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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia y prevalencia de enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; contin&#250;a aumentando de tal modo que se considera una amenaza mundial para la salud p&#250;blica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Muchos enfermos con nefropat&#237;a cr&#243;nica acaban desarrollando insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41;&#44; siendo la diabetes la causa m&#225;s frecuente tanto en Espa&#241;a como en la mayor&#237;a de pa&#237;ses occidentales&#46; La progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica hacia la p&#233;rdida de funci&#243;n y la esclerosis renal&#44; aunque con diferente velocidad de progresi&#243;n&#44; aparece tambi&#233;n en otras muchas nefropat&#237;as cr&#243;nicas tanto glomerulares&#44; intersticiales como vasculares&#46; En el fondo se considera que&#44; una vez perdida una cantidad suficiente de masa renal&#44; las nefronas residuales sufren hipertensi&#243;n intraglomerular&#44; fen&#243;meno que activa localmente&#44; entre otros&#44; el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; induciendo TGF-beta1 y producci&#243;n de matriz extracelular que acaba amplificando el fen&#243;meno de p&#233;rdida de masa renal&#46; Este concepto fisiopatol&#243;gico&#44; conocido como teor&#237;a de la hiperfiltraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; ha sido la base para testar en cl&#237;nica la utilidad del bloqueo SRAA tanto en nefropat&#237;a diab&#233;tica como en otras nefropat&#237;as cr&#243;nicas&#46; Sin embargo&#44; a pesar del gran avance que han supuesto estos tratamientos &#40;son capaces de reducir o estabilizar la pendiente de p&#233;rdida de funci&#243;n renal&#41;&#44; el n&#250;mero de pacientes incidentes que requieren tratamiento sustitutivo renal&#44; ya sea di&#225;lisis peritoneal&#44; hemodi&#225;lisis o trasplante renal&#44; contin&#250;a en aumento&#46; En este contexto de escasez de tratamientos o estrategias capaces de inducir regresi&#243;n de la nefropat&#237;a cr&#243;nica&#44; el estudio de los mecanismos de regeneraci&#243;n renal cobra un enorme inter&#233;s<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REGENERACI&#211;N RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se produce un da&#241;o en un tejido adulto&#44; el proceso de renovaci&#243;n celular continuada es crucial para su mantenimiento y&#44; en determinados &#243;rganos&#44; se consigue por la presencia de c&#233;lulas madre&#47;progenitoras&#46; Las c&#233;lulas madre permiten la renovaci&#243;n celular peri&#243;dica o la regeneraci&#243;n cuando se produce alg&#250;n da&#241;o tisular&#44; tienen la capacidad de autorrenovaci&#243;n mediante divisiones mit&#243;ticas o de diferenciarse en los linajes celulares del &#243;rgano correspondiente&#46; Adem&#225;s&#44; algunas c&#233;lulas madre adultas procedentes de la m&#233;dula &#243;sea son capaces de diferenciarse en m&#225;s de un tipo celular &#40;mesenquimales y hematopoy&#233;ticas&#41;&#46; En general&#44; las c&#233;lulas madre adultas son una poblaci&#243;n celular que se mantiene por s&#237; sola&#58; son c&#233;lulas quiescentes que&#44; durante la regeneraci&#243;n del tejido&#44; se dividen asim&#233;tricamente&#44; por una parte&#44; en c&#233;lulas madre y&#44; por otra&#44; en c&#233;lulas amplificadoras en tr&#225;nsito <span class="elsevierStyleItalic">&#40;transit-amplifying cells&#41;</span> que proliferan&#44; se diferencian y&#44; finalmente&#44; reconstituyen el tejido da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Una de las maneras para identificar c&#233;lulas madre en &#243;rganos s&#243;lidos es el marcaje con bromodeoxiuridina &#40;BrdU&#41;&#46; Las c&#233;lulas quiescentes&#44; que no se dividen&#44; mantienen niveles altos de BrdU depositada en el genoma&#44; mientras que las c&#233;lulas que se dividen son c&#233;lulas m&#225;s diferenciadas que van diluyendo constantemente la BrdU depositada en su genoma a medida que van proliferando&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ri&#241;&#243;n est&#225; considerado cl&#225;sicamente como un &#243;rgano incapaz de regenerarse&#46; Aun as&#237;&#44; posee un cierto grado de regeneraci&#243;n que var&#237;a seg&#250;n la especie&#46; Algunos peces cartilaginosos forman nefronas durante su vida adulta&#44; aunque los mam&#237;feros han perdido esta capacidad&#46; De hecho&#44; en humanos&#44; no se forman nuevas nefronas despu&#233;s de 36 semanas de gestaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El ri&#241;&#243;n es uno de los pocos &#243;rganos que sufre una transici&#243;n de mes&#233;nquima a epitelio &#40;MET&#41; durante el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Este proceso est&#225; gobernado por factores de crecimiento tales como <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span> &#40;HGF&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">bone marrow protein-7</span> &#40;BMP-7&#41;&#44; entre muchos otros&#46; Por tanto&#44; el desarrollo renal en los mam&#237;feros requiere de un proceso de conversi&#243;n de las c&#233;lulas del mes&#233;nquima metan&#233;frico en c&#233;lulas epiteliales polarizadas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tal como ya hemos mencionado&#44; cuando independientemente de la causa se produce un da&#241;o renal cr&#243;nico lo suficientemente extenso&#44; la funci&#243;n renal va empeorando de forma inexorable hasta llegar a la IRCT&#44; sin que existan&#160;tratamientos capaces de revertir el proceso<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Uno de los procesos que intervienen en la progresi&#243;n de las nefropat&#237;as es la transici&#243;n de epitelio a mes&#233;nquima capaz de producir matriz extracelular&#46; Precisamente&#44; se trata del proceso inverso al que se produce durante el desarrollo fetal del ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La regeneraci&#243;n renal podr&#237;a abordarse a partir de diferentes estrategias&#44; como la administraci&#243;n de factores de crecimiento capaces de revertir la transici&#243;n de epitelio mes&#233;nquima e incluso a partir de la movilizaci&#243;n o infusi&#243;n de c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;propias del ri&#241;&#243;n&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#41;&#46; Sin embargo&#44; el reto resulta de enorme dificultad&#46; El ri&#241;&#243;n tiene una arquitectura muy compleja&#44; una gran heterogeneidad celular y es de renovaci&#243;n celular lenta&#46; Contiene m&#225;s de 24 tipos de c&#233;lulas maduras distribuidas en compartimentos vasculares&#44; intersticiales&#44; glomerulares y tubulares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Todo esto complica la b&#250;squeda de c&#233;lulas madre adultas<span class="elsevierStyleSup">11</span> capaces de reparar el ri&#241;&#243;n reemplazando las c&#233;lulas da&#241;adas&#46; En cualquier caso&#44; la regeneraci&#243;n renal requerir&#237;a de mecanismos muy precisos capaces de gobernar la reparaci&#243;n de cada uno de los compartimentos renales da&#241;ados&#46; Se han realizado estudios que apoyan la presencia de c&#233;lulas madre en el ri&#241;&#243;n adulto&#44; evidenciando una funci&#243;n intr&#237;nseca para estas c&#233;lulas&#46; Sin embargo&#44; no es tan clara la participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">12-17</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#201;LULAS MADRE Y REGENERACI&#211;N RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas madre renales</span></p><p class="elsevierStylePara">El ri&#241;&#243;n tiene una estructura muy compleja y un grado de regeneraci&#243;n muy bajo en comparaci&#243;n con otros &#243;rganos&#46; Esto hace dif&#237;cil&#160;estudiar la existencia de nichos de c&#233;lulas madre renales e investigar su participaci&#243;n en la reparaci&#243;n del &#243;rgano&#46; Superando estas dificultades con diferentes estrategias&#44; se ha propuesto la existencia de algunos nichos de c&#233;lulas madre en diferentes compartimentos renales&#46; Maeshima&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> describieron una poblaci&#243;n de progenitores tubulares