DEFINICIONES

Enfermedad mineral ósea del trasplante renal: término que engloba las alteraciones del metabolismo mineral, óseas y extraóseas que aparecen en el trasplante renal, principalmente manifestadas por: 1) anomalías del metabolismo del calcio, fósforo, hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D; 2) alteraciones del remodelado óseo, mineralización, volumen, estructura o resistencia; y 3) calcificaciones vasculares y de tejidos blandos.

Osteodistrofia renal: alteración de la morfología y estructura óseas que presentan los pacientes con insuficiencia renal crónica. El diagnóstico de confirmación es la biopsia ósea.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de las alteraciones de la densidad ósea:

• Normal: la densidad mineral ósea es menor a 1 desviación estándar (DE) por debajo del valor de un adulto joven normal. El riesgo de fractura es muy bajo.
• Osteopenia: la densidad mineral ósea se encuentra entre –1 y –2,5 DE por debajo del valor de un adulto joven normal. El riesgo de fractura es cuatro veces superior, comparado con la normalidad.
• Osteoporosis: la densidad mineral ósea se encuentra por debajo de –2,5 DE del valor de un adulto joven normal. El riesgo de fractura es ocho veces superior a lo normal.
• Osteoporosis severa: presencia de criterios de osteoporosis y de fracturas por fragilidad ósea. El riesgo de fractura es veinte veces superior.

INTRODUCCIÓN

Las alteraciones en el metabolismo óseo y mineral (MOM) son muy comunes en los receptores de un trasplante renal. Su expresión puede ser muy variable y abarca desde alteraciones de los parámetros analíticos en el postrasplante inmediato (como, por ejemplo, la hipofosfatemia) hasta cambios en la densidad y arquitectura ósea a medio y largo plazo. Estos cambios se traducen en un incremento de las tasas de fracturas patológicas, en dolores óseos de grados variables y en el desarrollo de calcificaciones vasculares aceleradas, condicionando de forma importante la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida del trasplante renal.

A continuación se comentarán los principales factores etiopatogénicos responsables de las alteraciones del MOM que se producen en el trasplante renal. Las manifestaciones analíticas y clínicas y sus mecanismos etiopatogénicos se tratarán en el capítulo siguiente.

3. Factores etiopatogénicos de las alteraciones del metabolismo óseo y mineral del trasplante renal

Las alteraciones del MOM después del trasplante renal son consecuencia de la combinación de múltiples factores heterogéneos, entre los que se encuentran la propia enfermedad renal crónica (por la preexistencia de algún tipo de osteodistrofia renal en la etapa anterior al trasplante), las características demográficas y de comorbilidad, el grado de función del injerto renal (que con frecuencia suele ser insuficiente) y los efectos secundarios debidos al tratamiento inmunosupresor1 (figura 1). Es importante destacar que gran parte de estos factores no son reversibles y condicionarán en la mayoría de los casos una expresión clínica variable en signos y síntomas, que serán tratados en el capítulo siguiente.

La enfermedad renal crónica se asocia con una disminución en la densidad ósea mineral y un incremento en el riesgo de fracturas comparado con la población general, independientemente de la edad y el sexo2. En pacientes en diálisis, el riesgo es 4,4 veces superior, y es mayor conforme aumenta la edad, así como el doble de frecuente en mujeres que en varones2. En la población en diálisis las fracturas vertebrales se asocian con más calcificaciones vasculares y una mortalidad aumentada3. Después del trasplante renal también se produce una pérdida acelerada de masa ósea, especialmente en los primeros meses, que suele recuperarse parcialmente más adelante4. El trasplante renal además supone un riesgo añadido, pues, comparado con el de pacientes en diálisis en lista de espera, el riesgo de fractura de cadera es un 34 % superior en los primeros dos años postrasplante5; a partir de esta fecha el riesgo disminuye y llega a ser incluso menor a partir del tercer año del trasplante.

Los principales factores demográficos y de comorbilidad relacionados con las fracturas en el trasplante renal son la edad, el género femenino, la raza blanca, la diabetes y el tiempo en tratamiento sustitutivo previo al trasplante. Por cada década de vida, el riesgo de fractura de cadera aumenta un 55 %; los pacientes entre 56 y 70 años presentan tres veces más riesgo, comparados con los de menos de 40 años5. Las mujeres trasplantadas muestran un 64 % más de riesgo que los varones, mientras que los pacientes de raza negra tienen un 62 % menos de riesgo de fractura que los de raza blanca5. Los pacientes con nefropatía diabética sufren un riesgo de fracturas casi tres veces superior, comparados con los no diabéticos. También la obesidad se ha relacionado con niveles elevados de PTH y disminución de los niveles de vitamina D tanto en la población general como en la que tiene enfermedad renal crónica (ERC) y en el trasplante renal6. Sin embargo, a pesar de tener más elevada la PTH, en la población trasplantada con obesidad los marcadores de remodelado óseo están disminuidos. Esto se ha relacionado con un efecto mediado por la leptina y es independiente de los niveles de PTH y vitamina D6. Finalmente, el tiempo en diálisis previo al trasplante influye directamente en la tasa de fracturas, que es un 2 % mayor por cada mes que transcurre el paciente en diálisis5.

