Se debe entender la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) como un patrón histológico, no como una enfermedad. Este patrón histológico es el resultado de una variedad de procesos patológicos que comparten un daño común sobre los podocitos; supone la pérdida de la selectividad del filtrado glomerular y clínicamente se traduce en la aparición de proteinuria e insuficiencia renal a largo plazo1. Histológicamente, la pérdida podocitaria supone la migración de células epiteliales de la cápsula de Bowman para intentar sustituir a los podocitos; sin embargo, este intento de regeneración es ineficiente y produce esclerosis mesangial parcheada del penacho glomerular (segmentaria) que comienza en algunos glomérulos pero no en todos (focal)2. Las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) para el manejo de las enfermedades glomerulares, publicadas en 2021, proponen una nueva clasificación, etiopatogénica y dividida en cuatro categorías, lo que facilita el diagnóstico y abordaje terapéutico. Así, tenemos formas primarias, secundarias, genéticas o de causa no determinada3. Los antecedentes familiares, personales y la forma de presentación clínica no siempre son suficientes para excluir una causa hereditaria. La presentación clínica de las GEFS de causa genética es extremadamente variable; con diferencias en la edad de debut, grado de proteinuria y la forma de progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Inicialmente, las formas genéticas fueron descritas con un comienzo en la edad infantil, asociadas principalmente a síndrome nefrótico resistente a corticoides; sin embargo, en función de los criterios de selección, hasta un 30% de los casos de GEFS en adultos puede estar asociado a una causa genética4–8, por lo que sigue siendo un reto definir los criterios para realizar estudio genético. Las características clínicas e histológicas que parecen predecir mejor la etiología genética son: la ausencia de respuesta a las terapias inmunosupresoras, la presencia de microhematuria, la ausencia de fusión pedicelar difusa en la biopsia renal y mantener una albúmina sérica normal a pesar de desarrollar una proteinuria en rango nefrótico6,9,10, aunque estas últimas dos características pueden modificarse según el momento del diagnóstico.

Está bien establecido que reconocer el diagnóstico de la GEFS de causa genética es de vital importancia para los pacientes. Por una parte, el diagnóstico precoz evita exploraciones y exposición a tratamiento inmunosupresor innecesario y permite, además, el diagnóstico de portadores asintomáticos; despistaje de patologías asociadas y facilita el consejo genético. A diferencia de las formas primarias de la GEFS, su recidiva de causa genética en el trasplante renal no es un problema; pero sí es relevante en el desarrollo de otras patologías, como anticuerpos anti-membrana basal glomerular, que ocurre en el 2-3% de los pacientes portadores de un trasplante renal con síndrome de Alport ligado al cromosoma X11. Finalmente, también permite realizar una selección adecuada de potenciales donantes renales vivos emparentados.

Una correcta clasificación de los pacientes según sus características clínicas e histológicas es fundamental para la toma de decisiones y la planificación de un adecuado esquema terapéutico. Desafortunadamente, muchos ensayos clínicos han fracasado por incluir pacientes con distintas formas de GEFS sin una correcta estratificación.

En el presente documento proponemos unas recomendaciones basadas en criterios clínicos y anatomopatológicos para la realización de estudio genético en pacientes adultos con GEFS.

La etiología de la GEFS de causa inmunológica, clásicamente llamada «GEFS primaria», aún no está del todo aclarada. En las últimas décadas se ha supuesto que es causada por un factor de permeabilidad circulante, que se especula que consiste en un grupo de citoquinas que alteran de forma brusca la función podocitaria, aumentando la permeabilidad de la membrana de filtración glomerular. Este grupo de citoquinas aún no ha sido definido, y existen varias moléculas que se han propuesto como posibles causantes de la enfermedad, entre las que se incluyen el factor 1 de citoquina similar a cardiotrofina (CLCF-1), el receptor soluble del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (suPAR), el anticuerpo anti-CD40, la apolipoproteina A1 y la forma soluble de proteína quinasa calcio/calmodulina-serina (CASK)12. En los últimos años se ha identificado que una proporción de pacientes con enfermedad de cambios mínimos son causados por los anticuerpos antinefrina13, y en trabajos posteriores se ha confirmado su papel en la GEFS primaria, especialmente en las formas recidivantes tras el trasplante14. Sin embargo, recientemente se ha identificado que solamente un 9% de los pacientes con GEFS primarias son causadas por estos anticuerpos15, por lo que queda por esclarecer cuáles son los agentes implicados en ese factor de permeabilidad que contribuye al resto de casos de GEFS.

