NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994 Estudio Haurtxo. Valores de referencia de la calcemia y de la calciuria en nuestra población infantil normal. Calcio en la infancia R. Areses*, J .Emparanz **, M. Arriola*y M. A. Urbieta* a * Sección Nefrología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Ntra. Sra. de Aránzazu. San Sebastián. ** Unidad de Epidemiología Clínica. Hospital Materno-Infantil Ntra. Sra. de Aránzazu. San Sebastián. RESUMEN Hemos definido los valores de referencia de la calcemia y la calciuria en relación con la edad en 359 niños sanos de 3 a 14 años de nuestra población. Coincidiendo con la mayoría de los trabajos publicados hemos demostrado que la calcemia expresada en mg/dl y la calciuria en mg/kg/24 h no varían ni con la edad ni con el sexo, siendo esta última la forma más útil de expresar la calciuria. Los intervalos de referencia inferior y superior de cada parámetro fueron definidos estimando los percentiles P3 y P97, respectivamente, observando que los niveles de la calciuria (mg/kg/24 h) y del cociente Ca/Cr en micción aislada son superiores a la mayor parte de los publicados. Estos dos métodos de medida de la calciuria, aunque mantienen una correlación significativa, no son concordantes entre sí, por lo que no puede ser sustituido el uno por el otro. No obstante, valores del cociente menores de 0,15 aseguran en casi un 1 00 % la existencia de normocalciuria. Por el contrario, valores superiores, aunque sean normales para nuestra población sana, pueden subestimar estados hipercalciúricos. Palabras clave: Calcemia. Calciuria. Cociente Ca/Cr en micción aislada. Asociación. Concordancia. Valores de referencia. HAURTXO STUDY. CALCEMIA AND CALCIURIA: REFERENCE VALUES IN OUR PEDIATRIC NORMAL POPULATION SUMMARY We have established reference values related to age for calcemia and calciuria, in 359 healthy children aged 3 to 14 years. As in most published studies we have demonstrated no change in calcemia (mg/dl) and calciuria (mg/kg/24 hours) with age or sex, therefore the most useful way of expression of calciuria is mg/kg/24 hours. Recibido: 13-IX-93. En versión definitiva: 31-XII-93 Aceptado: 31-XII-93. Correspondencia: Dr. R. Areses. Sección de Nefrología Pediátrica. Hospital Materno-Infantil Ntra. Sra. de Aránzazu. Avda. Dr. Beguiristain, s/n. 20014 San Sebastián. 584 CALCEMIA Y CALCIURIA EN LA INFANCIA The lower and upper referente intervals were set at the 3 r d and 97th centils. The percentil calciuria values (mg/kg/24 hours and Ca/Cr ratio in spot urine) were high e r than others published. These two methods, mg/kg/24 hours and spot urine Ca/Cr ratio, show a high correlation (regression analysis) but poor agreement (Altmant test), therefore the spot urine ratio Ca/Cr can not replace mg/kg/24 hours method to measure calciuria. Nevertheless ratio values below 0.15 normocalciuria. Otherwise values above 0.15 do not always indicate hypercalciuria. Key words: Calcemia. Calciuria. Ca/Cr ratio. Spot Urine. Agreement. Reference values. INTRODUCCION Los valores de referencia de la excreción urinaria de calcio en el niño no están bien establecidos, existiendo una gran disparidad entre las cifras procedentes de los distintos autores 1-4. En la bibliografía revisada por nosotros, los valores máximos de calciuria, expresados en mg/kg/24 h, oscilan desde los publicados por Stapleton 3 de 3,31 a los de Paunier 5 de 7,l; entre estos extremos existe una gama de valores que varían según los distintos autores. Por ello se ha aconsejado que cada laboratorio disponga de sus propios valores de referencia con el fin de poder valorar más exactamente la