El grado de función del injerto renal es un factor que contribuye directamente a las alteraciones del MOM del trasplante renal. La mayoría de los trasplantados presentan un filtrado glomerular reducido: el 70 % tienen un filtrado glomerular estimado (FGe) < 60 ml/min, y el 54 % están en un estadio 3T (FGe entre 30-59) de las KDOQI7. El descenso en la masa nefronal se relaciona con la retención de fósforo, el déficit de vitamina D, la aparición de acidosis metabólica, el incremento del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) en sangre y finalmente la hipocalcemia, la hiperfosforemia y el aumento de la PTH en los estadios avanzados8,9.

El hiperparatiroidismo hipercalcémico de la ERC que precede al trasplante es un factor de riesgo para la persistencia de un remodelado óseo elevado y de una pérdida de la densidad mineral ósea tras el trasplante10. Aunque los niveles de PTH disminuyen progresivamente en los primeros meses postrasplante, al primer año todavía el 50 % de los pacientes presentan niveles inadecuados de PTH11; solo el 23 % de los que presentan una buena función renal tienen los niveles de PTH en el rango normal12. A largo plazo, más del 40 % de los pacientes con función renal normal tienen persistencia de niveles elevados de PTH13. La importancia de la función paratiroidea pretrasplante se relaciona directamente con el tipo y la severidad de las alteraciones postrasplante: niveles elevados de PTH pretrasplante protegen de la hipocalcemia observada en el postrasplante precoz, pero a largo plazo se asocian con hipercalcemia14.

Los niveles elevados de PTH en sangre no tienen por qué estar relacionados con los hallazgos en la biopsia ósea15. De hecho, el patrón histológico más frecuente tras el trasplante renal es el bajo remodelado o una mezcla de bajo y alto remodelado15,16. Por tanto, para preservar la función osteoblástica pueden ser necesarios unos niveles de PTH más elevados. Además, la PTH ejerce un efecto proliferativo sobre los osteoblastos e inhibe su apoptosis17, lo que explica por qué los trasplantados renales con niveles elevados de PTH presentan un número reducido de osteoblastos apoptóticos16.

La patogenia del hiperparatiroidismo secundario es compleja18. El estímulo continuo de las glándulas paratiroides por la combinación de niveles elevados de fósforo, y bajos de calcio y calcitriol, provoca un incremento en la síntesis y secreción de PTH. A su vez, la expresión elevada de FGF23 contribuye al déficit de calcitriol, que no corrige la hipocalcemia ni frena la producción de PTH. En los estadios iniciales de la ERC, los primeros cambios se detectan en la disminución de la expresión del receptor/sensor de calcio de las paratiroides y del receptor de la vitamina D19,20. Esto hace que la célula paratiroidea no pueda responder adecuadamente al estímulo del calcio y del calcitriol, lo que resulta finalmente en un estímulo continuo a la producción de PTH y deriva en la proliferación celular de la glándula, que se hace hiperplásica21,22. 

Los fármacos inmunosupresores pueden contribuir a las alteraciones del MOM en el trasplante renal23. Es importante destacar que hallazgos descritos en condiciones experimentales de laboratorio con inmunosupresores no se han reflejado posteriormente en la clínica real, por lo que las evidencias disponibles en pacientes son bastante limitadas.

Los corticoides son los principales causantes de la osteoporosis tanto en la población general como en el trasplante renal4,21,22. A ellos se atribuye la rápida pérdida de masa ósea que ocurre en los seis primeros meses del trasplante, y esta pérdida es proporcional a la dosis acumulativa de esteroides utilizada24. Este efecto de dosis acumulativas de esteroides se ha puesto de manifiesto también en trasplantados de otros órganos diferentes al riñón25.

