El tratamiento de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) mejora la calidad de vida en los enfermos renales. Además, se ha señalado que la anemia constituye un factor independiente de mortalidad a largo plazo en estos pacientes y que el mantenimiento de unas cifras de hemoglobina de 11 g/dl o superiores es un factor indicativo de una mejor supervivencia. Sin embargo, no todos los pacientes tratados con AEE logran este objetivo con la misma facilidad.
La efectividad de la respuesta a la estimulación eritropoyética se puede evaluar mediante el índice de resistencia (IR) a los agentes estimuladores de la eritropoyesis. Ésta expresa la relación existente entre la dosis administrada de AEE y las concentraciones de hemoglobina mantenidas. Los valores del IR en una misma unidad de hemodiálisis varían de un paciente a otro y también en un mismo paciente a lo largo del tiempo. Estos valores pueden ir desde 0, en los pacientes capaces de mantener unas cifras de Hb adecuadas mediante la eritropoyetina de producción endógena, hasta valores superiores a 50 UI/kg/semana/g/dl, en pacientes a los que ni siquiera administrándoles dosis muy altas de AEE (más de 300 UI/kg/semana de eritropoyetina recombinante humana (rHuEPO)) se logran las concentraciones de Hb deseadas (1). Los valores medios de IR que hemos encontrado en nuestras unidades de hemodiálisis son de 9,1 ± 6 UI/kg/sem/g/dl en la unidad del hospital (vía subcutanea) n=56 y 8,6 ± 5.7 UI/kg/sem/g/dl (vía subcutánea) n=159 en una unidad extrahospitalaria (1).
Se han identificado una serie de factores que actúan como condicionantes del IR y que pueden agruparse, en términos generales, como dependientes del paciente y dependientes del tratamiento administrado. Entre estos factores, enumerados en la guía 14 de las Guías Terapéuticas Europeas para el Manejo Óptimo de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica (2), destacan, especialmente, la deficiencia de hierro y la presencia de trastornos inflamatorios, así como la biocompatibilidad de la hemodiálisis, incluyendo la calidad del líquido de diálisis. El IR, por tanto, esta influido por un conjunto muy importante de parámetros que expresan la patología comórbida de los pacientes y la calidad del tratamiento dialítico recibido.
Darbepoetin alfa es una nueva proteína estimuladora de la eritropoyesis cuyas características bioquímicas, especialmente su mayor contenido en cadenas de hidratos de carbono y ácidos siálicos, le confieren una semivida mucho más prolongada que la de la rHuEPO y una mayor actividad biológica in vivo. Estas características confieren a darbepoetin alfa un perfil farmacocinético distinto al de rHuEPO, con una semivida aproximadamente 3 veces superior (25,3 horas frente a 8,5 horas por vía i.v.) y un aclaramiento plasmático aproximadamente, 4 veces más lento. Esto permite una frecuencia de administración mucho más espaciada (3;4).
Además, se ha observado en diversos estudios un incremento en las concentraciones de hemoglobina, a la vez que reducciones en los requerimientos de dosis de AEE, después del cambio de rHuEPO a darbepoetin alfa (5-7). La relación de equivalencia establecida entre rHuEPO y darbepoetin alfa a partir del peso molecular de ambas proteínas es de 1:200 (8;9). Sin embargo, diversos autores han señalado que no se trataría de una relación de efectividad lineal, observándose un aumento de este factor de conversión cuanto mayores son las dosis requeridas de rHuEPO. Este hecho está, probablemente, relacionado con un aumento de la resistencia a la eritropoyetina (5).
El presente estudio evalúa las consecuencias del cambio de epoetina alfa a darbepoetin alfa sobre la efectividad y la calidad del tratamiento en pacientes en hemodiálisis, determinada mediante el índice de resistencia.