calciuria en una población determinada. Dentro del Estudio Haurtxo, que tiene por objetivo establecer en la población infantil guipuzcoana los valores de referencia de los parámetros bioquímicos más utilizados en la nefrología pediátrica, hemos estudiado en esta ocasión los valores de la calcemia y calciuria en nuestra población infantil normal. Hemos estudiado también el valor predictivo del cociente Ca/Cr (mg/mg) en micción aislada (Ca/Cr m.a.) para la calciuria en orina. Association. MATERIAL Y METODOS Los niños analizados procedían de la consulta externa de Cirugía Pediátrica de nuestro hospital, donde acudían para ser sometidos a intervenciones menores (hernias, fimosis, etc.). También se estudiaron hermanos sanos de niños que, por padecer patología renal diversa (excepto aquellos diagnosticados de hipercalciuria idiopática), estaban siendo controlados en la consulta externa de Nefrología Pediátrica. Para incluir a un niño en el estudio debía cumplir los siguientes criterios de normalidad: ausencia de enfermedad renal o de otro tipo, exploración clínica y TA normal, tira reactiva en orina negativa y despistaje bioquímico y hematológico normales. El estudio se realizó en la Sección de Nefrología Pediátrica en régimen ambulatorio. La obtención de la muestra de sangre y la correcta recogida de orina de 24 horas y de micción aislada (2.ª micción de la mañana) se llevaron a cabo siguiendo la metodología especificada en anteriores publicaciones 6, 7. El número total de niños que se estudiaron fue de 359, y su distribución por edades y sexo queda reflejada en la tabla I. Se determinaron la calcemia (PCa) y la calciuria (UCa) en orina de 24 horas y en micción aislada (2.ª micción de la mañana). La PCa se expresó en mg/dl y la UCa en mg/24 h, mg/kg/24 h, mg/24 h/1 ,73m 2 y cociente Ca/Cr (mg/mg) tanto en orina de 24 h (Ca/Cr 24 h) como en micción aislada (Ca/Cr m.a.) La determinación de calcio se realizó mediante el método del azul de metiltimol de la casa Beckman, ref. 683486 8,9 . Las determinaciones se llevaron a cabo en un analizador Clinical System 700 Beckman. La técnica fue sometida a un control de calidad externo e interno (Dade). Los coeficientes de variación interensayo obtenidos para niveles séricos de calcio d e 8,9 mg/dl y 11,08 mg/dl fueron 0,89 y 1,22 %, respectivamente; para niveles urinarios de 8,52 mg/dl y 16,78 mg/dl los coeficientes de variación interensayo obtenidos fueron de 1,61 y de 1,74 %, respectivamente. Para el análisis de UCa se acidificaron alícuotas de orina con ácido nítrico al 65 % y se procedió a la determinación inmediata del análisis. La creatinina en Tabla I. Distribución de la muestra Edad (años) 3 4 5 6 7 8 9 10 ll 12 13 TOTAL V 37 24 22 24 20 26 15 23 27 17 17 252 H 10 8 7 ll 13 ll 8 3 6 7 23 107 N.º 47 32 29 35 33 37 23 26 33 34 40 359 585 R. ARESES Y cols. orina (UCr) se determinó por el método cinético de Jaffé en un autoanalizador Astra 4 Beckman 6. RESULTADOS Al realizar el reajuste de distribución de cada parámetro a una curva de Gauss (prueba de Ji-cuadrado) se comprobó que, salvo la UCa en mg/24 h, todos los demás parámetros presentaron una distribución no paramétrica (distribución gamma), por lo que sus valores se expresaron en forma de percentiles. Métodos estadísticos Se estudió la distribución de frecuencias de cada parámetro bioquímico y su ajuste a una distribución de Gauss (prueba de Ji-cuadrado); además, se calculó la media (x), el error estándar de la media (ESM), la desviación estándar, (DE) y los percentiles (P3, P25, P50, P75, P90, P97). Para la comparación de medias se utilizó el test de Mann-Whitney. Se obtuvo la correlación entre