NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 5. 1994 Nefritis túbulo-intersticial aguda secundaria a fármacos J. M. Díaz, F. Calero, L. Guirado, J. A. Ballarín y P. Barceló Servicio de Nefrología. Fundación Puigvert. Barcelona. RESUMEN Aunque muchos casos de nefritis túbulo-intersticial aguda secundaria a fármacos se resuelven al retirar el fármaco implicado, existe controversia sobre si deben tratarse estos pacientes con inmunosupresores. Presentamos tres casos clínicos de insuficiencia renal aguda por nefritis túbulo-intersticial aguda inducida por fármacos, donde, pese a la severidad de la insuficiencia renal (dos pacientes precisaron tratamiento sustitutivo renal), hubo una excelente respuesta a la terapéutica con corticoides durante 3 meses (dos pacientes normalizaron su función renal y el restante quedó con niveles de creatinina plasmática ligeramente superiores a los previos). Palabras clave: Insuficiencia renal. Nefritis túbulo-intersticial aguda. Corticoides. SUMMARY DRUG-INDUCED ACUTE INTERSTITIAL NEPHRITIS Although in many cases of drug-induced acute interstitial nephritis there is a s p o n t a n e u s improvement after the drug is withdrawn, the treatment of these pat i e nt s with immunosupresive therapy is controversial. Three clinical reports on acute renal failure due to drug-induced acute tubulointerstitial nephritis are presented. In spite of the renal failure severity (two patients needed substitutive renal treatment), there was an excellent response to a three-month corticoid therapy (two p a t i e n t s recovered normal renal function and serum creatinine levels of the third one were slightly higther than before). Key words: Renal failure. Acute interstitial nephritis. Corticoids. Recibido: 20-IX-93. En versión definitiva: 13-V-94 Aceptado: 19-V-94. Correspondencia: J. M. Díaz Gómez. Hospital General de Vic. C/Francesc PIà «el V i g a t à » 1. 08500 Vic (Barcelona). 580 NTI Y FARMACOS INTRODUCCION La nefritis túbulo-intersticial aguda (NTIA) es un síndrome clínico-biológico caracterizado por signos clínicos de disfunción renal y la presencia de un infiltrado celular mononuclear intersticial, fundamentalmente compuesto por linfocitos, monocitos y ocasionalmente células plasmáticas. La NTIA puede ser secundaria a una pielonefritis aguda bacteriana, a una reacción de hipersensibilidad aguda inducida por fármacos, a una infección sistémica o a una enfermedad sistémica 1-3. Dentro de las NTIA secundarias a fármacos, las más frecuentes son las secundarias a antibióticos betalactámicos y antiinflamatorios no esteroideos (AlNE) 4 (tabla I). En el caso de AINES se ha descrito en varias publicaciones la asociación de NTIA a síndrome nefrótico, demostrándose en la biopsia renal una enfermedad por lesiones mínimas y muy excepcionalmente una glomerulonefritis extramembranosa 5-13. Tabla 1. Nefritis túbulo-intersticial aguda. Fármacos 1. 2. 3. 4. Antibióticos betalactámicos. Antiinflamatorios no esteroideos. Diuréticos. Otros antibióticos. - Sulfamidas. - Tetraciclinas. - Rifampicina. - Etambutol. - Vancomicina. - Eritromicina. - Ciprofloxacina. 5. Otros fármacos. - Fenobarbital. - Fenitoína. - Carbamacepina. - Cimetidina. - Azatioprina. - Alopurinol. - Clofibrato. - Metildopa. - Clafenina. Caso clínico 1 Varón de 28 años con antecedentes de epigastralgias ocasionales y sin ningún antecedente nefro-urológico, que ingresó por insuficiencia renal aguda con diuresis conservada. Cinco días previos al ingreso se le practicó una extracción dental bajo anestesia general y en el examen preoperatorio presentó una función renal y un sedimento urinario normales. En el postoperatorio inmediato recibió 5 gramos de amoxicilina y 300 mg de diclofenac. A las 48 horas presentó dolor lumbar bilateral sin irradiación y febrícula. Al quinto día se le practicó un análisis de sangre que mostró urea de 72 mg % y creatinina de 3,4 mg %. El resto de la hematología y bioquímica fueron normales. No se constató eosinofilia. En el sedimento de orina había 10-15 hematíes por campo sin eosinófilos. La excreción fraccional de sodio era del 1,3 % y la proteinuria de 0,4 gramos en 24 horas. La exploración física fue estrictamente normal. La ecografía renal mostró unos riñones de ecoestructura y tamaño normales sin ectasia de vías. HBsAg y ANA negativos; inmunoglobulinas y complemento normales. Ante la presencia de un cuadro de insuficiencia renal aguda en el contexto de un tratamiento farmacológico potencialmente nefrotóxico y la sospecha de NTIA se practicó una biopsia