Fundamento: El objetivo del estudio es analizar la evolución de las lesiones anatomopatológicas renales en VIH que hubiesen recibido o no medicación antirretroviral de alta actividad (TARGA). Sujetos y métodos: Se revisaron las historias clínicas de 100 pacientes fallecidos entre 1984 y 2006, con registros clínico-analíticos y muestras anatomopatológicas. Sesenta y uno habían fallecido antes de 1997 (grupo I) y 39 pacientes después, de los cuales 24 no habían recibido TARGA (grupo II) y 15 sí (grupo III). Las muestras renales se tiñeron con hematoxilina-eosina, PAS, tricrómico de Masson y plata-meteramina. Se registraron para todos los pacientes los diagnósticos anatomopatológicos finales, así como las lesiones a cada uno de los tres niveles: glomérulo, túbulo e intersticio. Se definió NAVIH como la presencia de glomerulosclerosis segmentaria y focal, con colapso glomerular y lesiones microquísticas túbulo-intersticiales. Resultados: Las principales causas de muerte fueron infecciones (68%) o tumores (14%), y el resto (18%) fueron otras causas, especialmente hepatopatías. Un 42% de los individuos presentaban insuficiencia renal en el momento del fallecimiento. En los tres grupos de estudio predominaban las lesiones tubulares, seguidas de las lesiones intersticiales y de las glomerulares. Cuando se compararon aquellos sujetos en tratamiento con TARGA con aquellos sin tratamiento, encontramos un porcentaje significativamente mayor de lesiones en el intersticio en el grupo con TARGA. En este grupo hubo también más casos de necrosis tubular aguda NTA, si bien estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Conclusiones: Las lesiones renales son frecuentes en pacientes afectos de VIH en el momento de la muerte, independientemente del período de estudio considerado y del tratamiento recibido.
Background:The aim of the present study is to analyze the impact of high activity antiretroviral therapy (HAART) on renal lesions observed in autopsies of HIV patients. Subjects and methods: Clinical records and renal pathologic samples from 100 HIV patients, who had died between 1984 and 2006, were reviewed, 61 before 1997 (group I) and 39 after. 24 of them had not received HAART (group II) and 15 had (group III). Premortem clinical and analytical data were obtained. Renal samples were stained with hematoxilin-eosin, PAS, Masson trichrome and silver-methenamine. The final pathologic diagnosis was recorded along with the findings at glomerular, tubular and interstitial levels. HIVAN was defined as the presence of focal or segmental glomerulosclerosis with glomerular collapse and microcystic tubulo-interstitial lesions. Results: The main causes of death were infections 68%, tumours 14%, and others 18%, especially liver diseases. Renal failure was present in 42% at the time of death. A predominance of tubular lesions exists in the three study groups, followed by interstitial lesions and glomerular lesions. The main diagnoses were acute tubular necrosis (ATN) and septic nephritis. Four cases of HIVAN were found. When the subjects who received HAART treatment were compared with those who did not, a significantly higher percentage of interstitial lesions in the group with HAART was observed. There were also more cases of acute tubular necrosis but these differences were not statistically significant. Conclusions: Renal lesions were frequent in HIV patients at the time of death independent of the study period and the treatment received
INTRODUCCIÓN
La afectación renal en los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) incluye no sólo la nefropatía asociada al VIH, sino también la afectación por inmunocomplejos, la nefrotoxicidad asociada a los fármacos, así como la debida a comorbilidades tales como diabetes, hipertensión y coinfección por virus de la hepatitis B y C1-5. Si bien clínicamente su relevancia no es marcada, dado que se presenta junto con otros procesos, su frecuencia es alta en hallazgos de necropsias, en las que oscila entre un 30 y un 80%, con un predominio de las lesiones túbulo-intersticiales6-16. En nuestro país, los dos estudios realizados hasta el momento incluían exclusivamente a pacientes de la era previa al tratamiento antirretroviral de gran actividad (pre-TARGA). Aunque con porcentajes de afectación distintos, 53,8 y 93,4%, respectivamente, ambos demostraron un predominio de las lesiones túbulo- intersticiales12,17. Con la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) se ha conseguido un aumento de la supervivencia en los pacientes con VIH, lo que ha determinado la aparición de nuevas patologías y complicaciones tanto relacionadas con la infección por el VIH como con el tratamiento18- 21, además de un cambio en las causas de muerte. El objetivo del presente estudio es evaluar de forma temporal la afectación renal en el VIH de una serie necrópsica, incluyendo pacientes de las eras pre y post-TARGA.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se trata de un estudio retrospectivo de un total de 100 necropsias de pacientes con VIH fallecidos entre los años 1984 y 2006 en un hospital terciario de Valencia.