La GEFS primaria se presenta de forma brusca y en forma de síndrome nefrótico completo (proteinuria ≥3,5g/día, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y edema). Histológicamente en el microscopio óptico no existen características específicas que la distingan de las otras formas de GEFS, mientras que en el microscopio electrónico destaca la presencia de una fusión pedicelar difusa que ocupa más del 80% de la superficie de la membrana glomerular y la diferencia de las formas secundarias, siendo un hallazgo determinante. En una serie de pacientes adultos y predominantemente blancos con GEFS primaria, la mediana de fusión pedicelar fue del 100%16; sin embargo, hay que tener en cuenta que varias formas hereditarias de GEFS pueden presentar también una fusión pedicelar difusa. Un análisis morfométrico del ancho de los pedicelos, que excluyó a los pacientes con formas hereditarias de GEFS, encontró pedicelos más amplios en pacientes con GEFS primaria en comparación con aquellos con GEFS secundaria. Una anchura pedicelar >1.500nm diferenciaba adecuadamente la GEFS primaria de la secundaria17. Hallazgos histológicos, como la vacuolización de los podocitos y la transformación microvellositaria, están relacionados con la cuantía de la proteinuria y, aunque inespecífico, es más frecuente visualizarlo en las formas primarias que en las secundarias18.

El tratamiento de la GEFS primaria es la inmunosupresión, y debido a su mal pronóstico en ausencia de tratamiento se recomienda iniciar precozmente la terapia inmunosupresora en casos de GEFS que debutan como síndrome nefrótico completo19.

El tratamiento con glucocorticoides es la piedra angular actual del manejo de la GEFS primaria3; Sin embargo, esta recomendación se basa en estudios observacionales y no existen estudios que hayan comparado la prednisona con placebo en el tratamiento de la GEFS primaria20. Un pequeño ensayo clínico observó que la asociación de micofenolato a dosis más bajas de esteroides conseguía resultados similares con una dosis acumulada de esteroides menor21.

La respuesta a la terapia con corticoides es una característica definitoria de la GEFS primaria, que descartaría otras causas de GEFS, aunque en ocasiones la definición de la resistencia a glucocorticoides es difícil. Estudios recientes han llegado a demostrar una variante genética en hasta un 42% de los pacientes con resistencia a glucocorticoides22, por lo que la realización de un estudio genético estaría especialmente justificada en este grupo de pacientes para evitar el tratamiento innecesario con inmunosupresores.

Los inhibidores de la calcineurina (ICN) son el tratamiento estándar para pacientes con contraindicaciones, intolerancia o resistencia a los glucocorticoides3. El mecanismo de acción de los glucocorticoides y los ICN en la GEFS primaria no está del todo claro; se presupone que estas terapias interfieren con los sitios celulares en los que se producen los supuestos factores de permeabilidad. Sin embargo, la información es un tanto ambigua sobre si el beneficio de los inmunosupresores depende únicamente de su efecto inmunosupresor o si se debe a un efecto local sobre la función de los podocitos y la estabilización de la sinaptopodina23. Las diferentes series han descrito una tasa de respuesta a glucocorticoides y/o ICN en la GEFS en el 40-70% de los casos19, aunque esta proporción probablemente esté infraestimada debido a la inclusión de pacientes con formas secundarias o hereditarias dentro de estos estudios y probablemente la tasa de respuesta a terapia inmunosupresora adecuado sea mayor en pacientes correctamente clasificados como GEFS primaria.

Una vez descartadas las causas genéticas y secundarias, la tasa de recurrencia de la GEFS primaria en el trasplante renal es de hasta un 80% en primeros trasplantes24. La recurrencia precoz en el trasplante es el sello distintivo de la GEFS primaria. No se conoce aún cual es el mejor tratamiento para la GEFS recurrente en el trasplante. La plasmaféresis profiláctica no reduce el riesgo de recurrencia, aunque la plasmaféresis terapéutica se considera como una buena opción de primera línea como terapia para eliminar los factores de permeabilidad, especialmente en recurrencias muy tempranas con proteinuria severa25. El tratamiento profiláctico con rituximab no ha demostrado ser eficaz para reducir el riesgo de recurrencia26.

La mayoría de las formas secundarias de GEFS son debidas a una mala adaptación entre la carga y la capacidad glomerular. El mecanismo patogénico es siempre común y consiste con el daño y pérdida podocitaria adaptativa secundaria al incremento de la demanda sobre los mismos (incapacidad para adaptarse al tamaño glomerular, isquemia debida a hipoperfusión). Esto puede ocurrir por circunstancias que reducen la masa renal, como la baja masa nefronal al nacer, la nefropatía por reflujo, la displasia renal o situaciones en la que existe un aumento en la tasa de filtración glomerular que sobrepasa la capacidad glomerular, como en la obesidad, la ingesta elevada de proteínas o el abuso de andrógenos27–29. Cualquier enfermedad glomerular o tubular crónica puede reducir la función total de la nefrona y provocar una GEFS maladaptativa que se superpone al trastorno primario30.