PCa y UCa en sus distintas formas de expresión utilizadas y los distintos parámetros de crecimiento (edad, peso, talla y superficie corporal), calculando los coeficientes de correlación de Pearson (r) y las rectas de regresión 10, así como las bandas de predicción y de confianza para cada recta. Se calculó también el coeficiente de correlación entre el cociente Ca/Cr m.a. y las distintas formas de expresión de la orina de 24 horas. Todos estos estudios se realizaron en la muestra en su conjunto y en cada sexo por separado. Para medir la concordancia entre el valor de UCa en orina de 24 h estimado a partir del cociente Ca/Cr m.a. (ecuación de la recta de regresión) y el valor observado de UCa en orina de 24 h, se utilizaron dos métodos estadísticos diferentes: en primer lugar calculamos el coeficiente de correlación intraclase (CCI) 11 y en segundo lugar el método de Altman, que consiste en representar gráficamente en abscisas (x) la media de los dos valores de la calciuria para cada sujeto (valor de la calciuria en orina de 24 horas medida en el laboratorio y el valor de la calciuria estimada a través del cociente Ca/Cr m.a.) y en ordenadas (y) la diferencia entre los dos valores. Se estudió la existencia de asociación entre la media y la diferencia de los dos valores mediante análisis de regresión lineal 12. Por último, tratamos de determinar algún valor del c o c i e n t e Ca/Cr m.a. que permitiera predecir con el mínimo error posible aquellos niños cuyos valor de UCa en orina de 24 h fuera superior al P97 obtenido por nosotros. Para ello calculamos la sensibilidad, especificidad y valores predictivos para diferentes cifras del cociente Ca/Cr m.a., obteniendo la curva ROC (Receiver Operator Characteristic), que consiste en la representación gráfica de la sensibilidad o tasa de verdaderos positivos (y) de una prueba diagnóstica frente a la tasa de falsos positivos (x). (Una prueba diagnóstica perfecta sería aquella cuya sensibilidad fuera 1 y cuya tasa de falsos positivos fuera 0). Se calcula también el área bajo curva 13. Para los cálculos estadísticos se utilizó un microordenador IBM compatible 486, el paquete estadístico S Y S T A T y el módulo SIGNAL@. 586 : `,. .._. -. 150 r . .._. 30 64 98 132 166 200 Fig. 1. -Variación de la UCa expresada en mg/24 h con la edad, en niños de 3 a 14 años. Recta de regresión: y = 13,99 + 0,67x; r = 0,51, p < 0,0001. ' y=2,55+0,000023x, r=O,OO07 i. 1 6 ,1.;. 7 ..: : k_.`: 2 1 0 r ::.`?`...' 1 j,::: _. i . `_ `.,. ..,:;. 8. L-i , ;...: -' .,:.;: :' ,`, ;i]. {. _. `..:' .:`..`.,..; ;, .:`, : .::.. ._ ," : ..:. 98 132 166 E D A D (meses) 4 200 I1.~1 30 64 Fig. 2.-Variación de la UCa expresada en mg/kg/24 h, con la edad, en niños de 3 a 14 años. Recta de regresión: y = 2,55 + 0,000023; r = 0,0007, p = NS. CALCEMIA Y CALCIURIA EN LA INFANCIA La calcemia no varió con la edad ni en conjunto ni en ambos sexos por separado (V: y = 9,71-0,00031x; r = -0,031; H: y = 9,79-0,000037x; r = -0,0043). La comparación de los valores de la calcemia entre ambos sexos (test de Mann-Wittney) puso de manifiesto diferencias significativas (p <0 001 aunque probablemente sin significación biológica tabla ii la uca en mg 24 h varió ampliamente con edad tanto conjunto fig 1 como ambos sexos por separado al expresarla kg desaparecieron completamente las variaciones 2 cuando se valoró v: y="0,109-0,000025x;" 0 00017x r="-0,146)." h: comparar los valores de esta forma expresión entre varones hembras test mann-whitney no encontraron diferencias significativas calciuria quedan reflejados percentiles hemos estudiado también el cociente ca cr m a ª micción dicho índice sufrió