growth factor (EGF). Es un factor que se sintetiza en el epitelio renal y aumenta después de un daño49. Ejerce diferentes acciones en varios tipos celulares, como la migración y la proliferación50,51. Se ha demostrado que EGF induce la proliferación celular y la migración de MSC in vitro52.

HGF. Es un heterodímero formado por una cadena α de 69 kDa y una cadena beta de 34 kDa53,54. La unión de HGF con su receptor c-Met induce la activación del dominio tirosin kinasa, dando lugar a actividades mitogénicas y angiogénicas en varios tipos celulares, preferentemente en células epiteliales y endoteliales55. Además, tiene efectos antiapoptóticos y antifibróticos. El efecto antiapoptótico está directamente relacionado con la vía de señalización fosfatidilinositol-3 kinasa-Akt56, mientras que el efecto antifibrótico está ligado a su acción antagonista sobre TGF beta-157. HGF modula el balance entre la síntesis y la degradación de matriz extracelular, incrementando la expresión de metalopreoteasas (MMP) y reduciendo la producción de inhibidores de MMP (TIMP). Además, HGF suprime el efecto de TGF beta-1 bloqueando la vía TGF beta/Smad58. HGF es capaz de contrarrestar la acción profibrótica de TGF beta-1 en diversas células renales por diferentes mecanismos, entre los que destacaría la inhibición de la transición epitelio-mesénquima. Además se sabe que TGF beta-1 y HGF inhiben su síntesis de manera recíproca59 y que HGF también disminuye la regulación de la expresión del receptor de TGF beta-1 in vivo. Algunos autores describieron una reducción de TGF beta-1 mediante un suplemento exógeno de HGF en varios modelos de daño crónico60-62. Resulta interesante destacar que HGF tiene también un efecto sobre las células derivadas de la médula ósea, atrayendo a las células madre al lugar del daño. Lo que se desconoce es si HGF posee un efecto movilizador y/o localizador de estas células63. En un estudio realizado en un modelo de daño hepático, Kollet, et al.64 demostraron el efecto de HGF sobre el reclutamiento de células hematopoyéticas en el hígado dañado. Cuando se producía un daño en el hígado (por irradiación o por inflamación), se producía un aumento en la expresión de SDF-1 y de la actividad de MMP-9, dando lugar al reclutamiento de progenitores hematopoyéticos mediados por SDF-1. En otro estudio realizado en un modelo murino de fibrosis hepática inducida por CCl465 se observó que HGF per se no aumentaba la expresión de MMP-9. El tratamiento con G-CSF se utiliza para promover el reclutamiento de células derivadas de la médula ósea. La sobreexpresión de HGF junto con el tratamiento con G-CSF aumentaba sinergísticamente MMP-9 en el hígado fibrótico a la vez que incrementaba el número de células derivadas de la médula ósea y de células hepáticas que expresaban MMP-9. Por otro lado, es bien conocido que la inhibición de la actividad de HGF da lugar a un empeoramiento de la reparación tisular57,66.

Vascular endothelial growth factor (VEGF). Es un factor que regula el crecimiento vascular tanto en tejidos normales como en tejidos dañados. Las células mesenquimales son capaces de secretar este factor67-69. La isquemia renal inhibe la expresión de VEGF mediante diversos mecanismos, desplazando el balance desde un ambiente proangiogénico a un ambiente antiangiogénico, inhibiendo por tanto la reparación renal. Las MSC expresan VEGF y podrían ejercer acciones paracrinas renoprotectoras que facilitarían la recuperación del daño renal agudo. Incluso se ha postulado que la administración de dosis elevadas de eritropoyetina en un modelo de lesión endotelial atenúa el daño mediante la liberación de VEGF70.

En resumen, determinados factores de crecimiento, muchos de ellos implicados en la embriogénesis renal, son capaces de inducir directamente cierto grado de reparación tisular, a la vez que podrían actuar sobre las células madre residentes facilitando su diferenciación e incluso favorecer el reclutamiento renal de células madre procedentes de la médula ósea que, directamente o a través de la secreción de los propios factores de crecimiento, contribuirían a la regeneración renal (figura 2).

 

CONCEPTOS CLAVE

La incidencia de ERC continúa aumentando y muchos pacientes acaban desarrollando IRCT a pesar de los avances en renoproteción. Debido a ello existe un enorme interés en el estudio de mecanismos de regeneración renal buscando futuras aplicaciones clínicas.

Se han descrito posibles nichos de células madre renales en la papila renal y en el polo urinario de la cápsula de Bowman y también se han observado células progenitoras tubulares. No se ha demostrado de forma fehaciente que células madre derivadas de la médula ósea se diferencien e integren in vivo como células renales adultas.