Los fallecidos han sido agrupados de forma temporal según el año de defunción: 61 (grupo I) fallecidos antes de 1997 (era pre-TARGA) y 39 fallecidos después de 1997. En este último período, los pacientes fueron a su vez clasificados según hubieran recibido o no TARGA: 24 sin TARGA (grupo II) y 15 con TARGA (grupo III), en función de la disponibilidad de dicho tratamiento en esos años.
Los pacientes clasificados como grupo I, es decir, los fallecidos antes de 1997 (era pre-TARGA), corresponden a una serie necrópsica publicada en nuestro grupo, realizada con anterioridad en nuestro hospital17. Por ello se ha empleado la misma metodología para el análisis de los pacientes correspondientes a los grupos II y III (era TARGA), con el fin de poder establecer comparaciones y de alguna forma poder tener una visión global de la evolución de la afectación renal en el paciente, VIH con tanto de las eras pre como de la TARGA.
Así pues, siguiendo la misma metodología que en el anterior trabajo17, se recogieron retrospectivamente de las historias de los pacientes los siguientes datos: edad de diagnóstico de la infección por VIH, edad en el fallecimiento, causas de éste, vía de contagio, terapia antirretroviral y función renal valorada por la creatinina al ingreso y en el momento de la muerte.
Se consideró insuficiencia renal unos niveles de creatinina plasmática superiores a 1,3 o 1,2 mg/dl para varones y mujeres, respectivamente, y tratamiento TARGA a aquella terapia antirretroviral combinada con al menos tres o más fármacos. Se establecieron tres causas principales de fallecimiento: infecciones, neoplasias y otras, donde se incluyen las hepatopatías.
Para el estudio de las muestras autópsicas renales, se siguió la misma metodología descrita en el anterior artículo17. Brevemente, las muestras renales fueron fijadas en formol neutro al 4% y parafina, y posteriormente teñidas con hematoxilina-eosina, PAS, tricrómico de Masson y plata-meteramina. Se consideraron de forma separada las lesiones en las distintas estructuras renales: glomerulares, tubulares e intersticiales. Posteriormente, de acuerdo con los hallazgos a los distintos niveles y la información clínica, se emitió un diagnóstico anatomopatológico renal. Se consideró nefritis séptica a la inflamación supurada aguda del intersticio, causada por una infección. En esta situación, existe una infiltración leucocitaria limitada al tejido intersticial. Esto se corresponde con los estadios iniciales de las pielonefritis agudas, en las que se encuentran focos dispersos de inflamación supurada intersticial, bien en forma de abscesos focales independientes o como áreas supuradas con forma de cuña y con tendencia a confluir. La nefropatía asociada al VIH (NAVIH) fue definida como la presencia de glomerulosclerosis focal y segmentaria colapsante, asociada a la presencia de dilataciones tubulares microquísticas22.
Análisis estadístico
Las variables numéricas son expresadas como media más desviación típica. La prevalencia de cada una de las lesiones anatomopatológicas está expresada en número absoluto y en porcentaje. Para la comparación de variables entre grupos, se ha utilizado el ANOVA para variables cuantitativas y la prueba de chi-cuadrado para variables cualitativas, utilizando el programa estadístico SPSS versión 12 para Windows (SPSS Inc. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor Chicago, Illinois).
RESULTADOS
Características generales
En la tabla 1 se pueden observar las características clínicas de la muestra. Nuestra población está compuesta por pacientes VIH en su totalidad de raza blanca, en estadio C2-C3 en un 95%; existe un predominio de sexo masculino en los tres grupos (78%), con una mediana de edad de 36,5 años. En este aspecto, cabe destacar que los pacientes en la segunda época que habían recibido TARGA (grupo III) tenían una edad más avanzada en el momento del fallecimiento (media de 41,9 frente a 36,9 años; p = 0,003) y un mayor tiempo de evolución de la enfermedad (media de 5 años frente a 3,1; p <0,001). La vía de contagio más frecuente es la ADVP (adicción a drogas por vía parenteral) en los tres grupos (59%). Y la causa más frecuente de muerte fueron las infecciones en los pacientes en ausencia de TARGA (grupos I y II), mientras que en los que habían recibido TARGA (grupo III) la causa más frecuente fue el grupo de las hepatopatías y otras (40% frente a 11,5; p = 0,009), aunque también se observó una mayor frecuencia de enfermedad neoplásica como causa de muerte (26,6 frente a 9,8%). Por último, los valores medios de creatinina en el momento de la muerte fueron significativamente mayores en el grupo III (2,10 frente a 1,40; p = 0,033), si bien no había diferencias en cuanto al porcentaje de pacientes con insuficiencia renal en cada uno de los tres grupos.