estudiaron todos casos 3 lo mismo ocurrió 00002x comparación sí puso manifiesto ellos p < 0,001) (tabla ll). La UCa expresada en mg/24 h/1 ,73 m2 no anuló sus variaciones con la edad (y = 7,48 + 0,25x; r = 0,1 53), por lo que tiene menor valor práctico que la expresión mg/kg/24 h. Se estudió además la correlación existente entre el cociente Ca/Cr m.a. y las distintas formas de expresión de la Uca en orina de 24 horas, obteniéndose la m a y o r correlación con la UCa en mg/kg/24 h (r = 0 , 6 1 ) (fig. 4). Para valorar la concordancia entre los dos métodos de medida de la calciuria (cociente Ca/Cr m.a. y UCa en mg/kg/24 h) en primer lugar se calculó el CCI, cuy o valor fue de 0,54 con un intervalo de confianza del 95 % de 0,46-0,61. Es decir, los dos métodos de 0,5 -/ y=0,09+0,000055x, r=0,029 0 i os4 r 30 64 98 132 166 200 EDAD (meses) Fig. 3.-Variación del cociente Ca/Cr m.a. (2.a micción de la mañana), con la edad, en niños de 3 a 14 años. Recta de regresión: y = 0,090 + 0,000055x; r = 0,029, p = NS. .-j-J--.-.7.0. 60 "U .* 0 1.0 0.0 0,o 0,i y=l,52+11,66x, r=O,6, o,:! 0.3 0.4 0,5 cwcr m.a. Tabla II. Valores calcemia y calciuria Percentil Fig. 4.-Correlación entre la UCa en mg/kg/24 horas y el cociente Ca/Cr ma. (2.ª micción de la mañana) en niños de 3 a 74 años. Recta de regresión: y = 1,52 + 11,68x; r = 0,61, p < 0,001. B a n d a s de confianza y bandas de predicción (90 % de la población) para la recta de regresión. P Ca (mg/dl) V H 9,05 9,29 9,60 9,80 10,00 10,27 10,40 Ca/Cr m.a. V 0,01 0,03 0,04 0,08 0,14 0,21 0,29 H 0,01 0,02 0,03 0,06 0,09 0,21 0,28 U Ca (mg/kg/24 h) 0,51 0,94 1,44 2,34 3,40 4,53 5,63 P3 P10 P25 P50 P75 P90 P97 8,98 9,20 9,40 9,70 9,90 10,20 10,40 medida de la calciuria no guardan una buena concordancia. A continuación se aplicó el test de Altman (fig. 5). En la gráfica se puede observar que hay una tendencia a aumentar la diferencia (y) entre las dos m e d i c i o n e s cuando aumenta el valor medio de la calciuria (x). Es decir, la concordancia entre los dos métodos de medida no es buena, por lo menos a niveles altos de la misma. El coeficiente de correlación 587 R. ARESES y cols. 1,0 --I , _/-------; m p 03*l i 0,6 ' :; l i 0,2 1 ' 0,6 1 0,6 0,o : -L0,4 10,o 0,2 0,4 Tasa de Falsos Positivos 1 / 4 Area ROC=0,77 ~ c 0 1 ._J 1,õ I Fig. 5.-Estudio de medias y diferencias (test de Ahman): Representación gráfica de la media de las dos mediciones (x) frente a su diferencia (y). Fig. 6.-Representación gráfica (curva ROC) de la sensibilidad y e s p e c i f i c i d a d del cociente Ca/Cr m.a. para detectar hipercalciurias. entre la media y la diferencia entre valores es de r = 0,54, p < 0,0001. En la curva ROC, donde se representan los valores de sensibilidad (S) y tasa de falsos positivos (TFP) para cada punto de corte del cociente Ca/Cr m.a., se puede apreciar que desde valores máximos de S y TFP (esquina superior derecha) para valores de Ca/Cr m.a. bajos, la S disminuye muy lentamente, mientras que la TFP mejora rápidamente. Así, la gráfica muestra una línea casi horizontal acercándose a la esquina superior izquierda. A partir del punto correspond i e n t e a Ca/Cr m.a. = 0,15, la S disminuye más rápidamente, dirigiendo la línea a la esquina inferior izquierda. El área bajo curva es 0,77 (fig. 6). DISCUSION Al revisar la abundante bibliografía existente sobre la excreción urinaria del calcio se evidencia la dificultad en delimitar sus valores de referencia en la población infantil 1-4. Esto se debe a los múltiples factor e s que influyen en dicha excreción 14, 15. Así, la calciuria depende de la calcemia, la cual, a su vez, refleja la homeostasis cálcica 14. Además, la calciuria viene determinada por otros factores: la edad, el sexo, la alimentación 16, la hora del día 17, la estación del año 18, etc. En nuestro trabajo hemos valorado la excreción urinaria de calcio en nuestra población infantil normal bajo dieta libre, teniendo en cuenta solamente las variaciones en relación con la edad y sexo, pero sin detenernos en los otros factores ya mencionados. 