con propiedades regenerativas&#44; que proliferar&#237;an y se diferenciar&#237;an en c&#233;lulas epiteliales durante la regeneraci&#243;n tubular&#46; De hecho&#44; se desconoce el origen de las c&#233;lulas que reemplazan a las c&#233;lulas epiteliales tubulares da&#241;adas&#44; pero algunos estudios sugieren que son de origen renal y que no provienen de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Oliver&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> identificaron la papila renal como nicho de c&#233;lulas madre en el ri&#241;&#243;n adulto&#46; Observaron un conjunto de c&#233;lulas en la papila renal que reten&#237;an BrdU&#46; Despu&#233;s de un da&#241;o isqu&#233;mico&#44; detectaron que estas c&#233;lulas entraban en ciclo celular&#44; desapareciendo de esta manera el marcaje con BrdU&#46; Adem&#225;s&#44; estas c&#233;lulas eran capaces de formar esferas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Sin embargo&#44; la localizaci&#243;n en la papila renal genera dudas acerca de c&#243;mo estas c&#233;lulas son capaces de repoblar los segmentos m&#225;s proximales de la nefrona&#46; En estudios recientes se ha identificado en humanos un subconjunto de progenitores renales CD24&#43;CD133&#43; en la c&#225;psula de Bowman<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; en la porci&#243;n pr&#243;xima al polo tubular&#46; Esta localizaci&#243;n permitir&#237;a una reparaci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales glomerulares y tubulares&#46; Se ha descrito que las c&#233;lulas progenitoras CD24&#43;CD133&#43; tienen capacidad de diferenciaci&#243;n&#44; proporcionando un mecanismo regenerativo para c&#233;lulas epiteliales renales da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; La existencia de estos progenitores epiteliales renales ofrece una posible explicaci&#243;n a la regresi&#243;n de lesiones renales&#46; El proceso de reparaci&#243;n del da&#241;o probablemente requiere de la capacidad de frenar la respuesta fibr&#243;tica&#44; de manera que las c&#233;lulas progenitoras deber&#237;an ser capaces de regenerar el tejido y&#44; a la vez&#44; eliminar la acumulaci&#243;n de matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Esta &#250;ltima acci&#243;n la podr&#237;an ejercer a trav&#233;s de su capacidad de secretar factores de crecimiento como comentaremos m&#225;s adelante&#46; En otro estudio&#44; Appel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>postularon que&#44; puesto que los podocitos no pueden regenerarse por s&#237; mismos&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>las c&#233;lulas epiteliales parietales glomerulares &#40;que proliferan y est&#225;n contiguas a los podocitos&#41; migrar&#237;an al ovillo glomerular y se diferenciar&#237;an en podocitos&#46; Aunque se han podido identificar varios nichos de c&#233;lulas madre renales&#44; todav&#237;a se desconoce cu&#225;l es su papel y en qu&#233; modo act&#250;an en la reparaci&#243;n despu&#233;s de la lesi&#243;n renal&#46; Aun as&#237;&#44; las c&#233;lulas madre renales podr&#237;an ser dianas terap&#233;uticas para la remodelaci&#243;n del tejido renal da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea</span></p><p class="elsevierStylePara">La m&#233;dula &#243;sea contiene diferentes tipos de c&#233;lulas madre&#44; incluyendo c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas &#40;HSCs&#41;&#44; c&#233;lulas madre mesenquimales &#40;MSCs&#41; y c&#233;lulas progenitoras endoteliales&#46; Las HSCs expresan marcadores de superficie como Sca-1&#44; c-kit&#44; CD90 en rat&#243;n y CD34&#44; CD133&#44; CXCR4 y CD150 en humanos y pueden diferenciarse en cualquier tipo celular sangu&#237;neo adulto&#46; Las MSCs&#44; adem&#225;s de crear un ambiente de soporte para las HSCs&#44; son capaces de diferenciarse en varios tipos celulares de origen mesenquimal&#44; como hueso&#44; cart&#237;lago&#44; m&#250;sculo&#44; neuronas&#44; hepatocitos y tejido adiposo<span class="elsevierStyleSup">22-25</span>&#46; Tienen la propiedad de adherirse al pl&#225;stico y expresan marcadores de superficie como CD90&#44; CD73&#44; CD105&#44; CD44 y CD29&#46; Estas c&#233;lulas MSCs tambi&#233;n expresan factores de crecimiento como VEGF&#44; HGF y IGF-1&#44; as&#237; como citoquinas antiapopt&#243;ticas&#46; Se est&#225; investigando actualmente el papel de las c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea en la regeneraci&#243;n del ri&#241;&#243;n despu&#233;s de un da&#241;o&#46; La terapia celular es en este momento uno de los campos de mayor inter&#233;s en biomedicina&#44; de tal modo que la utilizaci&#243;n de estas c&#233;lulas multipotentes para restablecer la funci&#243;n de un &#243;rgano da&#241;ado ha generado una enorme expectaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica m&#225;s utilizada para estudiar la plasticidad de las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea es el trasplante de m&#233;dula &#243;sea &#40;TMO&#41;&#46; Las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del receptor son sustituidas por las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del donante y&#44; una vez establecido el quimerismo&#44; las c&#233;lulas procedentes del donante pueden ser identificadas a trav&#233;s de diferentes estrategias&#46; Entre &#233;stas destaca la identificaci&#243;n de cromosoma Y en un receptor femenino&#44; la expresi&#243;n de mol&#233;culas como beta-galactosidasa&#44; luciferasa o <span class="elsevierStyleItalic">enhanced green fluorescent protein</span> &#40;EGFP&#41; o por el restablecimiento de una funci&#243;n en un modelo animal <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span><span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Para comprobar el tipo celular &#40;tubular&#44; mesangial&#44; etc&#46;&#41; al que han dado lugar las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea se suele utilizar el marcaje de prote&#237;nas espec&#237;ficas a trav&#233;s de inmunohistoqu&#237;mica&#44; inmunofluorescencia y an&#225;lisis mediante microscopia confocal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un n&#250;mero importante de glomerulopat&#237;as se inicia por da&#241;o de los podocitos o p&#233;rdida del n&#250;mero de &#233;stos&#46; Los podocitos son c&#233;lulas con interdigitaciones complejas que participan en la s&#237;ntesis de componentes de la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41;&#44; siendo el col&#225;geno IV uno de los m&#225;s importantes&#46; Varios estudios han sugerido la integraci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea como podocitos funcionales&#46; Se han realizado estudios en modelos murinos con s&#237;ndrome de Alport&#44; que sufren mutaciones en el gen que codifica para la cadena alfa del col&#225;geno IV&#44; dando lugar a defectos en la MBG&#44; proteinuria e insuficiencia renal&#46; Prodromidi&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>y Sugimoto&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span> observaron que las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea contribu&#237;an a la regeneraci&#243;n de podocitos en los glom&#233;rulos da&#241;ados&#44; dando lugar a un restablecimiento de la expresi&#243;n de la cadena alfa-3 del col&#225;geno IV y a una disminuci&#243;n de la proteinuria&#46; En un estudio publicado hace unos a&#241;os en ratones&#44; el TMO procedente de ratones diab&#233;ticos obesos db&#47;db en ratones sanos no diab&#233;ticos transfer&#237;a la nefropat&#237;a diab&#233;tica a los receptores sin producirles hiperglucemia&#46; Los autores postulaban que probablemente el glom&#233;rulo se repoblaba de c&#233;lulas mesangiales y endoteliales del donante db&#47;db y que &#233;stas eran las responsables de la albuminuria y glomerulosclerosis que desarrollaban los receptores<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; hay autores que sugieren la participaci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea en la regeneraci&#243;n del ri&#241;&#243;n fusion&#225;ndose con las propias c&#233;lulas renales&#46; De hecho&#44; se ha demostrado en el h&#237;gado que los hepatocitos generados despu&#233;s de un da&#241;o hep&#225;tico se forman por fusi&#243;n celular y no por diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">30-32</span>&#46; As&#237;&#44; se postula tambi&#233;n una posible fusi&#243;n celular entre c&#233;lulas madre provenientes de la m&#233;dula &#243;sea y c&#233;lulas tubulares epiteliales&#46; Held&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> observaron que&#44; despu&#233;s de un da&#241;o&#44; las c&#233;lulas epiteliales tubulares se generan por fusi&#243;n de las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas y las c&#233;lulas tubulares proximales ya existentes y no por transdiferenciaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; esta cuesti&#243;n sigue siendo muy controvertida&#44; puesto que varios estudios apuntan a una acci&#243;n paracrina&#47;endocrina de las c&#233;lulas madre end&#243;genas en lugar de una repoblaci&#243;n directa de las nefronas da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En resumen&#44; adem&#225;s del posible papel de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41;&#44; otros estudios apoyan la diferenciaci&#243;n y&#47;o fusi&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea como precursores de las c&#233;lulas renales da&#241;adas &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FACTORES DE CRECIMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epiteliales tubulares que sobreviven al da&#241;o secretan factores de crecimiento que podr&#237;an interactuar con c&#233;lulas residentes y c&#233;lulas madre renales y extrarenales acelerando los mecanismos de reparaci&#243;n tubular&#46; El epitelio tubular es relativamente quiescente y su estado replicativo es lento &#40;lo que caracteriza&#44; a la vez&#44; a las c&#233;lulas madre&#41;&#44; pero&#44; en cambio&#44; tiene una gran capacidad de regeneraci&#243;n morfog&#233;nica tras una agresi&#243;n t&#243;xica o isqu&#233;mica graves<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Aunque algunos estudios muestran c&#243;mo las c&#233;lulas madre migran al tejido da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span> la mayor&#237;a de autores no apoyar&#237;a una integraci&#243;n de estas c&#233;lulas en los &#243;rganos lesionados&#46; En este sentido&#44; Duffield&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;38</span> demostraron que la reparaci&#243;n renal es independiente de la participaci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; algo que tambi&#233;n observaron Lin&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otro lado&#44; Morigi&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span> demostraron c&#243;mo la infusi&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales humanas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea hac&#237;a disminuir el da&#241;o tubular proximal y mejoraba la funci&#243;n renal en un modelo murino&#46; Se han realizado varios estudios que no han podido verificar la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas madre en c&#233;lulas epiteliales&#44; pero se ha descrito que las c&#233;lulas madre contribuyen en la recuperaci&#243;n renal&#46; Se propuso entonces que la migraci&#243;n de las c&#233;lulas facilita la regeneraci&#243;n solamente por efectos endocrinos&#47;paracrinos<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span> y que son las propias c&#233;lulas renales las que restablecen el epitelio tubular<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;38&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacciones entre c&#233;lulas madre&#44; c&#233;lulas residentes renales y factores de crecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">La interacci&#243;n entre las c&#233;lulas de origen mesenquimal y epitelial con factores de crecimiento es fundamental para la nefrog&#233;nesis y el mantenimiento de la integridad del &#243;rgano adulto<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; Esta interacci&#243;n rec&#237;proca entre c&#233;lula mesenquimal-epitelial es un factor clave en la regeneraci&#243;n renal despu&#233;s de un da&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado estudios en modelos animales de da&#241;o renal agudo administrando factores de crecimiento como <span class="elsevierStyleItalic">epidermal growth factor</span> &#40;EGF&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor </span>&#40;HGF&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">insulin-like growth factor 1</span> &#40;IGF-1&#41;&#44; observando una reducci&#243;n de la mortalidad debido a una restauraci&#243;n y normalizaci&#243;n de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; De hecho&#44; es bien conocido que las c&#233;lulas epiteliales tubulares que sobreviven al da&#241;o secretan factores de crecimiento y citocinas involucradas en mecanismos de reparaci&#243;n renal&#46; Por otro lado&#44; parece probado que las MSC tienen efectos protectores&#44; especialmente en modelos de da&#241;o renal agudo gracias a su capacidad de expresar factores de crecimiento como VEGF&#44; HGF y IGF-1 que facilitar&#237;an la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; Este sistema podr&#237;a actuar de un modo autocrino &#40;las propias c&#233;lulas renales secretar&#237;an factores de crecimiento&#41;&#44; paracrino &#40;las c&#233;lulas madre renales y las de m&#233;dula &#243;sea&#41; y endocrino &#40;factores circulantes solubles&#41;&#46; Brevemente&#44; repasaremos algunos de estos factores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Glial cell line-derived neurotrophic growth factor</span> &#40;GDNF&#41;&#46;</span> Es un factor implicado en la organog&#233;nesis renal&#46; La administraci&#243;n ex&#243;gena de GDNF proteger&#237;a contra el da&#241;o renal isqu&#233;mico en un modelo murino y acelerar&#237;a los mecanismos de reparaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> In vitro</span>&#44; GDNF induce la migraci&#243;n de MSC e inhibe la apoptosis de MSC<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Epidermal growth factor</span> &#40;EGF&#41;&#46;</span> Es un factor que se sintetiza en el epitelio renal y aumenta despu&#233;s de un da&#241;o<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Ejerce diferentes acciones en varios tipos celulares&#44; como la migraci&#243;n y la proliferaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; Se ha demostrado que EGF induce la proliferaci&#243;n celular y la migraci&#243;n de MSC <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HGF&#46;</span> Es un heterod&#237;mero formado por una cadena &#945; de 69 kDa y una cadena beta de 34 kDa<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; La uni&#243;n de HGF con su receptor c-Met induce la activaci&#243;n del dominio tirosin kinasa&#44; dando lugar a actividades mitog&#233;nicas y angiog&#233;nicas en varios tipos celulares&#44; preferentemente en c&#233;lulas epiteliales y endoteliales<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Adem&#225;s&#44; tiene efectos antiapopt&#243;ticos y antifibr&#243;ticos&#46; El efecto antiapopt&#243;tico est&#225; directamente relacionado con la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n fosfatidilinositol-3 kinasa-Akt<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; mientras que el efecto antifibr&#243;tico est&#225; ligado a su acci&#243;n antagonista sobre TGF beta-1<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; HGF modula el balance entre la s&#237;ntesis y la degradaci&#243;n de matriz extracelular&#44; incrementando la expresi&#243;n de metalopreoteasas &#40;MMP&#41; y reduciendo la producci&#243;n de inhibidores de MMP &#40;TIMP&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; HGF suprime el efecto de TGF beta-1 bloqueando la v&#237;a TGF beta&#47;Smad<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; HGF es capaz de contrarrestar la acci&#243;n profibr&#243;tica de TGF beta-1 en diversas c&#233;lulas renales por diferentes mecanismos&#44; entre los que destacar&#237;a la inhibici&#243;n de la transici&#243;n epitelio-mes&#233;nquima&#46; Adem&#225;s se sabe que TGF beta-1 y HGF inhiben su s&#237;ntesis de manera rec&#237;proca<span class="elsevierStyleSup">59</span> y que HGF tambi&#233;n disminuye la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n del receptor de TGF beta-1 <span class="elsevierStyleItalic">in</span><span class="elsevierStyleItalic"> vivo</span>&#46; Algunos autores describieron una reducci&#243;n de TGF beta-1 mediante un suplemento ex&#243;geno de HGF en varios modelos de da&#241;o cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">60-62</span>&#46; Resulta interesante destacar que HGF tiene tambi&#233;n un efecto sobre las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; atrayendo a las c&#233;lulas madre al lugar del da&#241;o&#46; Lo que se desconoce es si HGF posee un efecto movilizador y&#47;o localizador de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; En un estudio realizado en un modelo de da&#241;o hep&#225;tico&#44; Kollet&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">64</span> demostraron el efecto de HGF sobre el reclutamiento de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas en el h&#237;gado da&#241;ado&#46; Cuando se produc&#237;a un da&#241;o en el h&#237;gado &#40;por irradiaci&#243;n o por inflamaci&#243;n&#41;&#44; se produc&#237;a un aumento en la expresi&#243;n de SDF-1 y de la actividad de MMP-9&#44; dando lugar al reclutamiento de progenitores hematopoy&#233;ticos mediados por SDF-1&#46; En otro estudio realizado en un modelo murino de fibrosis hep&#225;tica inducida por CCl<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">65</span> se observ&#243; que HGF <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> no aumentaba la expresi&#243;n de MMP-9&#46; El tratamiento con G-CSF se utiliza para promover el reclutamiento de c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#46; La sobreexpresi&#243;n de HGF junto con el tratamiento con G-CSF aumentaba sinerg&#237;sticamente MMP-9 en el h&#237;gado fibr&#243;tico a la vez que incrementaba el n&#250;mero de c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea y de c&#233;lulas hep&#225;ticas que expresaban MMP-9&#46; Por otro lado&#44; es bien conocido que la inhibici&#243;n de la actividad de HGF da lugar a un empeoramiento de la reparaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">57&#44;66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vascular endothelial growth factor &#40;VEGF&#41;&#46; </span>Es un factor que regula el crecimiento vascular tanto en tejidos normales como en tejidos da&#241;ados&#46; Las c&#233;lulas mesenquimales son capaces de secretar este factor<span class="elsevierStyleSup">67-69</span>&#46; La isquemia renal inhibe la expresi&#243;n de VEGF mediante diversos mecanismos&#44; desplazando el balance desde un ambiente proangiog&#233;nico a un ambiente antiangiog&#233;nico&#44; inhibiendo por tanto la reparaci&#243;n renal&#46; Las MSC expresan VEGF y podr&#237;an ejercer acciones paracrinas renoprotectoras que facilitar&#237;an la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal agudo&#46; Incluso se ha postulado que la administraci&#243;n de dosis elevadas de eritropoyetina en un modelo de lesi&#243;n endotelial aten&#250;a el da&#241;o mediante&#160;la liberaci&#243;n de VEGF<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; determinados factores de crecimiento&#44; muchos de ellos implicados en la embriog&#233;nesis renal&#44; son capaces de inducir directamente cierto grado de reparaci&#243;n tisular&#44; a la vez que podr&#237;an actuar sobre las c&#233;lulas madre residentes facilitando su diferenciaci&#243;n e incluso favorecer el reclutamiento renal de c&#233;lulas madre procedentes de la m&#233;dula &#243;sea que&#44; directamente o a trav&#233;s de la secreci&#243;n de los propios factores de crecimiento&#44; contribuir&#237;an a la regeneraci&#243;n renal &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de ERC contin&#250;a aumentando y muchos pacientes acaban desarrollando IRCT a pesar de los avances en renoproteci&#243;n&#46; Debido a ello existe un enorme inter&#233;s en el estudio de mecanismos de regeneraci&#243;n renal buscando futuras aplicaciones cl&#237;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito posibles nichos de c&#233;lulas madre renales en la papila renal y en el polo urinario de la c&#225;psula de Bowman y tambi&#233;n se han observado c&#233;lulas progenitoras tubulares&#46; No se ha demostrado de forma fehaciente que c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea se diferencien e integren <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como c&#233;lulas renales adultas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El nicho de c&#233;lulas madre renales CD24&#43;CD133&#43; localizado el polo urinario de la c&#225;psula de Bowman en humanos podr&#237;a contribuir a la regeneraci&#243;n tubular y podocitaria&#46; La c&#233;lulas madre prodecentes de la m&#233;dula &#243;sea te&#243;ricamente podr&#237;an diferenciarse en c&#233;lulas endoteliales y mesangiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de reparaci&#243;n del da&#241;o se consigue primero frenando la respuesta fibr&#243;tica y despu&#233;s recuperando la arquitectura tisular del &#243;rgano&#46; La administraci&#243;n de determinados factores de crecimiento&#44; a la vez que actuar como antifibr&#243;tico&#44; podr&#237;a movilizar c&#233;lulas madre renales y procedentes de la m&#233;dula &#243;sea&#46; Estas c&#233;lulas&#44; directamente&#44; fusion&#225;ndose con c&#233;lulas renales residentes&#44; o por mecanismos paracrinos&#44; facilitar&#237;an la regeneraci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta investigaci&#243;n ha sido posible gracias a las becas ISCIII&#47;FIS PI06&#47;0582 y PS09&#47;01630&#46; Mar&#237;a Flaquer es receptora de una beca predoctoral IDIBELL&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4808&#95;es&#95;10463&#95;es&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4808_es_10463_es_t1.jpg" alt="Participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la medula &#243;sea&#41; en la regeneraci&#243;n del tejido renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la medula &#243;sea&#41; en la regeneraci&#243;n del tejido renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4811&#95;es&#95;10463&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4811_es_10463_f1.jpg" alt="C&#233;lulas madre y regeneraci&#243;n renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; C&#233;lulas madre y regeneraci&#243;n renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4812&#95;es&#95;10463&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4812_es_10463_f2.jpg" alt="Factores de crecimiento y regeneraci&#243;n renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Factores de crecimiento y regeneraci&#243;n renal</p>"
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Factores de crecimiento y regeneración renal
Growth factors and renal regeneration
M.. Flaquera, P.. Romagnanib, J.M.. Cruzadoc
a Laboratori de Nefrologia Experimental, IDIBELL, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona,
b Excellence Centre for Research, Transfer and High Education for the Development of DE NOVO Therapies (DENOTHE), University of Florence, Florencia, Italia,