Afectación renal
En la tabla 2 se recogen las alteraciones morfológicas encontradas en el estudio histopatológico del riñón durante la necropsia. En los tres grupos predominan las lesiones tubulares, seguidas de las lesiones intersticiales y de las glomerulares.
El porcentaje de lesiones tubulares fue muy alto en los tres grupos (96,7, 91,6 y 93,2%, respectivamente), y la lesión más frecuente en todos los grupos fue la necrosis tubular aguda (426, 62,5 y 60%, respectivamente), seguida de los abscesos (8,2, 12,5 y 6,6%, respectivamente).
La principal lesión intersticial en los tres grupos fue el infiltrado mononuclear, seguido de la nefritis séptica y de la presencia de calcificaciones.
A nivel glomerular, el resultado fue muy heterogéneo; así, destaca en el primer grupo la afectación mesangial (entendida como la proliferación celular mesangial, así como de la sustancia mesangial, sin alteraciones en la pared capilar, ni proliferación de las células epiteliales, ni depósitos subendoteliales ni extramembranosos) presente en prácticamente un tercio de las muestras. Sin embargo, en los demás grupos no hay un claro predominio de unas lesiones glomerulares sobre las otras.
Cuando se comparan los pacientes del grupo III con el resto, no observamos diferencias significativas en cuanto a la prevalencia de lesiones glomerulares y tubulares, aunque sí para las lesiones intersticiales. Es significativamente mayor el porcentaje de lesiones a este nivel en los sujetos en tratamiento con TARGA (93,3 frente a 60,7%; p = 0,015), con un mayor número de casos de infiltración mononuclear, calcificaciones y otras lesiones.
Diagnósticos de las lesiones renales
Los principales diagnósticos finales se recogen en la tabla 3. En el grupo I (pre-TARGA) predominan los de naturaleza infecciosa (nefritis séptica, en la que se incluyen también los abscesos, la tuberculosis miliar y la infiltración fúngica), y la necrosis tubular aguda es el segundo diagnóstico en orden de frecuencia. Sin embargo, en los grupos II y III, el principal diagnóstico final fue la necrosis tubular aguda (NTA), seguida de la nefritis séptica. Se diagnosticaron cuatro casos compatibles con nefropatía asociada al VIH (NAVIH), dos en el grupo I y uno en cada uno de los grupos II y III. Es importante señalar que ninguno de los cuatro pacientes era de raza negra y que sólo el caso del grupo III presentó además la evolución típica inicial de deterioro de la función renal con proteinuria, siendo diagnosticado de NAVIH por biopsia renal. El paciente recibió tratamiento antirretroviral con zidovudina, lamivudina y saquinavir, corticoides e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), con lo que se consiguió una mejoría y una estabilización del paciente, así como una supervivencia prolongada. Finalmente, requirió diálisis peritoneal y falleció más de un año después del inicio de la misma como consecuencia de una neumonía panlobar. En el resto de pacientes, el diagnóstico fue hecho a raíz de los resultados de las muestras necrópsicas renales.
Los pacientes que tomaban TARGA presentaban una mayor prevalencia de NTA, si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa (21,2 frente a 40% en pacientes sin tratamiento [grupos I y II] y en tratamiento con TARGA [grupo III], respectivamente; p = 0,116).
DISCUSIÓN
Los resultados del presente estudio confirman la alta prevalencia de lesiones anatomopatológicas renales en pacientes VIH, independientemente del período de estudio considerado y del tratamiento recibido. Asimismo, ponen de manifiesto la heterogeneidad de las mismas, con predominio de las lesiones túbulo-intersticiales sobre las glomerulares. Esta misma distribución de las lesiones ha sido ya descrita en otras series autópsicas publicadas con anterioridad, correspondiendo en su mayoría a pacientes de la era pre-TARGA sin tratamiento antirretroviral6-17. La alta prevalencia de ADVP como vía de transmisión del VIH, la frecuente coinfección por virus de la hepatitis C (VHC) (presente en un 73,7% del total de la muestra) y lo avanzado de la infección VIH podrían explicar nuestra elevada prevalencia de afectación renal, superior a las comunicadas en otras series7,13-15. Sin embargo, este daño histopatológico tiene poca expresión analítica, ya que la creatinina al ingreso tenía una media de 1,00 (0,3), 0,89 (0,25) y 0,97 (0,33) en los tres grupos, respectivamente. Este hecho ya se describía en la serie española de Martínez et al.12, en la que sólo el 10% de los pacientes tenían correlación clínica. Del mismo modo, en el estudio de Wyatt et al.30, en el que emplean el filtrado glomerular y la proteinuria para definir insuficiencia renal crónica (más específicos que la creatinina), más de la mitad de la patología renal observada hubiera pasado desapercibida.