renal, que confirmó el diagnóstico de presunción (infiltrado intersticial mononuclear, glomérulos y vasos dentro de la normalidad). La inmunofluorescencia renal mostró depósitos intersticiales de IgA e IgM y depósitos de C3 en los vasos del propio intersticio. Al séptimo día de su ingreso, la creatinina plasmática fue de 3 mg % y se inició tratamiento con 3 boIus de 1 gramo de metilprednisolona al día seguidos de 1 mg/kg/día de prednisona, siendo la creatinina normal al cuarto día de tratamiento y desapareciendo la proteinuria y la microhematuria. La prednisona se mantuvo durante 3 meses y a los 18 meses la función renal era normal y continuaba sin proteinuria. Probablemente fue el betalactámico el responsable de la NTIA, ya que no existía síndrome nefrótico, la diuresis estaba conservada y en ningún momento requirió-tratamiento sustitutivo renal, aunque cuando se reciben 2 drogas es muy difícil saber cuál ha sido la causante de la insuficiencia renal aguda, a no ser que se vuelvan a administrar y reaparezca el cuadro. Caso clínico 2 Varón de 28 años con antecedentes de fumador, enolismo moderado, hiperuricemia y un episodio de hematuria monosintomática a los 14 años, que ingresó por insuficiencia renal aguda. Una semana previa al ingreso presentó lumbalgia bilateral tratada con 100 mg de piroxicam y 1,8 g de paracetamol, sin experimentar mejoría clínica, por lo que se practicó análisis, que mostró una creatinina plasmática de 13 mg. A la exploración física lo único que destacaba son crepitantes pulmonares bibasales. En los análisis que se practicaron a su ingreso se objetivó una insuficiencia renal (urea, 360 mg %; creatinina, 13,2 mg %), una hiperpotasemia y una a c i d o s i s metabólica. No había eosinofilia. El sedimento urinario fue normal, con ausencia de eosinófilos, y la proteinuria fue de 1,24 g/24 horas. La excreción fraccional de sodio fue del 3 %. Se inició tratamiento sustitutivo renal mediante diálisis peritoneal convencional durante 48 horas y posteriormente 2 sesiones de hemodiálisis. 581 J. M. DIAZ y cols. Al sexto día se practicó una biopsia renal que demostró grupos de túbulos contorneados atróficos en relación con infiltrado intersticial linfomononuclear con vasos y glomérulos dentro de la normalidad. No hubo material suficiente para practicar inmunofluorescencia renal. Ante el diagnóstico de NTIA y la ausencia de mejoría de función renal a la semana del ingreso, se inició tratamiento con 3 bolus de 1 gramo/día de metilprednisolona, seguidos de 1 mg/kg/día de prednisona oral, normalizando la función renal a los 7 días de iniciar el tratamiento y desapareciendo la proteinuria. La prednisona se mantuvo durante 3 meses, y a los dos años la función renal es normal y la proteinuria continúa siendo negativa. NTIA y al quinto día de ingreso se inició tratamiento corticoideo (3 bolus 100 mg/día de metilprednisolona endovenosa seguidos de prednisona oral 1 mg/kg/día), mejorando progresivamente el funcionalismo renal. La prednisona se mantuvo durante 3 meses, y a los 2 meses de su suspensión la creatinina plasmática fue de 1,9 mg % y la proteinuria de 0,4 g/24 horas. DISCUSION Presentamos 3 casos clínicos de NTIA secundaria a fármacos, donde tiene interés la satisfactoria respuesta al tratamiento con corticoides, pese a la severidad de la insuficiencia renal. La NTIA se diagnostica con escasa frecuencia (probablemente porque se infraestime), y en nuestro centro representa el 14 % de los fracasos agudos renales que requirieron la práctica de biopsia renal durante los últimos 4 años. La patogénesis de la NTIA inducida por fármacos no se conoce con exactitud, pero hay datos para pensar en una base inmunológica 2. Uno de los mecanismos inmunes implicados es una reacción de hipersensibilidad debido a la existencia de un período de latencia, a la falta de correlación con la dosis del fármaco administrado, a la eosinofilia y a la erupción cutánea. En algunas NTIA secundarias a fármacos se han encontrado depósitos lineales de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal tubular y anticuerpo ans timembrana basal tubular circulantes 3. Otras observaciones orientan hacia la posibilidad de que actúen mecanismos inmunes mediados por células, ya que se ha comprobado que existe un infiltrado intersticial mononuclear de predominio linfocitario T 3,10,12. Aunque como en los dos primeros casos clínicos presentados pueden no existir parámetros clínicobiológicos que orienten hacia una NTIA (fiebre, artralgias, rash, eosinofilia, eosinófilos en