La hiperfiltración y la hipertensión en el capilar glomerular representan el mayor mecanismo de tensión sobre el podocito. Los podocitos son extremadamente sensibles al «shear stress» generado por el incremento de la presión de filtración a través de las hendiduras y sobre su superficie apical31,32.

La GEFS maladaptativa surge de los procesos descritos anteriormente, que implican un aumento de la tasa de filtración glomerular de cada nefrona, lo que lleva a un círculo vicioso de hipertrofia glomerular, hipertrofia podocitaria, estrés podocitario y su depleción con la eventual formación de sinequias y un exceso de deposición de matriz extracelular dentro del glomérulo31,33.

Las infecciones virales pueden inducir GEFS secundaria, ya sea por infección directa o por liberación de citoquinas inflamatorias que interactúan con los receptores de los podocitos. El VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), parvovirus B-19, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, coronavirus-2 asociado a síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) o el virus del simio 40 (SV40) son algunos ejemplos de infecciones virales que pueden inducir estas lesiones1,34,35.

Existen algunos fármacos que pueden inducir GEFS, como el interferón -α, -β, o –γ, los bisfosfonatos intravenosos, las antraciclinas, el litio o los inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin). Estas lesiones suelen ser reversibles una vez suspendido el tratamiento28,35.

No existe un patrón histológico típico en la GEFS secundaria, pero la glomerulomegalia es característica de aquellas formas adaptativas, la variante perihiliar (clasificación de Columbia) también suele ser característica en esta forma de GEFS en la que las sinequias están presentes predominantemente a nivel perihiliar35. Las formas colapsantes son más habituales en casos secundarios a VIH o fármacos como los bisfosfonatos. En cambio, en todas las formas de GEFS secundaria la fusión pedicelar es parcheada, ocupando generalmente <40% de la superficie glomerular. La presencia de fusión pedicelar difusa elimina el mecanismo de maladaptación como causa de GEFS primaria18,35.

La característica bioquímica que distingue a las formas secundarias es la presencia de albúmina sérica normal, a diferencia de la GEFS primaria que debuta con síndrome nefrótico. La presentación temporal de las manifestaciones clínicas puede tener también gran importancia para distinguir entre formas primarias y secundarias. Las formas primarias se suelen manifestar con un síndrome nefrótico de instauración brusca, mientras que las formas secundarias, en concreto las maladaptativas, a menudo cursan con proteinuria progresiva. Estas formas no responden a la terapia inmunosupresora y el tratamiento se debe dirigir, en la medida de lo posible, a resolver la causa subyacente. El manejo se basa en medidas que disminuyen la hiperfiltración glomerular, la retirada del fármaco causante o el tratamiento de la infección causante. Lograr una respuesta completa después del tratamiento con bloqueo del sistema renina-angiotensina (BSRAA), inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)36 o tratamiento de la causa subyacente, como la pérdida de peso en pacientes con obesidad, apoyaría el diagnóstico de GEFS secundaria18,37. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico en pacientes con GEFS en los que el tratamiento con sparsertan (bloqueante dual de la endotelina tipo A y de la angiotensina II) redujo significativamente la proteinuria, sin que este efecto se tradujera en retrasar la progresión renal38. Aunque este estudio fue diseñado para analizar el efecto del sparsentan en pacientes con GEFS presuntamente primaria, el hecho de que la mediana de la proteinuria de los pacientes incluidos fue de rango subnefrótico (cociente proteínas-creatinina en orina de 3,1g/g) con una albúmina sérica media normal (3,49g/dl), indica que una amplia proporción de los pacientes estudiados no tenían GEFS primarias, sino que más bien se trataba de formas secundarias o hereditarias de GEFS, por lo tanto indicando su utilidad como antiproteinúrico en el manejo de dichos pacientes.

La GEFS de causa genética o hereditaria es la menos frecuente, o quizás la menos diagnosticada. En los algoritmos actuales, el estudio genético no está establecido como parte del estudio inicial, por lo que en este documento queremos enfatizar que existen pacientes adultos en los cuales un estudio genético estaría indicado como primera evaluación ante la sospecha de GEFS, al igual que la biopsia renal.

Las técnicas de secuenciación masiva han permitido identificar más de 60 genes responsables de daño podocitario. Los genes que codifican proteínas localizadas en el podocito, diafragma de hendidura y la membrana basal glomerular son los principales implicados en la GEFS de causa genética, siendo los más frecuentes los genes del colágeno tipo IV, seguido de los genes relacionados con podocitopatías (ACTN4, INF2, NPHS1, NPHS2, TRPC6, LMXB1)8,39–41. Una de las indicaciones para realizar estudio genético en pacientes adultos es la no respuesta a inmunosupresión, aunque existen algunos casos de GEFS genética que podrían responder a corticoides (EMP2 o PLCG2)39 y algunas formas también son respondedoras a ICN (NPHS1, NPHS2, TRPC6, WT1) debido a un efecto local sobre la función de los podocitos y la estabilización de la sinaptopodina23, induciendo una reducción en la proteinuria, que puede ser etiquetada de remisión parcial42, pero en ningún caso de causa genética se alcanzará la remisión completa43,44.