El nicho de células madre renales CD24+CD133+ localizado el polo urinario de la cápsula de Bowman en humanos podría contribuir a la regeneración tubular y podocitaria. La células madre prodecentes de la médula ósea teóricamente podrían diferenciarse en células endoteliales y mesangiales.

El proceso de reparación del daño se consigue primero frenando la respuesta fibrótica y después recuperando la arquitectura tisular del órgano. La administración de determinados factores de crecimiento, a la vez que actuar como antifibrótico, podría movilizar células madre renales y procedentes de la médula ósea. Estas células, directamente, fusionándose con células renales residentes, o por mecanismos paracrinos, facilitarían la regeneración renal.

 

AGRADECIMIENTOS

Esta investigación ha sido posible gracias a las becas ISCIII/FIS PI06/0582 y PS09/01630. María Flaquer es receptora de una beca predoctoral IDIBELL.

Tabla 1. Participación de las células madre endógenas (renales) o exógenas (derivadas de la medula ósea) en la regeneración del tejido renal

Figura 1. Células madre y regeneración renal

Figura 2. Factores de crecimiento y regeneración renal

Bibliografía
[1]
1. Chiurchiu, C, Remuzzi G, Ruggenenti P. Angiotensin-converting enzyme inhibition and renal protection in nondiabetic patients: the data of the meta-analyses. J Am Soc Nephrol 2005;16(Suppl 1):S58-63. [Pubmed]
[2]
Xue JL, et al. Forecast of the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2010. J Am Soc Nephrol 2001;12(12):2753-8. [Pubmed]
[3]
Hostetter TH, et al. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am J Physiol 1981;241(1):F85-93. [Pubmed]
[4]
Fogo AB. New capillary growth: a contributor to regression of sclerosis? Curr Opin Nephrol Hypertens 2005;14(3):201-3. [Pubmed]
[5]
Feng Z, et al. Glomerular aging in females is a multi-stage reversible process mediated by phenotypic changes in progenitors. Am J Pathol 2005;167(2):355-63. [Pubmed]
[6]
Knoblich JA. Asymmetric cell division during animal development. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2(1):11-20. [Pubmed]
[7]
Hartman HA, Lai HL, Patterson LT. Cessation of renal morphogenesis in mice. Dev Biol 2007;310(2):379-87. [Pubmed]
[8]
Dressler GR. The cellular basis of kidney development. Annu Rev Cell Dev Biol 2006;22:509-29. [Pubmed]
[9]
Ekblom P. Developmentally regulated conversion of mesenchyme to epithelium. FASEB J 1989;3(10):2141-50. [Pubmed]
[10]
10. Harris RC, Neilson EG. Toward a unified theory of renal progression. Annu Rev Med 2006;57:365-80. [Pubmed]
[11]
Humphreys BD. Slow-cycling cells in renal papilla: stem cells awaken? J Am Soc Nephrol 2009;20(11):2277-9. [Pubmed]
[12]
12. Maeshima A, Yamashita S, Nojima Y. Identification of renal progenitor-like tubular cells that participate in the regeneration processes of the kidney. J Am Soc Nephrol 2003;14(12):3138-46. [Pubmed]
[13]
Duffield JS, et al. Restoration of tubular epithelial cells during repair of the postischemic kidney occurs independently of bone marrow-derived stem cells. J Clin Invest 2005;115(7):1743-55. [Pubmed]
[14]
14. Lin F, Moran A, Igarashi P. Intrarenal cells, not bone marrow-derived cells, are the major source for regeneration in postischemic kidney. J Clin Invest 2005;115(7):1756-64. [Pubmed]
[15]
Oliver JA, et al. The renal papilla is a niche for adult kidney stem cells. J Clin Invest 2004;114(6):795-804. [Pubmed]
[16]
Sagrinati C, et al. Isolation and characterization of multipotent progenitor cells from the Bowman's capsule of adult human kidneys. J Am Soc Nephrol 2006;17(9):2443-56. [Pubmed]
[17]
17. Humphreys BD, et al. Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury. Cell Stem Cell 2008;2(3):284-91. [Pubmed]
[18]
18. Romagnani P, Kalluri R. Possible mechanisms of kidney repair. Fibrogenesis Tissue Repair 2009;2(1):3. [Pubmed]
[19]
Ronconi E, et al. Regeneration of glomerular podocytes by human renal progenitors. J Am Soc Nephrol 2009;20(2):322-32. [Pubmed]
[20]
20. Appel D, et al. Recruitment of podocytes from glomerular parietal epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2009;20(2):333-43. [Pubmed]
[21]
21. Maeshima A. Label-retaining cells in the kidney: origin of regenerating cells after renal ischemia. Clin Exp Nephrol 2007;11(4):269-74. [Pubmed]
[22]