OBJETIVOS
El objetivo del estudio fue establecer el índice de resistencia correspondiente a epoetina alfa administrada por vía i.v. con una frecuencia de 3 veces a la semana (IRE: UI/kg/sem/g/dl Hb) y a darbepoetin alfa administrada por vía i.v. con una frecuencia de 1 vez a la semana (IRD: μg/kg/sem x 200/g/dl Hb) y evaluar la relación IRE-IRD en el cambio del tratamiento con epoetina alfa tres veces por semana por vía iv a darbepoetin alfa semanal por vía i.v. Asímismo, se determinó su variación en función de distintos parámetros clínicos y bioquímicos como la edad, el sexo, el peso, la comorbilidad, la dosis de epoetina alfa, el tiempo en diálisis, el índice de la masa corporal (IMC), el Kt/V, la membrana y técnica de diálisis, la albúmina, la proteína C reactiva (PCR) y los tratamientos coadyuvantes.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño
Se trata de un estudio prospectivo realizado en pacientes en hemodiálisis crónica y con un tratamiento de la anemia estable con epoetina alfa por vía i.v. en pauta de tres veces por semana. La mitad de los pacientes precisaban altas dosis de epoetina alfa (Grupo con dosis altas) y la otra mitad tenían requerimientos bajos (Grupo dosis bajas). En cada grupo, unos pacientes fueron cambiados a darbepoetin alfa (Conversión), mientras que otros se mantuvieron con epoetina alfa (Control). Figura 1.
Los 34 pacientes incluidos en el estudio se distribuyeron en dos grupos iguales, en función de si recibían una dosis semanal de epoetina alfa por vía i.v. alta (>10.000 UI/sem de epoetina alfa [>160 UI/Kg/sem]) o baja (<4.000 UI/sem de epoetina alfa [<70 U/Kg/sem]). Veinticuatro pacientes, 12 en cada uno de ambos grupos, cambiaron a un tratamiento con darbepoetin alfa una dosis semanal por vía i.v. Los 10 pacientes restantes, 5 de cada grupo, siguieron recibiendo el tratamiento con epoetina alfa por vía i.v. durante todo el estudio (grupo control) (Figura 1). Todos los grupos de pacientes fueron equivalentes en edad, sexo e índice de la masa corporal (IMC).
La dosis semanal de darbepoetin alfa (μg/kg/semana) se calculó en función del factor de conversión 1:200* a partir de la dosis semanal de epoetina alfa (U/kg/semana). Este factor de conversión corresponde a la relación de equivalencia establecida entre darbepoetin alfa y epoetina alfa basándose en la correspondencia de la masa proteica de ambas moléculas (8;9). Se ajustaron las dosis de darbepoetin alfa, en caso necesario, cada 15 días para mantener el mismo nivel de Hb dentro de las cifras recomendadas en las guías europeas de tratamiento (10).
Pacientes
Para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían ser mayores de 18 años, hallarse en tratamiento con hemodiálisis durante un período superior a tres meses y recibir tratamiento con epoetina alfa durante al menos los tres meses previos del inicio del estudio. Los criterios de exclusión del estudio fueron presentar una hemorragia activa, unas cifras de ferritina <100 ng/ml o un índice de saturación de la transferrina IST <20%, mieloma múltiple y la negativa a cambiar el tratamiento por darbepoetin alfa.
Técnica de hemodiálisis
Los parámetros de diálisis se mantuvieron durante el estudio sin cambios en cada paciente, con un valor medio del Kt/V de 1,46 ± 0,16 (Daugirdas 93). En la tabla IV se especifican los Kt/V iniciales y finales en los 4 grupos. Se utilizó el mismo tipo de dializador, la misma técnica de diálisis y se mantuvo, asimismo, el uso de un líquido de diálisis ultrapuro durante todo el estudio. Se utilizaron dializadores de alta permeabilidad en 22 pacientes, 15 en los grupos que pasaron a darbepoetina y 7 en los controles y en los otros 12 de media permeabilidad. Del total de pacientes, 22 estaban en HD con bicarbonato (HDB), 6 en AFB y 6 en HDF-OL. En el grupo con dosis altas que paso a darbepoetina, 8 se dializaban en HDB, 3 en HDF-OL y 1 en AFB; en el grupo con dosis bajas que paso a darbepoetina, 8 en HDB, 2 en HDF-OL y 2 en AFB; en el grupo control con dosis altas, 2 en HDB, 1 en HDF-OL y 2 en AFB; en el grupo control con dosis bajas, 4 en HDB y 1 en AFB. La distribución de estos dializadores y técnicas no era significativamente diferente entre los 4 grupos.