c Servicio de Nefrología Hospital de Bellvitge. IDIBELL, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia y prevalencia de enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; contin&#250;a aumentando de tal modo que se considera una amenaza mundial para la salud p&#250;blica<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; Muchos enfermos con nefropat&#237;a cr&#243;nica acaban desarrollando insuficiencia renal cr&#243;nica terminal &#40;IRCT&#41;&#44; siendo la diabetes la causa m&#225;s frecuente tanto en Espa&#241;a como en la mayor&#237;a de pa&#237;ses occidentales&#46; La progresi&#243;n de la enfermedad renal cr&#243;nica hacia la p&#233;rdida de funci&#243;n y la esclerosis renal&#44; aunque con diferente velocidad de progresi&#243;n&#44; aparece tambi&#233;n en otras muchas nefropat&#237;as cr&#243;nicas tanto glomerulares&#44; intersticiales como vasculares&#46; En el fondo se considera que&#44; una vez perdida una cantidad suficiente de masa renal&#44; las nefronas residuales sufren hipertensi&#243;n intraglomerular&#44; fen&#243;meno que activa localmente&#44; entre otros&#44; el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; induciendo TGF-beta1 y producci&#243;n de matriz extracelular que acaba amplificando el fen&#243;meno de p&#233;rdida de masa renal&#46; Este concepto fisiopatol&#243;gico&#44; conocido como teor&#237;a de la hiperfiltraci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; ha sido la base para testar en cl&#237;nica la utilidad del bloqueo SRAA tanto en nefropat&#237;a diab&#233;tica como en otras nefropat&#237;as cr&#243;nicas&#46; Sin embargo&#44; a pesar del gran avance que han supuesto estos tratamientos &#40;son capaces de reducir o estabilizar la pendiente de p&#233;rdida de funci&#243;n renal&#41;&#44; el n&#250;mero de pacientes incidentes que requieren tratamiento sustitutivo renal&#44; ya sea di&#225;lisis peritoneal&#44; hemodi&#225;lisis o trasplante renal&#44; contin&#250;a en aumento&#46; En este contexto de escasez de tratamientos o estrategias capaces de inducir regresi&#243;n de la nefropat&#237;a cr&#243;nica&#44; el estudio de los mecanismos de regeneraci&#243;n renal cobra un enorme inter&#233;s<span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">REGENERACI&#211;N RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara">Cuando se produce un da&#241;o en un tejido adulto&#44; el proceso de renovaci&#243;n celular continuada es crucial para su mantenimiento y&#44; en determinados &#243;rganos&#44; se consigue por la presencia de c&#233;lulas madre&#47;progenitoras&#46; Las c&#233;lulas madre permiten la renovaci&#243;n celular peri&#243;dica o la regeneraci&#243;n cuando se produce alg&#250;n da&#241;o tisular&#44; tienen la capacidad de autorrenovaci&#243;n mediante divisiones mit&#243;ticas o de diferenciarse en los linajes celulares del &#243;rgano correspondiente&#46; Adem&#225;s&#44; algunas c&#233;lulas madre adultas procedentes de la m&#233;dula &#243;sea son capaces de diferenciarse en m&#225;s de un tipo celular &#40;mesenquimales y hematopoy&#233;ticas&#41;&#46; En general&#44; las c&#233;lulas madre adultas son una poblaci&#243;n celular que se mantiene por s&#237; sola&#58; son c&#233;lulas quiescentes que&#44; durante la regeneraci&#243;n del tejido&#44; se dividen asim&#233;tricamente&#44; por una parte&#44; en c&#233;lulas madre y&#44; por otra&#44; en c&#233;lulas amplificadoras en tr&#225;nsito <span class="elsevierStyleItalic">&#40;transit-amplifying cells&#41;</span> que proliferan&#44; se diferencian y&#44; finalmente&#44; reconstituyen el tejido da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Una de las maneras para identificar c&#233;lulas madre en &#243;rganos s&#243;lidos es el marcaje con bromodeoxiuridina &#40;BrdU&#41;&#46; Las c&#233;lulas quiescentes&#44; que no se dividen&#44; mantienen niveles altos de BrdU depositada en el genoma&#44; mientras que las c&#233;lulas que se dividen son c&#233;lulas m&#225;s diferenciadas que van diluyendo constantemente la BrdU depositada en su genoma a medida que van proliferando&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El ri&#241;&#243;n est&#225; considerado cl&#225;sicamente como un &#243;rgano incapaz de regenerarse&#46; Aun as&#237;&#44; posee un cierto grado de regeneraci&#243;n que var&#237;a seg&#250;n la especie&#46; Algunos peces cartilaginosos forman nefronas durante su vida adulta&#44; aunque los mam&#237;feros han perdido esta capacidad&#46; De hecho&#44; en humanos&#44; no se forman nuevas nefronas despu&#233;s de 36 semanas de gestaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; El ri&#241;&#243;n es uno de los pocos &#243;rganos que sufre una transici&#243;n de mes&#233;nquima a epitelio &#40;MET&#41; durante el desarrollo<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Este proceso est&#225; gobernado por factores de crecimiento tales como <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span> &#40;HGF&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">bone marrow protein-7</span> &#40;BMP-7&#41;&#44; entre muchos otros&#46; Por tanto&#44; el desarrollo renal en los mam&#237;feros requiere de un proceso de conversi&#243;n de las c&#233;lulas del mes&#233;nquima metan&#233;frico en c&#233;lulas epiteliales polarizadas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Tal como ya hemos mencionado&#44; cuando independientemente de la causa se produce un da&#241;o renal cr&#243;nico lo suficientemente extenso&#44; la funci&#243;n renal va empeorando de forma inexorable hasta llegar a la IRCT&#44; sin que existan&#160;tratamientos capaces de revertir el proceso<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Uno de los procesos que intervienen en la progresi&#243;n de las nefropat&#237;as es la transici&#243;n de epitelio a mes&#233;nquima capaz de producir matriz extracelular&#46; Precisamente&#44; se trata del proceso inverso al que se produce durante el desarrollo fetal del ri&#241;&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La regeneraci&#243;n renal podr&#237;a abordarse a partir de diferentes estrategias&#44; como la administraci&#243;n de factores de crecimiento capaces de revertir la transici&#243;n de epitelio mes&#233;nquima e incluso a partir de la movilizaci&#243;n o infusi&#243;n de c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;propias del ri&#241;&#243;n&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#41;&#46; Sin embargo&#44; el reto resulta de enorme dificultad&#46; El ri&#241;&#243;n tiene una arquitectura muy compleja&#44; una gran heterogeneidad celular y es de renovaci&#243;n celular lenta&#46; Contiene m&#225;s de 24 tipos de c&#233;lulas maduras distribuidas en compartimentos vasculares&#44; intersticiales&#44; glomerulares y tubulares<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; Todo esto complica la b&#250;squeda de c&#233;lulas madre adultas<span class="elsevierStyleSup">11</span> capaces de reparar el ri&#241;&#243;n reemplazando las c&#233;lulas da&#241;adas&#46; En cualquier caso&#44; la regeneraci&#243;n renal requerir&#237;a de mecanismos muy precisos capaces de gobernar la reparaci&#243;n de cada uno de los compartimentos renales da&#241;ados&#46; Se han realizado estudios que apoyan la presencia de c&#233;lulas madre en el ri&#241;&#243;n adulto&#44; evidenciando una funci&#243;n intr&#237;nseca para estas c&#233;lulas&#46; Sin embargo&#44; no es tan clara la participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">12-17</span> &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#201;LULAS MADRE Y REGENERACI&#211;N RENAL</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas madre renales</span></p><p class="elsevierStylePara">El ri&#241;&#243;n tiene una estructura muy compleja y un grado de regeneraci&#243;n muy bajo en comparaci&#243;n con otros &#243;rganos&#46; Esto hace dif&#237;cil&#160;estudiar la existencia de nichos de c&#233;lulas madre renales e investigar su participaci&#243;n en la reparaci&#243;n del &#243;rgano&#46; Superando estas dificultades con diferentes estrategias&#44; se ha propuesto la existencia de algunos nichos de c&#233;lulas madre en diferentes compartimentos renales&#46; Maeshima&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">12</span> describieron una poblaci&#243;n de progenitores tubulares con propiedades regenerativas&#44; que proliferar&#237;an y se diferenciar&#237;an en c&#233;lulas epiteliales durante la regeneraci&#243;n tubular&#46; De hecho&#44; se desconoce el origen de las c&#233;lulas que reemplazan a las c&#233;lulas epiteliales tubulares da&#241;adas&#44; pero algunos estudios sugieren que son de origen renal y que no provienen de la m&#233;dula &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Oliver&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">15</span> identificaron la papila renal como nicho de c&#233;lulas madre en el ri&#241;&#243;n adulto&#46; Observaron un conjunto de c&#233;lulas en la papila renal que reten&#237;an BrdU&#46; Despu&#233;s de un da&#241;o isqu&#233;mico&#44; detectaron que estas c&#233;lulas entraban en ciclo celular&#44; desapareciendo de esta manera el marcaje con BrdU&#46; Adem&#225;s&#44; estas c&#233;lulas eran capaces de formar esferas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Sin embargo&#44; la localizaci&#243;n en la papila renal genera dudas acerca de c&#243;mo estas c&#233;lulas son capaces de repoblar los segmentos m&#225;s proximales