Los esteroides tienen un efecto directo en la disminución de la formación ósea. Entre los posibles mecanismos responsables se ha descrito en modelos animales que los glucocorticoides promueven la apoptosis de osteoblastos y osteocitos, y también inhiben la osteoblastogénesis26. Adicionalmente, incrementan la osteoclastogénesis y la resorción ósea al incrementar la expresión del receptor del factor nuclear kappa-beta (RANKL) y disminuir la expresión de osteoprotegerina27. Por otra parte, los corticoides disminuyen la formación de hueso indirectamente al reducir la absorción intestinal de calcio, y aumentar la secreción de PTH y la secreción de calcio por el riñón28.

A nivel clínico, las dosis elevadas diarias acumulativas de esteroides y los bolos utilizados en los rechazos agudos se relacionan con la pérdida de masa ósea en la columna lumbar vertebral. Sin embargo, algunos estudios no han encontrado relación entre el uso de esteroides y la aparición de fracturas a largo plazo29,30. Por el contrario, ensayos clínicos en trasplante renal con terapia de mantenimiento sin esteroides demuestran una reducción significativa en la tasa de fracturas a cinco años31. Con todo, la tendencia actual es que el uso de esteroides debe limitarse y utilizarse dosis lo más reducidas posibles o retirarlos a medio y largo plazo.

El uso de terapias de inducción por sí solo no parece tener influencia en la enfermedad ósea, pero se ha descrito que la inducción con una combinación de esteroides y anticuerpos aumenta el riesgo de fracturas en un 14 %, comparado con pautas inmunosupresoras sin inducción32.

Los inhibidores de la calcineurina como ciclosporina y tacrolimus inducen osteopenia severa en modelos experimentales en rata, pero no se ha demostrado un claro papel a nivel clínico en el trasplante renal23. En ratas paratiroidectomizadas, la ciclosporina no induce cambios significativos en los parámetros histomorfométricos del hueso, lo que sugiere que la osteopenia inducida por ciclosporina requiere de la acción simultánea de la PTH sobre el hueso33. En modelos en ratas, el tacrolimus induce pérdida de masa ósea asociada a un alto remodelado óseo, así como diferenciación de osteoclastos en presencia de PTH elevada34,35. Sin embargo, estudios clínicos que comparan el efecto combinado de corticoides en dosis bajas en pacientes con ciclosporina o tacrolimus sobre el hueso no encuentran diferencias en la tasa de resorción ósea ni en la densitometría mineral entre ambos anticalcineurínicos36.

En relación con la azatioprinay el micofenolato, no se han encontrado evidencias clínicas que demuestren efectos negativos sobre la mineralización ósea en el trasplante renal. A nivel de investigación con animales, el micofenolato no provoca pérdida de masa ósea en la rata37.

Los inhibidores de la señal de proliferación (ISP) sirolimus y everolimus no parecen tener un efecto tóxico sobre el hueso. En modelos animales en ratas el sirolimus no tiene efecto negativo sobre el remodelado óseo, al contrario de lo que ocurre con ciclosporina o tacrolimus38. En ensayos clínicos en pacientes tratados con ciclosporina o sirolimus (ambos con esteroides), los niveles de marcadores de resorción ósea fueron menores con sirolimus que con ciclosporina, lo que sugiere que el ISP conserva más la densidad mineral ósea y reduce el remodelado óseo39. Sin embargo, en la actualidad no se dispone de estudios clínicos dirigidos específicamente a evaluar los efectos aislados de los ISP en la enfermedad mineral ósea del trasplante renal.

BIOPSIA ÓSEA Y TRASPLANTE RENAL

Existe una información muy limitada en relación con los cambios histomorfométricos en el hueso de pacientes trasplantados a largo plazo y su correlación con parámetros clínicos o analíticos de enfermedad mineral ósea. Se ha descrito un aumento de la resorción ósea, del volumen y de la superficie osteoide, y además una baja tasa de mineralización ósea, de formación ósea y un retraso en la mineralización en los primeros años del trasplante. Estos hallazgos mejoran progresivamente hasta normalizarse a más largo plazo (diez años)15.

ÚLTIMOS AVANCES EN EL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL

En los últimos años han aparecido contribuciones muy importantes al conocimiento tanto de la fisiología como de la patología del MOM de la ERC. Por su importancia, destacan los hallazgos de las fosfatoninas, sustancias endógenas que actúan aumentando la excreción de fósforo por el riñón, de las cuales el FGF23 es el agente más importante; también el descubrimiento del Klotho, cofactor para que el FGF23 pueda ejercer su efecto fisiológico, y finalmente la reciente aparición de LRP5 y su papel en la osteoporosis.