Determinaciones
Al comenzar el estudio, se realizó una visita inicial a todos los pacientes y se registró la edad, el sexo, la etiología de la insuficiencia renal crónica (IRC), la comorbilidad, determinada mediante el índice de Charlson (10), el peso y la talla (Tabla I). También se recogió el tipo de dializador, la técnica de diálisis, el uso de líquido ultrapuro, el tratamiento con carnitina, ácido fólico, vitamina C, así como los ingresos y procesos intercurrentes. Antes del cambio a darbepoetin alfa, se realizó un seguimiento durante tres meses a todos los pacientes del estudio, en tratamiento con epoetina alfa, asegurándose que permanecían estables (3 determinaciones mensuales de Hb con un cambio dentro de ± 0.5 g/dl). El período de seguimiento del estudio fue de 36 semanas, incluyendo estas 12 semanas previas a la conversión a darbepoetin alfa.
A lo largo de todo el estudio, se determinó mensualmente (semanas ¿12, ¿8, ¿4, 0 [cambio], 4, 8, 12, 16, 20 y 24) la dosis y pauta del agente estimulador de la eritropoyesis administrado, la presión arterial (media de la semana) y el peso. De forma similar, se determinó trimestralmente (semanas ¿12, 0, 12 y 24) el Kt/V, la albúmina, la proteína C reactiva, la ferritina, el IST y la dosis de Fe i.v. En el grupo control, se registraron las mismas variables, pero solo con una frecuencia trimestral.
Las concentraciones de la hemoglobina se registraron mediante un contador Coulter con una frecuencia mensual durante los tres meses previos al inicio del seguimiento prospectivo (semanas ¿12 a ¿4), con una frecuencia semanal durante el primer mes después del inicio del seguimiento prospectivo (semanas 0 a 4) y quincenal posteriormente (semanas 6 a 24).
Se calcularon los índices de resistencia (IR) a darbepoetin alfa (IRD) y a epoetina alfa (IRE) dividiendo la dosis total semanal ponderada administrada del agente por las concentraciones de hemoglobina. Con el fin de poder comparar ambos IR, el IRD se multiplicó por 200 de acuerdo con la equivalencia en masa peptídica entre ambos productos (1 μg de darbepoetin alfa equivale a 200 UI de epoetina alfa).
Estadística
Los datos obtenidos se procesaron estadísticamente mediante el programa SPSS 12 en versión española. Los resultados se describen como la media y la desviación típica para las variables normales y con la mediana y percentiles en las no paramétricas. En el caso de la proteína C reactiva, con una distribución logarítmica, se recurrió a aplicar logaritmos para normalizarla.
Se comparó la evolución del IRE e IRD en cada paciente, mediante técnicas pareadas: ANOVA para datos repetidos o test de Dunnet. Valorando la influencia del cambio o no a Darbepoetina y el grado de respuesta (Alto o bajo). Relaciones intragrupo e intergrupo mediante ANOVA para los datos evolutivos del IRE e IRD y los otros covariantes estudiados. Correlaciones bivariadas entre IRE e IRD y los otros parámetros estudiados.Para comparar la distribución entre los cuatro grupos las variables categóricas, como el sexo, tipo de dializador y técnica, se utilizo la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta cuando era preciso.
RESULTADOS
Los controles iniciales mostraron una ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos del estudio respecto a la edad, el sexo, la etiología de la insuficiencia renal crónica, la comorbilidad, la técnica de diálisis, el uso de líquido de diálisis ultrapuro y los tratamientos coadyuvantes entre el grupo de IR alto, el de IR bajo y los dos grupos controles. Las características demográficas y basales se resumen en la tabla I.