Los valores de creatinina al tiempo del fallecimiento fueron claramente superiores a los valores mostrados al ingreso: 1,40 (0,1), 1,37 (1,20), 2,10, (2,5) para cada uno de los grupos, respectivamente. Este hecho se tradujo en que alrededor de un 40% de los pacientes en cada grupo presentaron insuficiencia renal aguda durante el ingreso, lo que hace pensar en la participación de otros factores distintos a las complicaciones directas de la infección por VIH, como el estado hemodinámico y el uso de fármacos nefrotóxicos. A este respecto, cabe destacar que la creatinina en el momento de la muerte de los pacientes del grupo III (TARGA) fue significativamente superior a la del resto de grupos, pese a que la incidencia de insuficiencia renal aguda fue similar en los tres grupos.
Es difícil establecer comparaciones entre las distintas series por diferencias en la composición étnica, vías de transmisión del VIH y clasificación de las lesiones anatomopatológicas, además del período de estudio. Como en otras series autópsicas, los principales diagnósticos anatomopatológicos, derivados de las lesiones túbulo-intersticiales, fueron la NTA y la nefritis séptica.
A nivel glomerular, la afectación también es muy heterogénea. En nuestros pacientes correspondientes a la era pre- TARGA (grupo I), al igual que en la serie italiana publicada por Monga et al.13, predominan aquellas formas de glomerulonefritis mesangial proliferativa que pueden estar relacionadas con la gran cantidad de antígenos circulantes y la formación de inmunocomplejos que acontece en este tipo de pacientes. Esto concuerda con el trabajo de Gutiérrez et al.31, donde se pone de manifiesto la incidencia creciente de las glomerulopatías asociadas a inmunocomplejos, frente a la nefropatía asociada al VIH (NAVIH). Sin embargo, en este trabajo, dentro de las glomerulopatías asociadas a inmunocomplejos, destaca por su frecuencia la GMNP asociada a la infección VHC; este hecho contrasta con los resultados de nuestra serie, ya que, pese a la gran prevalencia de coinfección por VHB y VHC hallada en nuestra muestra, sólo hubo un caso de glomerulonefritis membranoproliferativa en los pacientes del grupo I y un caso de glomerulonefritis membranosa en el grupo II (en un paciente con coinfección por ambos virus). Esta escasa prevalencia de glomerulonefritis asociadas a las hepatopatías virales ya se describía también en la serie española de Martínez et al.12.
En nuestra serie, los 4 pacientes que presentaban glomerulosclerosis focal y segmentaria cumplían criterios de NAVIH22. Esto supone una incidencia mayor de los casos descritos en series anteriores, más aún cuando todos los pacientes eran de raza caucásica (no se encuentran casos en las series de Martínez et al.12 en España y Van der Rejden8 en Holanda, 0,4% en la de Hailemariam et al.16 en Suiza y 0,8% en el de Monga et al.13 en Italia). Sin embargo, en los estudios realizados con población norteamericana donde existe un claro predominio de los afroamericanos, se observa una incidencia de NAVIH de hasta el 12% de los pacientes6,7,9,10,23,30.
En cuanto al tratamiento, algunos estudios han mostrado beneficio con el uso del TARGA, como es el caso de Atta et al.32, quienes observan que los pacientes con NAVIH tratados con TARGA presentaban una mejor evolución respecto a los que no lo recibieron. Por el contrario, también hay descritos estudios en la literatura donde no se asocia menor progresión a la insuficiencia renal con el uso del TARGA; tal es el caso del estudio de Szczech et al.33. Los IECA/ARA II (antagonistas de los receptores de la angiotensina II) han demostrado disminuir la proteinuria y la evolución a la insuficiencia renal. En el trabajo de Wei et al.34, los pacientes con NAVIH que recibieron fosinopril mantuvieron una función renal estable, mientras que aquellos pacientes que no lo recibieron acabaron en hemodiálisis. En cuanto a los corticoides, en el trabajo de Smith et al.35, en el que se trató con corticoides a 20 pacientes con NAVIH, se encontró que 17 de ellos mejoraron considerablemente, aunque se producían recidivas al suspender el tratamiento; además, en 6 pacientes se desarrollaron complicaciones infecciosas. Todo esto hace que actualmente este tratamiento quede contraindicado o al menos en duda. En nuestro caso, de los 4 pacientes con NAVIH sólo uno presentó la evolución típica con proteinuria y deterioro de la función renal, y fue con TARGA (zidovudina, lamivudina y saquinavir), corticoides e IECA, lo que produjo un enlentecimiento de la progresión al estadio de enfermedad terminal.