588 D e s d e el punto de vista estadístico, y una vez comprobado que en nuestra población infantil normal los valores de la calcemia y de la calciuria presentaban una distribución no gaussiana, hemos preferido expresar dichos valores en forma de percentiles (tabla Il). Los valores de la calcemia, como ya se ha mencionado, no sufren variaciones con la edad, y las que existen entre ambos sexos, aunque significativas, no son de relevancia clínica. La calciuria expresada en mg/kg/24 h es la única forma de expresión que no sufre variaciones ni con la edad ni con el sexo siendo por ello la más utilizada. Como se puede apreciar en la tabla II, el P97 de la calciuria expresada de esta manera es de 5,63. Este valor es bastante superior a los obtenidos por autores americanos 3,19,20 , europeos 1, 5 e incluso a los obtenidos dentro del Estado español 2,14 , siendo solam e n t e comparables a los publicados en el País Valenciano 4, 15. Dentro del País Vasco, destacar los datos publicados por Rodríguez Soriano 21 en una población infantil normal de Vizcaya, los cuales son algo inferiores a los nuestros, pero superiores a los del resto del Estado español. Parece, por tanto, que la calciuria dentro del País Vasco es superior a la de otras regiones y similar a la del País Valenciano. La explicación de este hecho es difícil de determinar debido a los múltiples factores que influyen en la calciuria y que ya han sido mencionados previamente. A u n q u e no hemos utilizado la absorción atómica, método de referencia para la determinación del calcio, nuestro método, el azul de metiltimol, está evaluado como preciso y exacto 8,9 y no explicaría por sí CALCEMIA Y CALCIURIA EN LA INFANCIA solo las diferencias de los valores de la calciuria obtenidos por nosotros con respecto a otros autores. E n 1959, Nordin 22 correlacionó la calciuria en mg/kg/24 h con el cociente Ca/Cr m.a., obteniendo un coeficiente de correlación de 0,75 de alta significación; dedujo que el cociente Ca/Cr m.a. predice con exactitud la excreción urinaria de calcio en 24 horas y serviría por tanto como método de screening para la detección de hipercalciurias. Desde entonces todos los autores que han estudiado este cociente han obtenido coeficientes de correlación significativos, aunque variables. Los valores del cociente Ca/Cr m.a. en nuestra muestra quedan reflejados en la tabla II; se observa que si bien no existen variaciones con el crecimiento, sí existen variaciones importantes entre ambos sexos. Igual que en el caso de la UCa en orina de 24 horas, los valores del cociente son muy superiores a los de la mayoría de los autores. Como ocurre en el trabajo de Nordin, la máxima correlación de este cociente se obtuvo con la expresión mg/kg/24 h (fig. 4), con un coeficiente de correlación de 0,61. Sin embargo, estadísticamente hablando, para que un parámetro de diagnóstico pueda ser sustituido por otro, ambos deben ser concordantes entre sí, y aunque necesario, no va a ser suficiente que exista una asociación (correlación) entre ellos, por intensa que ésta sea. Por ello, el coeficiente de correlación no es un buen procedimiento para medir la concordancia entre dos métodos de medida porque lo que mide en realidad es la intensidad de la asociación entre