de la nefrona&#46; En estudios recientes se ha identificado en humanos un subconjunto de progenitores renales CD24&#43;CD133&#43; en la c&#225;psula de Bowman<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#44; en la porci&#243;n pr&#243;xima al polo tubular&#46; Esta localizaci&#243;n permitir&#237;a una reparaci&#243;n de las c&#233;lulas epiteliales glomerulares y tubulares&#46; Se ha descrito que las c&#233;lulas progenitoras CD24&#43;CD133&#43; tienen capacidad de diferenciaci&#243;n&#44; proporcionando un mecanismo regenerativo para c&#233;lulas epiteliales renales da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span>&#46; La existencia de estos progenitores epiteliales renales ofrece una posible explicaci&#243;n a la regresi&#243;n de lesiones renales&#46; El proceso de reparaci&#243;n del da&#241;o probablemente requiere de la capacidad de frenar la respuesta fibr&#243;tica&#44; de manera que las c&#233;lulas progenitoras deber&#237;an ser capaces de regenerar el tejido y&#44; a la vez&#44; eliminar la acumulaci&#243;n de matriz extracelular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Esta &#250;ltima acci&#243;n la podr&#237;an ejercer a trav&#233;s de su capacidad de secretar factores de crecimiento como comentaremos m&#225;s adelante&#46; En otro estudio&#44; Appel&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">20</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>postularon que&#44; puesto que los podocitos no pueden regenerarse por s&#237; mismos&#44;<span class="elsevierStyleBold"> </span>las c&#233;lulas epiteliales parietales glomerulares &#40;que proliferan y est&#225;n contiguas a los podocitos&#41; migrar&#237;an al ovillo glomerular y se diferenciar&#237;an en podocitos&#46; Aunque se han podido identificar varios nichos de c&#233;lulas madre renales&#44; todav&#237;a se desconoce cu&#225;l es su papel y en qu&#233; modo act&#250;an en la reparaci&#243;n despu&#233;s de la lesi&#243;n renal&#46; Aun as&#237;&#44; las c&#233;lulas madre renales podr&#237;an ser dianas terap&#233;uticas para la remodelaci&#243;n del tejido renal da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">C&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea</span></p><p class="elsevierStylePara">La m&#233;dula &#243;sea contiene diferentes tipos de c&#233;lulas madre&#44; incluyendo c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas &#40;HSCs&#41;&#44; c&#233;lulas madre mesenquimales &#40;MSCs&#41; y c&#233;lulas progenitoras endoteliales&#46; Las HSCs expresan marcadores de superficie como Sca-1&#44; c-kit&#44; CD90 en rat&#243;n y CD34&#44; CD133&#44; CXCR4 y CD150 en humanos y pueden diferenciarse en cualquier tipo celular sangu&#237;neo adulto&#46; Las MSCs&#44; adem&#225;s de crear un ambiente de soporte para las HSCs&#44; son capaces de diferenciarse en varios tipos celulares de origen mesenquimal&#44; como hueso&#44; cart&#237;lago&#44; m&#250;sculo&#44; neuronas&#44; hepatocitos y tejido adiposo<span class="elsevierStyleSup">22-25</span>&#46; Tienen la propiedad de adherirse al pl&#225;stico y expresan marcadores de superficie como CD90&#44; CD73&#44; CD105&#44; CD44 y CD29&#46; Estas c&#233;lulas MSCs tambi&#233;n expresan factores de crecimiento como VEGF&#44; HGF y IGF-1&#44; as&#237; como citoquinas antiapopt&#243;ticas&#46; Se est&#225; investigando actualmente el papel de las c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea en la regeneraci&#243;n del ri&#241;&#243;n despu&#233;s de un da&#241;o&#46; La terapia celular es en este momento uno de los campos de mayor inter&#233;s en biomedicina&#44; de tal modo que la utilizaci&#243;n de estas c&#233;lulas multipotentes para restablecer la funci&#243;n de un &#243;rgano da&#241;ado ha generado una enorme expectaci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La t&#233;cnica m&#225;s utilizada para estudiar la plasticidad de las c&#233;lulas de la m&#233;dula &#243;sea es el trasplante de m&#233;dula &#243;sea &#40;TMO&#41;&#46; Las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del receptor son sustituidas por las c&#233;lulas de m&#233;dula &#243;sea del donante y&#44; una vez establecido el quimerismo&#44; las c&#233;lulas procedentes del donante pueden ser identificadas a trav&#233;s de diferentes estrategias&#46; Entre &#233;stas destaca la identificaci&#243;n de cromosoma Y en un receptor femenino&#44; la expresi&#243;n de mol&#233;culas como beta-galactosidasa&#44; luciferasa o <span class="elsevierStyleItalic">enhanced green fluorescent protein</span> &#40;EGFP&#41; o por el restablecimiento de una funci&#243;n en un modelo animal <span class="elsevierStyleItalic">knockout</span><span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46; Para comprobar el tipo celular &#40;tubular&#44; mesangial&#44; etc&#46;&#41; al que han dado lugar las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea se suele utilizar el marcaje de prote&#237;nas espec&#237;ficas a trav&#233;s de inmunohistoqu&#237;mica&#44; inmunofluorescencia y an&#225;lisis mediante microscopia confocal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un n&#250;mero importante de glomerulopat&#237;as se inicia por da&#241;o de los podocitos o p&#233;rdida del n&#250;mero de &#233;stos&#46; Los podocitos son c&#233;lulas con interdigitaciones complejas que participan en la s&#237;ntesis de componentes de la membrana basal glomerular &#40;MBG&#41;&#44; siendo el col&#225;geno IV uno de los m&#225;s importantes&#46; Varios estudios han sugerido la integraci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea como podocitos funcionales&#46; Se han realizado estudios en modelos murinos con s&#237;ndrome de Alport&#44; que sufren mutaciones en el gen que codifica para la cadena alfa del col&#225;geno IV&#44; dando lugar a defectos en la MBG&#44; proteinuria e insuficiencia renal&#46; Prodromidi&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">27</span><span class="elsevierStyleBold"> </span>y Sugimoto&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">28</span> observaron que las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea contribu&#237;an a la regeneraci&#243;n de podocitos en los glom&#233;rulos da&#241;ados&#44; dando lugar a un restablecimiento de la expresi&#243;n de la cadena alfa-3 del col&#225;geno IV y a una disminuci&#243;n de la proteinuria&#46; En un estudio publicado hace unos a&#241;os en ratones&#44; el TMO procedente de ratones diab&#233;ticos obesos db&#47;db en ratones sanos no diab&#233;ticos transfer&#237;a la nefropat&#237;a diab&#233;tica a los receptores sin producirles hiperglucemia&#46; Los autores postulaban que probablemente el glom&#233;rulo se repoblaba de c&#233;lulas mesangiales y endoteliales del donante db&#47;db y que &#233;stas eran las responsables de la albuminuria y glomerulosclerosis que desarrollaban los receptores<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44; hay autores que sugieren la participaci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea en la regeneraci&#243;n del ri&#241;&#243;n fusion&#225;ndose con las propias c&#233;lulas renales&#46; De hecho&#44; se ha demostrado en el h&#237;gado que los hepatocitos generados despu&#233;s de un da&#241;o hep&#225;tico se forman por fusi&#243;n celular y no por diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<span class="elsevierStyleSup">30-32</span>&#46; As&#237;&#44; se postula tambi&#233;n una posible fusi&#243;n celular entre c&#233;lulas madre provenientes de la m&#233;dula &#243;sea y c&#233;lulas tubulares epiteliales&#46; Held&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">33</span> observaron que&#44; despu&#233;s de un da&#241;o&#44; las c&#233;lulas epiteliales tubulares se generan por fusi&#243;n de las c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas y las c&#233;lulas tubulares proximales ya existentes y no por transdiferenciaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; esta cuesti&#243;n sigue siendo muy controvertida&#44; puesto que varios estudios apuntan a una acci&#243;n paracrina&#47;endocrina de las c&#233;lulas madre end&#243;genas en lugar de una repoblaci&#243;n directa de las nefronas da&#241;adas<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En resumen&#44; adem&#225;s