Una mayor comorbilidad, valorada mediante el índice de Charlson, se correlacionó con unas mayores necesidades de epoetina alfa y un IR más elevado, p=0,015. El IRE basal se correlacionó inversamente con la albuminemia, p=0,043 y el KtV, p=0,011. El índice de Charlson se correlacionó inversamente con la albuminemia, p=0,004 y positivamente con la PCR, p=0,038. La albuminemia se correlacionaba, inversamente, con la PCR, p<0,000, tanto al inicio como al final del estudio.
En 5 de los 34 pacientes que se incorporaron al estudio (3 en el grupo de dosis altas que cambió a darbepoetin alfa y 2 en el grupo de dosis bajas que cambió a darbepoetin alfa) no pudo completarse el seguimiento hasta la semana 24 tras el cambio. Las causas del abandono del seguimiento fueron: un trasplante renal en 3 pacientes; el fallecimiento enuno y el traslado de centro en otro.
Las concentraciones de hemoglobina se mantuvieron estables en todos los grupos a lo largo de todo el período de seguimiento del estudio, con unos valores medios que oscilaron entre los 11,5 y los 13,3 g/dl. Durante todo el estudio no hubo cambios significativos en los niveles de hemoglobina en ninguno de los grupos (Tabla II).
En los dos grupos de pacientes que cambiaron a darbepoetin alfa, se registró al final del estudio una disminución de la dosis de darbepoetina necesaria, respecto a la dosis equivalente de conversión, (Tabla III). Por el contrario, en los grupos control, no se observó una disminución de las necesidades de epoetina.
Paralelamente a lo observado con la dosis, se constató una disminución del índice de resistencia al tratamiento en los dos grupos de pacientes que cambiaron a darbepoetin alfa, disminución que no se produjo en los grupos control (Tabla III). Así pues, en el grupo tratado con dosis altas que cambió a darbepoetin alfa, el IRD al final del estudio (semana 24) había disminuido un 23,9% respecto al IRE en el momento del cambio (semana 0), en este subgrupo, la disminución fue estadísticamente significativa (p<0.01), mientras que en el grupo control, tratado con dosis altas de epoetina alfa, el IRE durante este mismo período aumentó un 9,8%, no significativo. De forma similar, en el grupo que cambió a dosis bajas de darbepoetin alfa, se registró una disminución no significativa del IRD al final del estudio del 13,4% respecto al IRE en el momento del cambio, a diferencia de lo observado en el grupo control tratado con dosis bajas, en el que el IRE durante este mismo período aumentó un 21,6%, cambio tampoco significativo (Figura 2).
A lo largo del estudio no se observó ninguna relación significativa entre el IRD y las variaciones de la ferritina sérica y el IST, cuyos valores en todo momento se mantuvieron por encima de los 100 ng/ml y el 20-25%, respectivamente (Tabla IV).
DISCUSIÓN
La deficiencia de hierro es la causa más importante de resistencia al tratamiento con AEE. En los pacientes en hemodiálisis, la ferropenia suele aparecer por una absorción intestinal de hierro inadecuada o por la existencia de pérdidas crónicas a través del aparato digestivo o durante la hemodiálisis (11). En los pacientes en hemodiálisis, la pérdida de hierro suele oscilar entre los 2-3 gramos anuales, una cantidad superior al hierro almacenado en los depósitos férricos. En este estudio, todos los pacientes estaban bien repleccionados de Fe, según indican tanto sus niveles de ferritina como el IST, por lo que no parece que sea ésta la causa que explica su diferente respuesta a los AEE. Aunque la comorbilidad de los pacientes, valorada mediante el índice de Charlson, fue mayor en los pacientes con mayores necesidades de AEE, la diferencia no adquiría significación estadística.