orina), la presencia de una insuficiencia renal aguda con ingesta previa de fármacos (sobre todo AINES y betalactámicos) nos debe hacer pensar en dicha entidad y practicar una biopsia renal para confirmarlo. Una vez confirmado el diagnóstico no queda claro (1-3, 12, 15, 16) 1si debe tratarse con corticoides a estos pacientes, pero parece ser (aunque no hay estudios controlados) que si no hay fibrosis intersticial (ya que este dato indica un largo tiempo de evolución y una probable irreversibilidad de las lesiones intersticiales) está indicado el tratamiento corticoideo si la función renal no mejora a la semana de haber suprimido el fármaco implicado con el fin de reducir la inflamación intersticial y mejorar precozmente el funcionalismo renal. Caso clínico 3 Mujer de 79 años con antecedentes personales de hepatitis no filiada a los 10 años, hipercolesterolemia, hiperuricemia en tratamiento con alopurinol, bronquiectasias basales derechas diagnosticadas en 1986 con múltiples sobreinfecciones respiratorias que no requirieron ingreso hospitalario, que ingresó por empeoramiento de función renal. Un mes antes del ingreso hospitalario se le practicaron análisis de sangre rutinarios, donde la urea fue de 84 mg %, la creatinina de 1,4 mg %, el sedimento urinario normal y no había proteinuria. Asimismo se le practicó una ecografía renal, que fue estrictamente normal. Veinte días previos al ingreso la paciente presentó rash eritematoso diseminado, prurito y edema facial, acudiendo a un centro de urgencias, donde se le suspendió un complejo polivitamínico que había iniciado dos días antes y se instauró tratamiento con difenhidramina oral, desapareciendo el cuadro clínico. Cinco días antes del ingreso inició disnea de medianos esfuerzos, que finalmente se hizo de mínimos esfuerzos, acudiendo a nuestro centro, donde se objetivó una insuficiencia cardíaca biventricular, temperatura de 37,5 y un empeoramiento de la función renal (urea, 348 mg %;creatinina, 17 mg %, con acidosis metabólica e hiperpotasemia severas). La ecografía renal y el sedimento urinario fueron normales, y la proteinuria fue de 1,30 g/24 horas. A su ingreso se suspendió el alopurinol y se inició diálisis peritoneal convencional, seguida de CAPD, que se mantuvo durante 12 días. Al tercer día de ingreso se practicó una biopsia renal percutánea, que mostró 10 glomérulos normales, 1 glomérulo en oblea, infiltrado intersticial difuso linfomononuclear, vasos y túbulos dentro de la normalidad e inmunofluorescencia negativa. Se orientó el cuadro como 582 NTI Y FARMACOS Se ha informado de casos 17 donde con solamente suspender el fármaco presuntamente implicado (meticilina) se resolvió la insuficiencia renal aguda, pero la duración de la misma fue mayor que en los pacientes que se trataron con corticoides a dosis de 60 mg/día (54 VS. 9 días). Asimismo, los pacientes que normalizaron la función renal fueron más en el grupo tratado (75 % V S. 33 %). Debemos recalcar que en este estudio los casos eran solamente 14 (8 pacientes tratados y 6 sin tratar) y que no estaban randomizados. En cuanto al pronóstico sin tratamiento también cabe decir que es mejor si la duración de la insuficiencia renal es menor de 2 semanas (ya que la creatinina media final fue de 3 mg % en los pacientes con insuficiencia renal de duración mayor de 3 semanas y de 1 mg % en los que la duración fue menor de 2 semanas ), si el infiltrado intersticial no es difuso y si no hay polimorfonucleares en el mismo 2, 18. Concluyendo, cuando dentro del contexto de una insuficíencia renal aguda existe la sospecha de una NTIA secundaria a fármacos, debemos suspender los mismos y plantear un tratamiento conservador (tratamiento sustitutivo renal si se precisa, dieta adecuada, control balance hidroelectrolítico, etc...). Si a los 7 días no hay una mejoría de la función renal debemos practicar una biopsia renal para confirmar nuestra impresión diagnóstica, y si no hay una fibrosis intersticial marcada (ya que entonces el tratamiento continuaría siendo conservador), proceder al inicio del tratamiento corticoideo. Si a las dos semanas de haber iniciado los corticoides no mejora la función renal, hay autores que creen conveniente añadir ciclofosfamida oral (2 mg/kg/día) y completar igualmente los 3 meses de tratamiento 2. Creemos que las dosis utilizadas en los pulsos de metilprednisolona en los dos primeros casos clínicos quizá sean excesivas y que con dosis menores pueden conseguirse los mismos resultados. 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