Orlic D, et al. Bone marrow stem cells regenerate infarcted myocardium. Pediatr Transplant 2003;7(Suppl 3):86-8. [Pubmed]
[23]
Ferrari G, et al. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science 1998;279(5356):1528-30. [Pubmed]
[24]
Mezey E, et al. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow. Science 2000;290(5497):1779-82. [Pubmed]
[25]
Lagasse E, et al. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med 2000;6(11):1229-34. [Pubmed]
[26]
26. Roufosse C, Cook HT. Stem cells and renal regeneration. Nephron Exp Nephrol 2008;109(2):e39-45. [Pubmed]
[27]
27. Prodromidi EI, et al. Bone marrow-derived cells contribute to podocyte regeneration and amelioration of renal disease in a mouse model of Alport syndrome. Stem Cells 2006;24(11):2448-55. [Pubmed]
[28]
28. Sugimoto H, et al. Bone-marrow-derived stem cells repair basement membrane collagen defects and reverse genetic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(19):7321-6. [Pubmed]
[29]
Zheng F, et al. Development of albuminuria and glomerular lesions in normoglycemic B6 recipients of db/db mice bone marrow: the role of mesangial cell progenitors. Diabetes 2004;53(9):2420-7. [Pubmed]
[30]
Wang X, et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Nature 2003;422(6934):897-901. [Pubmed]
[31]
31. Vassilopoulos G, Wang PR, Russell DW. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion. Nature 2003;422(6934):901-4. [Pubmed]
[32]
32. Terada N, et al. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion. Nature 2002;416(6880):542-5. [Pubmed]
[33]
33. Held PK, et al. In vivo genetic selection of renal proximal tubules. Mol Ther 2006;13(1):49-58. [Pubmed]
[34]
Rafii S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003;9(6):702-12. [Pubmed]
[35]
Anglani F, et al. In search of adult renal stem cells. J Cell Mol Med 2004;8(4):474-87. [Pubmed]
[36]
36. Morigi M, et al. Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2004;15(7):1794-804. [Pubmed]
[37]
37. Lange C, et al. Administered mesenchymal stem cells enhance recovery from ischemia/reperfusion-induced acute renal failure in rats. Kidney Int 2005;68(4):1613-7. [Pubmed]
[38]
38. Duffield JS, Bonventre JV. Kidney tubular epithelium is restored without replacement with bone marrow-derived cells during repair after ischemic injury. Kidney Int 2005;68(5):1956-61. [Pubmed]
[39]
39. Morigi M, et al. Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and prolong survival in mice. Stem Cells 2008;26(8):2075-82. [Pubmed]
[40]
40. Togel F, et al. Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289(1):F31-42. [Pubmed]
[41]
41. Broekema M, et al. Determinants of tubular bone marrow-derived cell engraftment after renal ischemia/reperfusion in rats. Kidney Int 2005;68(6):2572-81. [Pubmed]
[42]
Bi B, et al. Stromal cells protect against acute tubular injury via an endocrine effect. J Am Soc Nephrol 2007;18(9):2486-96. [Pubmed]
[43]
43. Karihaloo A, Nickel C, Cantley LG. Signals which build a tubule. Nephron Exp Nephrol 2005;100(1):e40-5. [Pubmed]
[44]
44. Stuart RO, Nigam SK. Development of the tubular nephron. Semin Nephrol 1995;15(4):315-26. [Pubmed]
[45]
45. Hammerman MR, Miller SB. Therapeutic use of growth factors in renal failure. J Am Soc Nephrol 1994;5(1):1-11. [Pubmed]
[46]
46. Nigam S, Lieberthal W. Acute renal failure. III. The role of growth factors in the process of renal regeneration and repair. Am J Physiol Renal Physiol 2000;279(1):F3-F11. [Pubmed]
[47]
47. Zhang G, et al. A role for fibroblast growth factor type-1 in nephrogenic repair. Autocrine expression in rat kidney proximal tubule epithelial cells in vitro and in the regenerating epithelium following nephrotoxic damage by S-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-L-cysteine in vivo. J Biol Chem 1993;268(16):11542-7.
[48]
48. Shi H, et al. Glial cell line-derived neurotrophic growth factor increases motility and survival of cultured mesenchymal stem cells and ameliorates acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294(1):F229-35. [Pubmed]
[49]
49. Humes HD, et al. Epidermal growth factor enhances renal tubule cell regeneration and repair and accelerates the recovery of renal function in postischemic acute renal failure. J Clin Invest 1989;84(6):1757-61. [Pubmed]
[50]