del posible papel de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41;&#44; otros estudios apoyan la diferenciaci&#243;n y&#47;o fusi&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea como precursores de las c&#233;lulas renales da&#241;adas &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">FACTORES DE CRECIMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">Las c&#233;lulas epiteliales tubulares que sobreviven al da&#241;o secretan factores de crecimiento que podr&#237;an interactuar con c&#233;lulas residentes y c&#233;lulas madre renales y extrarenales acelerando los mecanismos de reparaci&#243;n tubular&#46; El epitelio tubular es relativamente quiescente y su estado replicativo es lento &#40;lo que caracteriza&#44; a la vez&#44; a las c&#233;lulas madre&#41;&#44; pero&#44; en cambio&#44; tiene una gran capacidad de regeneraci&#243;n morfog&#233;nica tras una agresi&#243;n t&#243;xica o isqu&#233;mica graves<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Aunque algunos estudios muestran c&#243;mo las c&#233;lulas madre migran al tejido da&#241;ado<span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span> la mayor&#237;a de autores no apoyar&#237;a una integraci&#243;n de estas c&#233;lulas en los &#243;rganos lesionados&#46; En este sentido&#44; Duffield&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">13&#44;38</span> demostraron que la reparaci&#243;n renal es independiente de la participaci&#243;n de las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; algo que tambi&#233;n observaron Lin&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Por otro lado&#44; Morigi&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">39</span> demostraron c&#243;mo la infusi&#243;n de c&#233;lulas mesenquimales humanas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea hac&#237;a disminuir el da&#241;o tubular proximal y mejoraba la funci&#243;n renal en un modelo murino&#46; Se han realizado varios estudios que no han podido verificar la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas madre en c&#233;lulas epiteliales&#44; pero se ha descrito que las c&#233;lulas madre contribuyen en la recuperaci&#243;n renal&#46; Se propuso entonces que la migraci&#243;n de las c&#233;lulas facilita la regeneraci&#243;n solamente por efectos endocrinos&#47;paracrinos<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span> y que son las propias c&#233;lulas renales las que restablecen el epitelio tubular<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;38&#44;42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Interacciones entre c&#233;lulas madre&#44; c&#233;lulas residentes renales y factores de crecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">La interacci&#243;n entre las c&#233;lulas de origen mesenquimal y epitelial con factores de crecimiento es fundamental para la nefrog&#233;nesis y el mantenimiento de la integridad del &#243;rgano adulto<span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span>&#46; Esta interacci&#243;n rec&#237;proca entre c&#233;lula mesenquimal-epitelial es un factor clave en la regeneraci&#243;n renal despu&#233;s de un da&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han realizado estudios en modelos animales de da&#241;o renal agudo administrando factores de crecimiento como <span class="elsevierStyleItalic">epidermal growth factor</span> &#40;EGF&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor </span>&#40;HGF&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">insulin-like growth factor 1</span> &#40;IGF-1&#41;&#44; observando una reducci&#243;n de la mortalidad debido a una restauraci&#243;n y normalizaci&#243;n de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; De hecho&#44; es bien conocido que las c&#233;lulas epiteliales tubulares que sobreviven al da&#241;o secretan factores de crecimiento y citocinas involucradas en mecanismos de reparaci&#243;n renal&#46; Por otro lado&#44; parece probado que las MSC tienen efectos protectores&#44; especialmente en modelos de da&#241;o renal agudo gracias a su capacidad de expresar factores de crecimiento como VEGF&#44; HGF y IGF-1 que facilitar&#237;an la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal<span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span>&#46; Este sistema podr&#237;a actuar de un modo autocrino &#40;las propias c&#233;lulas renales secretar&#237;an factores de crecimiento&#41;&#44; paracrino &#40;las c&#233;lulas madre renales y las de m&#233;dula &#243;sea&#41; y endocrino &#40;factores circulantes solubles&#41;&#46; Brevemente&#44; repasaremos algunos de estos factores&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Glial cell line-derived neurotrophic growth factor</span> &#40;GDNF&#41;&#46;</span> Es un factor implicado en la organog&#233;nesis renal&#46; La administraci&#243;n ex&#243;gena de GDNF proteger&#237;a contra el da&#241;o renal isqu&#233;mico en un modelo murino y acelerar&#237;a los mecanismos de reparaci&#243;n&#46;<span class="elsevierStyleItalic"> In vitro</span>&#44; GDNF induce la migraci&#243;n de MSC e inhibe la apoptosis de MSC<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Epidermal growth factor</span> &#40;EGF&#41;&#46;</span> Es un factor que se sintetiza en el epitelio renal y aumenta despu&#233;s de un da&#241;o<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Ejerce diferentes acciones en varios tipos celulares&#44; como la migraci&#243;n y la proliferaci&#243;n<span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span>&#46; Se ha demostrado que EGF induce la proliferaci&#243;n celular y la migraci&#243;n de MSC <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">HGF&#46;</span> Es un heterod&#237;mero formado por una cadena &#945; de 69 kDa y una cadena beta de 34 kDa<span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span>&#46; La uni&#243;n de HGF con su receptor c-Met induce la activaci&#243;n del dominio tirosin kinasa&#44; dando lugar a actividades mitog&#233;nicas y angiog&#233;nicas en varios tipos celulares&#44; preferentemente en c&#233;lulas epiteliales y endoteliales<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#46; Adem&#225;s&#44; tiene efectos antiapopt&#243;ticos y antifibr&#243;ticos&#46; El efecto antiapopt&#243;tico est&#225; directamente relacionado con la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n fosfatidilinositol-3 kinasa-Akt<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; mientras que el efecto antifibr&#243;tico est&#225; ligado a su acci&#243;n antagonista sobre TGF beta-1<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; HGF modula el balance entre la s&#237;ntesis y la degradaci&#243;n de matriz extracelular&#44; incrementando la expresi&#243;n de metalopreoteasas &#40;MMP&#41; y reduciendo la producci&#243;n de inhibidores de MMP &#40;TIMP&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; HGF suprime el efecto de TGF beta-1 bloqueando la v&#237;a TGF beta&#47;Smad<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46; HGF es capaz de contrarrestar la acci&#243;n profibr&#243;tica de TGF beta-1 en diversas c&#233;lulas renales por diferentes mecanismos&#44; entre los que destacar&#237;a la inhibici&#243;n de la transici&#243;n epitelio-mes&#233;nquima&#46; Adem&#225;s se sabe que TGF beta-1 y HGF inhiben su s&#237;ntesis de manera rec&#237;proca<span class="elsevierStyleSup">59</span> y que HGF tambi&#233;n disminuye la regulaci&#243;n de la expresi&#243;n del receptor de TGF beta-1 <span class="elsevierStyleItalic">in</span><span class="elsevierStyleItalic"> vivo</span>&#46; Algunos autores describieron una reducci&#243;n de TGF beta-1 mediante un suplemento ex&#243;geno de HGF en varios modelos de da&#241;o cr&#243;nico<span class="elsevierStyleSup">60-62</span>&#46; Resulta interesante destacar que HGF tiene tambi&#233;n un efecto sobre las c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#44; atrayendo a las c&#233;lulas madre al lugar del da&#241;o&#46; Lo que se desconoce es si HGF posee un efecto movilizador y&#47;o localizador de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46; En un estudio realizado en un modelo de da&#241;o hep&#225;tico&#44; Kollet&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">64</span> demostraron