La presencia de un trastorno inflamatorio eleva la resistencia al tratamiento con AEE, habitualmente, mediante la producción de citoquinas inflamatorias que interfieren con el metabolismo del hierro, reduciendo su disponibilidad en la medula ósea y causando una deficiencia de hierro funcional. El mismo proceso de diálisis puede asociarse, asimismo, a un aumento de la inducción de citoquinas y a la aparición de un síndrome de respuesta inflamatoria. Factores relacionados con el proceso de diálisis, como un alto nivel de contaminación bacteriológica en el líquido de diálisis, pueden inducir la activación de los monocitos y aumentar las concentraciones séricas de citoquinas proinflamatorias, como la IL-6 (12). Diversos estudios han señalado cómo la respuesta inflamatoria a la contaminación bacteriológica en el líquido de diálisis puede contribuir, significativamente, a una disminución de la ferritina sérica y del índice de saturación de la transferrina (IST), por lo que se recomienda la utilización de un líquido de diálisis ultrapuro (12;13). En este estudio, todos los pacientes se dializaban con líquido de diálisis ultrapuro, por lo que no parece residir en este aspecto la diferente respuesta a los AEE.
El IR de una población en hemodiálisis se relaciona, en nuestra experiencia, con una serie de parámetros clínicos y bioquímicos de la hemodiálisis. Se relaciona de una forma directa con: la concentración de la proteína C reactiva (PCR) y la ferritina y de una forma inversa con: la albúmina sérica, índice de masa corporal (IMC) y el Kt/V (16). En este estudio, se relacionaba significativamente, con la albuminemia y el KtV. El Kt/V se ha señalado que incide de forma significativa sobre la dosis y la resistencia a epoetina alfa, independientemente de la utilización de membranas sintéticas compatibles y de la frecuencia de la diálisis (17). Esta variable fue significativa incluso en pacientes con un Kt/V mayor o igual a 1,4, superior al establecido para calificar a la diálisis como adecuada, lo que indica el valor de este último parámetro sobre el IRE, independientemente de la biocompatibilidad y la permeabilidad (18). La existencia en las dos variables, Kt/V e IRE, de un cofactor común como es el peso del paciente puede influir en el significado de esta relación.
También se ha descrito una relación entre el IRE y el nivel de cloraminas en el líquido de diálisis. Así, disminuye con el cambio del carbón activado en el tratamiento del agua para diálisis (14). El IRE disminuye con el paso de membranas celulósicas a polisulfona de alta permeabilidad (15) y con el cambio de hemodiálisis convencional a técnicas de hemodiafiltración como la HDF-OL y la AFB. En este estudio, sin embargo, no se encontró una relación del IRE con estos parámetros.
Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman la eficacia de darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia en pacientes en hemodiálisis (6;8;9;19-25) y se observa que el cambio a darbepoetin alfa i.v. en pacientes estables previamente tratados con epoetina alfa i.v., tanto a dosis altas (>10.000 U/sem) como a dosis bajas (<4000 U/sem), se acompaña de una disminución del índice de resistencia a darbepoetin alfa (IRD), a lo largo del estudio. Por el contrario en los pacientes del grupo control, que siguieron recibiendo epoetina alfa a dosis altas o bajas, el IRE aumentó, aunque no significativamente. Esta diferencia es más marcada y significativa en el grupo con IRE elevado que en el de IRE bajo.
En nuestro estudio, los pacientes tratados con epoetina alfa siguieron una pauta de tres veces por semana, por lo que los mejores resultados en cuanto al IR observados con darbepoetin alfa no pueden atribuirse a una disminución de la eficacia de rHuEPO debido al aumento de los intervalos entre dosis. Aunque en ambos grupos se constató una disminución en el IRD, ésta fue mayor en el grupo que requería dosis altas, lo que refleja una mejor relación del IRD frente al IRE en este grupo de pacientes (disminución del 23,9% frente al 13,4% en el grupo tratado con dosis bajas) (Figura 2). El IRE aumentó un 9,8% en el grupo de dosis altas y hasta un 21,6% en el que recibió dosis bajas, aunque estos cambios no fueron significativos. Por tanto, estos mejores resultados tras el cambio a darbepoetin alfa en el grupo que requería dosis altas no parecerían reflejar una disminución de la resistencia a los AEE en todos los grupos, sino principalmente una mayor efectividad de darbepoetin alfa.