Fisher DA, Salido EC, Barajas L. Epidermal growth factor and the kidney. Annu Rev Physiol 1989;51:67-80. [Pubmed]
[51]
51. Zhuang S, Dang Y, Schnellmann RG. Requirement of the epidermal growth factor receptor in renal epithelial cell proliferation and migration. Am J Physiol Renal Physiol 2004;287(3):F365-72. [Pubmed]
[52]
52. Baer PC, et al. Expression of a functional epidermal growth factor receptor on human adipose-derived mesenchymal stem cells and its signaling mechanism. Eur J Cell Biol 2009;88(5):273-83. [Pubmed]
[53]
Nakamura T, et al. Molecular cloning and expression of human hepatocyte growth factor. Nature 1989;342(6248):440-3. [Pubmed]
[54]
54. Miyazawa K, et al. Molecular cloning and sequence analysis of cDNA for human hepatocyte growth factor. Biochem Biophys Res Commun 1989;163(2):967-73. [Pubmed]
[55]
Birchmeier C, Gherardi E. Developmental roles of HGF/SF and its receptor, the c-Met tyrosine kinase. Trends Cell Biol 1998;8(10):404-10. [Pubmed]
[56]
56.  Xiao GH, et al. Anti-apoptotic signaling by hepatocyte growth factor/Met via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinase pathways. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(1):247-52. [Pubmed]
[57]
Mizuno S, et al. Reciprocal balance of hepatocyte growth factor and transforming growth factor-beta 1 in renal fibrosis in mice. Kidney Int 2000;57(3):937-48. [Pubmed]
[58]
58. Dai C, Liu Y. Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF-beta1 in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGIF. J Am Soc Nephrol 2004;15(6):1402-12. [Pubmed]
[59]
59. Inoue T, et al. TGF-beta1 and HGF coordinately facilitate collagen turnover in subepithelial mesenchyme. Biochem Biophys Res Commun 2002;297(2):255-60. [Pubmed]
[60]
Mizuno S, et al. Hepatocyte growth factor prevents renal fibrosis and dysfunction in a mouse model of chronic renal disease. J Clin Invest 1998;101(9):1827-34. [Pubmed]
[61]
61. Ueki T, et al. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats. Nat Med 1999;5(2):226-30. [Pubmed]
[62]
62. Gao X, et al. Hepatocyte growth factor gene therapy retards the progression of chronic obstructive nephropathy. Kidney Int 2002;62(4):1238-48. [Pubmed]
[63]
63. Yang R, et al. Hemodynamic effects of scatter factor in conscious rats. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30(3):294-301. [Pubmed]
[64]
64. Kollet O, et al. HGF, SDF-1, and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34 stem cell recruitment to the liver. J Clin Invest 2003;112(2):160-9. [Pubmed]
[65]
Higashiyama R, et al. Bone marrow-derived cells express matrix metalloproteinases and contribute to regression of liver fibrosis in mice. Hepatology 2007;45(1):213-22. [Pubmed]
[66]
Huh CG, et al. Hepatocyte growth factor/c-met signaling pathway is required for efficient liver regeneration and repair. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(13):4477-82. [Pubmed]
[67]
Mayer H, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) expression in human mesenchymal stem cells: autocrine and paracrine role on osteoblastic and endothelial differentiation. J Cell Biochem 2005;95(4):827-39. [Pubmed]
[68]
68. Geiger F, et al. VEGF producing bone marrow stromal cells (BMSC) enhance vascularization and resorption of a natural coral bone substitute. Bone 2007 41(4):516-22. [Pubmed]
[69]
69. Hung SC, et al. Angiogenic effects of human multipotent stromal cell conditioned medium activate the PI3K-Akt pathway in hypoxic endothelial cells to inhibit apoptosis, increase survival, and stimulate angiogenesis. Stem Cells 2007;25(9):2363-70. [Pubmed]
[70]
Hohenstein B, et al. Enhanced progenitor cell recruitment and endothelial repair after selective endothelial injury of the mouse kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2010;298(6):F1504-14. [Pubmed]
[71]
71. Imasawa T, et al. The potential of bone marrow-derived cells to differentiate to glomerular mesangial cells. J Am Soc Nephrol 2001;12(7):1401-9. [Pubmed]
[72]
72. Masuya M, et al. Hematopoietic origin of glomerular mesangial cells. Blood 2003;101(6):2215-8. [Pubmed]
[73]
73. Rookmaaker MB, et al. Bone-marrow-derived cells contribute to glomerular endothelial repair in experimental glomerulonephritis. Am J Pathol 2003;163(2):553-62. [Pubmed]
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