El sistema Klotho-FGF23 es fundamental para el control de la homeostasis del MOM en condiciones fisiológicas, y es además el responsable de una serie de alteraciones patológicas que no podían explicarse por completo antes de que fuese descubierto18,40,41. El FGF23 es una proteína producida en el hueso y que al pasar a la sangre actúa en los órganos diana a través de un receptor específico, el FGFR1. Para que el FGF23 ejerza su efecto, debe estar presente en el receptor, como cofactor, otra molécula unida a la membrana celular, denominada Klotho. El efecto fisiológico del FGF23 es aumentar de la fosfaturia y reducir la producción de 1,25 vitamina D. Los estímulos fisiológicos para producir FGF23 son el fósforo (más apropiadamente, la sobrecarga de fósforo) y la 1,25 vitamina D40. A nivel de las glándulas paratiroides, el FGF23 disminuye la síntesis y la producción de PTH in vitro e in vivo.

Por su parte, Klotho, proteína unida a la membrana celular, se expresa en tejidos que requieren un transporte importante de calcio, como el riñón y las paratiroides. También hay una fracción de Klotho que se separa de la membrana y pasa a la sangre, el Klotho soluble; sus efectos fisiológicos y su posible o posibles receptores están por describir. Klotho controla el metabolismo renal modulando directamente la reabsorción tubular de fosfato y calcio y también actuando como correceptor del FGF2342,43. Los ratones sin Klotho presentan un fenotipo particular caracterizado por calcificaciones vasculares, osteoporosis, arteriosclerosis, envejecimiento prematuro y supervivencia acortada. Klotho regula el metabolismo mineral promoviendo la reabsorción renal de calcio en el túbulo distal a través del canal TRPV5 e inhibe la reabsorción de fosfato (induciendo fosfaturia) renal al disminuir la expresión del cotransportador Na-P tipo 2a y 2c en el túbulo proximal. Además, al unirse al receptor FGFR1c, en presencia de FGF23, induce hipofosfatemia y reduce los niveles de 1,25 vitamina D, regulando la transcripción del Cyp27B1 y Cyp24A144.

La importancia del eje Klotho-FGF23 en el trasplante renal y en particular en la fisiopatología del MOM está en gran parte por describir. Entre las principales contribuciones recientes, se sabe que los niveles elevados de FGF23 en el postrasplante inmediato son la principal causa de hipofosfatemia, y también pueden justificar el déficit de vitamina D45,46. En condiciones fisiológicas normales, el FGF23 reduce la secreción de PTH por las glándulas paratiroides, pero en la ERC la PTH permanece elevada a pesar de niveles muy altos de FGF23, lo que indica una «resistencia» de las paratiroides al efecto de FGF23. Se ha demostrado que esto es debido a una disminución de la expresión de Klotho y del receptor de FGF23 en las glándulas paratiroides41. Este fenómeno se ha confirmado muy recientemente en trasplantados renales en los que los niveles de Klotho y del receptor de FGF23 (FGFR1 mRNA) disminuyen en paralelo con la pérdida del filtrado glomerular y se relacionan con el estadio de la ERC47.

Estudios muy recientes muestran que en modelos animales con ERC en los que se bloquea la acción de FGF23 se consigue reducir la PTH, aumentar los niveles de vitamina D, corregir la hipocalcemia y evitar la osteoporosis. Pero los animales presentan hiperfosforemia, calcificaciones vasculares aceleradas y una mortalidad precoz48. Esto indica la complejidad de la regulación de este sistema en el metabolismo mineral y su importancia en la prevención de las calcificaciones vasculares.

Por otra parte, la importancia de FGF23 y Klotho sobrepasa el campo del MOM: resultados prometedores en modelos animales muestran la capacidad de Klotho soluble como agente capaz de reducir la fibrosis renal mediante la inhibición del factor de crecimiento transformante beta 149. El control y la prevención de la fibrosis tanto en el riñón nativo como en el injerto renal podría ser un campo de aplicación con enorme trascendencia clínica en el futuro.

Finalmente, el descubrimiento en 2001 de LRP5 abre un nuevo frente de investigación en los mecanismos de regulación de la masa ósea mineral. La falta de expresión de LRP5 causa osteoporosis, mientras que su sobreexpresión produce un exceso de masa ósea y resistencia a las fracturas óseas50. LRP5 actúa activando la vía de señalización Wnt-beta-catenin, que es crucial para la formación ósea51. La estimulación de la señal ejercida por LRP5 en las células óseas podría ser una potencial herramienta terapéutica con la capacidad de reducir o corregir la osteoporosis en un futuro.

CONCLUSIONES. NIVELES DE EVIDENCIA

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Figura 1. Etiopatogenia de la enfermedad mineral ósea del trasplante renal