Todos los pacientes del estudio presentaron unas características demográficas y básales similares y fueron tratados en la misma unidad, por el mismo equipo y aplicando los mismos criterios. Tampoco se registraron diferencias significativas en la comorbilidad de los pacientes en los distintos grupos de tratamiento ni en la aparición de procesos intercurrentes relevantes, como hemorragias e infecciones, durante el estudio, por lo que se deduce que el IR está condicionado por el agente estimulador de la eritropoyesis que se administre, siendo significativamente menor en nuestro estudio el índice de resistencia a darbepoetin alfa que a epoetina alfa. Por no ser un estudio aleatorizado y en una pequeña muestra de pacientes, no podemos descartar la existencia de algún factor de confusión no controlado.
En un porcentaje importante de pacientes en hemodiálisis crónica, aparece una resistencia relativa o respuesta subóptima a la epoetina alfa. Son pacientes que precisan dosis elevadas de epoetina alfa para lograr una hemoglobina mayor de 11 g/dl. En nuestra experiencia, un 10% de los pacientes precisaban dosis superiores a 9000 U/sem por vía subcutánea y estos pacientes consumían el 23% de la epoetina alfa de toda la Unidad de Diálisis (1). Al pasar a la administración de epoetina alfa por vía i.v. el consumo para mantener unas cifras equivalentes de hemoglobina aumentó una media de un 30% y el problema de los pacientes con una hiporrespuesta se acrecentó (26). En estos pacientes con epoetina alfa por vía iv, un 48% precisaban más de 9000 UI/sem y el 35% más de 12000 UI/sem, consumiendo estos pacientes el 59% de la epoetina alfa total. Se puede deducir que la biodisponibilidad de la epoetina alfa empeora al pasar de administrarse por vía subcutánea a intravenosa. Esto no sucedería con la darbepoetina que tendría una eficacia semejante por vía subcutánea e intravenosa.
A partir de los datos del estudio no puede, sin embargo, aventurarse ninguna hipótesis sobre si esta mayor efectividad de darbepoetin alfa respecto a epoetina alfa, determinada mediante el índice de resistencia, puede deberse a las características intrínsecas de esta molécula, a su distinto perfil farmacocinético o a otros factores todavía por determinar. La diferencia evidenciada se podría deber a un problema de biodisponibilidad de la epoetina alfa por vía intravenosa.
Diversos autores, han señalado que la relación de equivalencia entre la epoetina alfa y darbepoetin alfa no es lineal, sino que depende de varios factores, entre los que destaca especialmente la mayor diferencia entre el IR a epoetina alfa y darbepoetin alfa cuanto mayores son las dosis requeridas y cuanto más prolongado es el período de administración (5). Ello estaría relacionado con las distintas propiedades farmacocinéticas de darbepoetin alfa, cuyo distinto contenido en cadenas de hidratos de carbono le confiere una mayor semivida plasmática que actuaría como un factor determinante de la potencia relativa. Así pues, cuantos mayores sean las dosis requeridas del AEE, tanto por resultar necesarias dosis más altas como por la utilización de un esquema de dosificación más espaciado, mayor será la permanencia de darbepoetin alfa a concentraciones clínicamente eficaces en comparación con rHuEPO.
En el pasado, destacamos la tasa de mortalidad y la mejor supervivencia como mejor carta de presentación de una unidad de hemodiálisis (27). También los ingresos hospitalarios son útiles como exponente de morbilidad. Creemos que el IR a los AEE es otro índice útil de valoración de un conjunto muy importante de parámetros que determinan la calidad del tratamiento que damos a nuestros pacientes.
En los pacientes en hemodiálisis con altos requerimientos de rHuEPO por via iv tres veces a la semana para mantener una Hb apropiada, con un IRE elevado, al pasar a darbepoetina iv semanal disminuyen los requerimientos de esta en un 30 %.
AGRADECIMIENTOS
Proyecto realizado con la colaboración de Amgen.
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