La nefrocalcinosis, un hallazgo frecuente en pacientes con VIH y que se ha relacionado con el tratamiento con anfotericina B24 y la infección por Pneumocystis jirovecii25, fue muy poco frecuente en nuestra serie, con porcentajes que oscilan entre el 1,6 y el 6,7%.
Teniendo en cuenta que las series autópsicas proporcionan una importante y única información sobre el espectro de afectación renal en pacientes con VIH, ya que éstos no han sido seleccionados por la presencia o no de enfermedad renal, el interés del presente estudio es que constituye una de las series anatomopatológicas renales más amplias publicadas hasta el momento, incluyendo pacientes tanto con TARGA como sin él. Entre las limitaciones del estudio se encuentran el no disponer de información acerca de anomalías en el sedimento urinario en la mayor parte de los pacientes; además, la función renal se ha valorado según los niveles de creatinina, siguiendo la misma metodología del estudio previo17. Cabe destacar que no fue posible realizar estudio de inmunofluorescencia y que el diagnóstico sólo se realizó a partir de la visión directa por microscopía óptica con las tinciones descritas previamente. Este hecho ha impedido la mejor tipificación de las glomerulonefritis, especialmente de las mesangiales, halladas en nuestro estudio. No obstante, la ventaja de los estudios autópsicos es que se dispone de mayor cantidad de tejido que al realizar una biopsia guiada, lo que permite el diagnóstico de patologías renales incipientes. Hay que recordar que, tal y como se ha señalado anteriormente en nuestra serie, predomina la afectación túbulo-intersticial.
Según nuestros resultados, se perfilan algunas posibles diferencias entre pacientes tratados con TARGAy no tratados, especialmente en relación con una posible mayor afectación intersticial. Del mismo modo, el número de casos de necrosis tubular aguda podría ser mayor en estos pacientes, lo que estaría relacionado con el daño renal atribuido a otras causas, en especial la situación hemodinámica de los pacientes y aquellos fármacos nefrotóxicos administrados los días previos al fallecimiento.
Por último, es importante señalar que se observa un cambio significativo en las causas de muerte en pacientes con VIH, con una disminución de las debidas a infecciones oportunistas y no oportunistas, así como un aumento de casos debidos a hepatopatías y neoplasias; además, la edad media de fallecimiento es significativamente mayor en la etapa actual. Estos resultados concuerdan con nuestro estudio previo sobre la evolución de las causas de muerte en pacientes con VIH y con otros publicados en distintas poblaciones26-29.
Según nuestros datos, se puede afirmar que la población con VIH presenta una alta susceptibilidad al desarrollo de daño renal, en especial túbulo-intersticial, lo que se favorece tanto por factores generales como por factores específicos del virus. En el presente estudio se perfilan algunas posibles diferencias entre pacientes tratados con TARGAy no tratados, especialmente en relación con una posible mayor afectación intersticial en los tratados. Este hecho podría estar influido por ser los pacientes del grupo III mayores en edad, con supervivencia más prolongada y un mayor tiempo de evolución del VIH. Por otra parte, el número de casos de necrosis tubular aguda podría ser mayor en estos pacientes, en los que, además del TARGA, la edad de fallecimiento y el tiempo de evolución del VIH, habría que considerar otras causas, en especial la situación hemodinámica de los pacientes y aquellos fármacos nefrotóxicos administrados los días previos al fallecimiento. Las características especiales de los pacientes que constituyen esta serie, su situación crítica en el momento del fallecimiento, la depleción de volumen y el uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos podrían ser factores que favorecerían el daño tubular, por lo que serían necesarios estudios anatomopatológicos en pacientes en tratamiento con TARGA en situación estable para valorar el impacto real de estos tratamientos en la aparición de lesiones renales.
Tabla 1. Características clínicas de la muestra
Tabla 2. Descripción de las lesiones renales observadas
Tabla 3. Diagnósticos de las lesiones renales