el efecto de HGF sobre el reclutamiento de c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas en el h&#237;gado da&#241;ado&#46; Cuando se produc&#237;a un da&#241;o en el h&#237;gado &#40;por irradiaci&#243;n o por inflamaci&#243;n&#41;&#44; se produc&#237;a un aumento en la expresi&#243;n de SDF-1 y de la actividad de MMP-9&#44; dando lugar al reclutamiento de progenitores hematopoy&#233;ticos mediados por SDF-1&#46; En otro estudio realizado en un modelo murino de fibrosis hep&#225;tica inducida por CCl<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">65</span> se observ&#243; que HGF <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> no aumentaba la expresi&#243;n de MMP-9&#46; El tratamiento con G-CSF se utiliza para promover el reclutamiento de c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea&#46; La sobreexpresi&#243;n de HGF junto con el tratamiento con G-CSF aumentaba sinerg&#237;sticamente MMP-9 en el h&#237;gado fibr&#243;tico a la vez que incrementaba el n&#250;mero de c&#233;lulas derivadas de la m&#233;dula &#243;sea y de c&#233;lulas hep&#225;ticas que expresaban MMP-9&#46; Por otro lado&#44; es bien conocido que la inhibici&#243;n de la actividad de HGF da lugar a un empeoramiento de la reparaci&#243;n tisular<span class="elsevierStyleSup">57&#44;66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Vascular endothelial growth factor &#40;VEGF&#41;&#46; </span>Es un factor que regula el crecimiento vascular tanto en tejidos normales como en tejidos da&#241;ados&#46; Las c&#233;lulas mesenquimales son capaces de secretar este factor<span class="elsevierStyleSup">67-69</span>&#46; La isquemia renal inhibe la expresi&#243;n de VEGF mediante diversos mecanismos&#44; desplazando el balance desde un ambiente proangiog&#233;nico a un ambiente antiangiog&#233;nico&#44; inhibiendo por tanto la reparaci&#243;n renal&#46; Las MSC expresan VEGF y podr&#237;an ejercer acciones paracrinas renoprotectoras que facilitar&#237;an la recuperaci&#243;n del da&#241;o renal agudo&#46; Incluso se ha postulado que la administraci&#243;n de dosis elevadas de eritropoyetina en un modelo de lesi&#243;n endotelial aten&#250;a el da&#241;o mediante&#160;la liberaci&#243;n de VEGF<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; determinados factores de crecimiento&#44; muchos de ellos implicados en la embriog&#233;nesis renal&#44; son capaces de inducir directamente cierto grado de reparaci&#243;n tisular&#44; a la vez que podr&#237;an actuar sobre las c&#233;lulas madre residentes facilitando su diferenciaci&#243;n e incluso favorecer el reclutamiento renal de c&#233;lulas madre procedentes de la m&#233;dula &#243;sea que&#44; directamente o a trav&#233;s de la secreci&#243;n de los propios factores de crecimiento&#44; contribuir&#237;an a la regeneraci&#243;n renal &#40;figura 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">La incidencia de ERC contin&#250;a aumentando y muchos pacientes acaban desarrollando IRCT a pesar de los avances en renoproteci&#243;n&#46; Debido a ello existe un enorme inter&#233;s en el estudio de mecanismos de regeneraci&#243;n renal buscando futuras aplicaciones cl&#237;nicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito posibles nichos de c&#233;lulas madre renales en la papila renal y en el polo urinario de la c&#225;psula de Bowman y tambi&#233;n se han observado c&#233;lulas progenitoras tubulares&#46; No se ha demostrado de forma fehaciente que c&#233;lulas madre derivadas de la m&#233;dula &#243;sea se diferencien e integren <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como c&#233;lulas renales adultas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El nicho de c&#233;lulas madre renales CD24&#43;CD133&#43; localizado el polo urinario de la c&#225;psula de Bowman en humanos podr&#237;a contribuir a la regeneraci&#243;n tubular y podocitaria&#46; La c&#233;lulas madre prodecentes de la m&#233;dula &#243;sea te&#243;ricamente podr&#237;an diferenciarse en c&#233;lulas endoteliales y mesangiales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El proceso de reparaci&#243;n del da&#241;o se consigue primero frenando la respuesta fibr&#243;tica y despu&#233;s recuperando la arquitectura tisular del &#243;rgano&#46; La administraci&#243;n de determinados factores de crecimiento&#44; a la vez que actuar como antifibr&#243;tico&#44; podr&#237;a movilizar c&#233;lulas madre renales y procedentes de la m&#233;dula &#243;sea&#46; Estas c&#233;lulas&#44; directamente&#44; fusion&#225;ndose con c&#233;lulas renales residentes&#44; o por mecanismos paracrinos&#44; facilitar&#237;an la regeneraci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Esta investigaci&#243;n ha sido posible gracias a las becas ISCIII&#47;FIS PI06&#47;0582 y PS09&#47;01630&#46; Mar&#237;a Flaquer es receptora de una beca predoctoral IDIBELL&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4808&#95;es&#95;10463&#95;es&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4808_es_10463_es_t1.jpg" alt="Participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la medula &#243;sea&#41; en la regeneraci&#243;n del tejido renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Participaci&#243;n de las c&#233;lulas madre end&#243;genas &#40;renales&#41; o ex&#243;genas &#40;derivadas de la medula &#243;sea&#41; en la regeneraci&#243;n del tejido renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4811&#95;es&#95;10463&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4811_es_10463_f1.jpg" alt="C&#233;lulas madre y regeneraci&#243;n renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; C&#233;lulas madre y regeneraci&#243;n renal</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10463&#95;108&#95;4812&#95;es&#95;10463&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10463_108_4812_es_10463_f2.jpg" alt="Factores de crecimiento y regeneraci&#243;n renal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Factores de crecimiento y regeneraci&#243;n renal</p>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2023 Mayo 2326 272 2598
2023 Abril 1708 297 2005
2023 Marzo 1761 267 2028
2023 Febrero 1666 250 1916
2023 Enero 1672 203 1875
2022 Diciembre 1198 137 1335
2022 Noviembre 1725 118 1843
2022 Octubre 1484 88 1572
2022 Septiembre 1625 101 1726
2022 Agosto 1346 123 1469
2022 Julio 1017 78 1095
2022 Junio 950 99 1049
2022 Mayo 1077 81 1158
2022 Abril 970 116 1086
2022 Marzo 1269 101 1370
2022 Febrero 1267 91 1358
2022 Enero 1010 93 1103
2021 Diciembre 1002 101 1103
2021 Noviembre 1297 76 1373
2021 Octubre 1721 100 1821
2021 Septiembre 1179 53 1232
2021 Agosto 1576 100 1676
2021 Julio 1546 49 1595
2021 Junio 1662 69 1731
2021 Mayo 2659 94 2753
2021 Abril 4563 127 4690
2021 Marzo 3091 115 3206
2021 Febrero 2289 75 2364
2021 Enero 2039 53 2092
2020 Diciembre 2213 92 2305
2020 Noviembre 2100 81 2181
2020 Octubre 1668 50 1718
2020 Septiembre 2559 47 2606
2020 Agosto 1966 30 1996
2020 Julio 1897 47 1944
2020 Junio 2160 51 2211
2020 Mayo 2246 60 2306
2020 Abril 2180 94 2274
2020 Marzo 2491 78 2569
2020 Febrero 2100 65 2165
2020 Enero 2231 70 2301
2019 Diciembre 2078 55 2133
2019 Noviembre 2687 101 2788
2019 Octubre 2825 78 2903
2019 Septiembre 3043 83 3126
2019 Agosto 2674 59 2733
2019 Julio 2559 79 2638
2019 Junio 2276 36 2312
2019 Mayo 2031 67 2098
2019 Abril 1963 63 2026
2019 Marzo 2182 56 2238
2019 Febrero 1588 37 1625
2019 Enero 1557 28 1585
2018 Diciembre 1254 42 1296
2018 Noviembre 1913 28 1941
2018 Octubre 1625 16 1641
2018 Septiembre 1651 13 1664
2018 Agosto 1323 23 1346
2018 Julio 1097 19 1116
2018 Junio 1147 19 1166
2018 Mayo 1282 21 1303
2018 Abril 997 12 1009
2018 Marzo 963 17 980
2018 Febrero 815 9 824
2018 Enero 787 5 792
2017 Diciembre 600 12 612
2017 Noviembre 636 11 647
2017 Octubre 639 11 650
2017 Septiembre 518 9 527
2017 Agosto 538 8 546
2017 Julio 477 13 490
2017 Junio 409 15 424
2017 Mayo 398 15 413
2017 Abril 260 6 266
2017 Marzo 382 36 418
2017 Febrero 570 13 583
2017 Enero 314 7 321
2016 Diciembre 230 12 242
2016 Noviembre 374 9 383
2016 Octubre 298 12 310
2016 Septiembre 423 5 428
2016 Agosto 488 5 493
2016 Julio 326 6 332
2016 Junio 204 0 204
2016 Mayo 193 0 193
2016 Abril 174 0 174
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