los dos, pero no su concordancia 12. De lo dicho se deduce que el coeficiente de correlación obtenido por Nordin (r = 0,75) entre la calciuria en mg/kg/24 h y el cociente Ca/Cr m.a. no asegura una concordancia adecuada. Por lo tanto, de los datos de Nordin no se puede deducir que el cociente Ca/Cr m.a. sirva para predecir la calciuria con la exactitud clínica necesaria. Dada la gran dispersión que existe entre los valores de la calciuria para un cociente Ca/Cr m.a. dado, la predicción de la calciuria a partir del cociente entraña un riesgo de mal diagnóstico excesivamente elevado (véase fig.4). El error en el diagnóstico de tipo falso negativo es particularmente importante, dejando que un niño con hipercalciuria sea diagnosticado como sano. Menos importante, aunque no desdeñable, es el error contrario, de tipo falso positivo, al considerar a un niño s a n o como hipercalciúrico, sometiéndolo al tratamiento y a restricciones en su vida cotidiana sin necesidad. Nosotros hemos valorado la concordancia entre estos dos parámetros de medida de la calciuria (UCa en mg/kg/24 h y Ca/Cr m.a.) calculando el CCI y de forma gráfica mediante el test de Altman (fig. 5). De este estudio podemos deducir que estas dos formas de expresión de la calciuria no son concordantes ent r e sí y la sustitución de una medición (UCa en mg/kg/24 h) por la otra (Ca/Cr m.a.) puede estar sujeta a errores importantes en cuanto a la detección de estados hipercalciúricos. No podemos, sin embargo, negar absolutamente la utilización y utilidad clínica del cociente. El estudio de la curva ROC (fig. 6) pone de manifiesto que existe un punto de corte útil. Este valor es de 0,15, y puede servir como valor de alerta respecto a la posibilidad de hipercalciuria. Efectivamente, a este nivel de cociente la sensibilidad es del 91,7 % y la especificidad del 72,2 %. El valor predictivo positivo en nuestra muestra, es decir, la proporción de niños con hip e r c a l c i u r i a entre todos aquellos con cociente superior a 0,15, es del 16,2 %. El valor predictivo negativo, es decir, la proporción de niños entre todos aquellos que tienen un índice menor de 0,15 es del 99,6 %. Según se aprecia en la curva ROC, cualquier otro punto de corte tiene peores características de sensibilidad y especificidad. Por tanto, podemos concluir diciendo, en primer lugar, que la expresión mg/kg/24 h de la UCa en la edad pediátrica es la más útil por no sufrir variaciones ni con la edad ni con el sexo. En segundo lugar, aunque el cociente Ca/Cr m.a. no guarda una concordancia adecuada con la UCa en orina de 24 horas, tiene utilidad clínica, dado que valores de este cociente inferiores a 0,15 aseguran casi en un 100 % la existencia de normocalciuria. Valores superiores. aunque sean normales para nuestra población sana, pueden subestimar estados hipercalciúricos. Agradecimientos A g r a d e c e m o s la Servicio de Cirugía técnica realizada por maculada González, rique. Bibliografía Ghazali S y Barrat TM: Urinary excretion of calcium and magnesium in children. Arch Dis Child 49:97-101, 1974. Ubalde E, García de Jalón A, Abad A y Loris C: Excreción u r i n a r i a de calcio en niños sanos. Estudio colaborativo multicéntrico. Nefrología 8:224-230, 1988. Stapleton FB, Roy S, Noe HN y Jerkings G: Hypercalciuria in children with hematuria. N Engl J Med 310:1345-1348, 1984. H e r n á n d e z R y Núñez F: Hipercalciuria idiopática. Curso sobre Avances en Nefrología Pediátrica. Universidad de Oviedo, 13-15 de junio 1991. Paunier L, Borgeaud M y Wyss M: Urinary excretion of magnesium and calcium in normal children. 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