La prevalencia de la GEFS de causa genética es elevada en niños (20-30%)39, la prevalencia en adultos varía desde alrededor del 22% en pacientes con historia familiar de enfermedad renal, hasta 10% en aquellos sin antecedentes familiares o en cohortes inespecíficas8,40,41,45,46. De ahí que el estudio genético se recomiende de forma general en pacientes con síndrome nefrótico de inicio temprano, especialmente en las formas resistentes a esteroides. Sin embargo, en población adulta la recomendación es más compleja. Las guías KDIGO recomiendan hacer una valoración individual de cada caso para indicar estudio genético, considerando como características a tener en cuenta la coexistencia de cuadros sindrómicos o de antecedentes familiares. La presencia de historia familiar aumenta la probabilidad de que una mutación sea la responsable del daño podocitario, si bien en una serie recientemente publicada hasta el 55% de los casos con variantes genéticas no tenían antecedentes familiares evidentes22. Esta misma publicación ha desvelado que en pacientes con proteinuria de lenta progresión sin una causa secundaria evidente, se encontró una variante genética en el 33% de los casos estudiados. Este porcentaje fue incluso mayor cuando el paciente presentaba microhematuria persistente con hematíes dismórficos, circunstancia que nos debe hacer sospechar una enfermedad relacionada con el colágeno IV.

El microscopio electrónico no resulta de utilidad para diagnosticar o sospechar GEFS de etiología genética. Aquellas formas con síndrome nefrótico completo en el momento de la biopsia renal mostrarán fusión pedicelar extensa, mientras que aquellas sin síndrome nefrótico mostrarán una fusión pedicelar solo parcial. Ocasionalmente, en GEFS asociada a mutaciones del colágeno IV, el microscopio electrónico muestra una membrana basal glomerular fina (<180nm en niños y <250nm en adultos)47, dato que podría ser indicación de estudio genético.

En la actualidad, el método más usado para el diagnóstico genético es la secuenciación masiva. Estas técnicas permiten la secuenciación simultánea de los exones de un conjunto de genes, o de todos los exones (secuenciación de exoma) o del genoma completo. La técnica de Sanger actualmente se utiliza para secuenciar genes pequeños o para confirmar una variante identificada previamente por secuenciación masiva48–50. Los paneles de genes asociados a varias enfermedades han resultado ser útiles en nefrología, por lo que son una buena herramienta cuando buscamos enfermedades sin un fenotipo específico, como en el caso de la GEFS de causa genética51,52.

De acuerdo con las situaciones de la práctica clínica habitual y a las dificultades que puede suponer en ciertos centros el acceso a la realización de estudios genéticos, hemos planteado el algoritmo de actuación mostrado en la figura 1.

Figura 1.

Algoritmo propuesto para estudio genético en adultos con glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GEFS).

(0.3MB).

Aunque muchos de los genes causantes de GEFS dan lugar a una enfermedad con inicio en la infancia, el amplio espectro fenotípico no permite descartar estos genes como causante de una enfermedad de inicio en edad adulta. Por este motivo, los paneles de genes deben incluir todos los genes causantes de nefropatía glomerular.

Algunos genes causantes de otras enfermedades hereditarias, como tubulopatías (CLCN5, OCRL), microangiopatía trombótica (DKGE, CFH), ciliopatías (UMOD, NPHP4)53, enfermedad de depósito como la enfermedad de Fabry (GLA)39 y genes causantes de anomalías congénitas del riñón y tracto urinario (CAKUT pos sus siglas en inglés) podrían presentarse con un patrón de GEFS en la biopsia54.

La tabla 1 describe los genes que se han asociado a GEFS de causa genética y sus características clínicas. Se han dividido de acuerdo a si los pacientes presentan manifestaciones extrarrenales como parte de un cuadro sindrómico o si son causantes de GEFS como única manifestación. Hasta la actualidad hay más de 60 genes asociados; sin embargo, tenemos que tener en cuenta que conforme avanza la investigación se van descubriendo nuevos genes, y que la GEFS puede deberse a alteraciones del podocito, de la membrana basal glomerular y sus componentes, pero también puede ser la cicatriz de enfermedad renal de cualquier origen54 (tabla 1).

En la tabla 2 resumimos las indicaciones de estudio genético en pacientes con GEFS.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.