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&#201;sta expresa la relaci&#243;n existente entre la dosis administrada de AEE y las concentraciones de hemoglobina mantenidas&#46; Los valores del IR en una misma unidad de hemodi&#225;lisis var&#237;an de un paciente a otro y tambi&#233;n en un mismo paciente a lo largo del tiempo&#46; Estos valores pueden ir desde 0&#44; en los pacientes capaces de mantener unas cifras de Hb adecuadas mediante la eritropoyetina de producci&#243;n end&#243;gena&#44; hasta valores superiores a 50 UI&#47;kg&#47;semana&#47;g&#47;dl&#44; en pacientes a los que ni siquiera administr&#225;ndoles dosis muy altas de AEE &#40;m&#225;s de 300 UI&#47;kg&#47;semana de eritropoyetina recombinante humana &#40;rHuEPO&#41;&#41; se logran las concentraciones de Hb deseadas &#40;1&#41;&#46; Los valores medios de IR que hemos encontrado en nuestras unidades de hemodi&#225;lisis&#160; son de 9&#44;1 &#177; 6 UI&#47;kg&#47;sem&#47;g&#47;dl en la unidad del hospital &#40;v&#237;a subcutanea&#41; n&#61;56 y 8&#44;6 &#177; 5&#46;7 UI&#47;kg&#47;sem&#47;g&#47;dl &#40;v&#237;a subcut&#225;nea&#41; n&#61;159 en una unidad extrahospitalaria &#40;1&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Se han identificado una serie de factores que act&#250;an como condicionantes del IR y que pueden agruparse&#44; en t&#233;rminos generales&#44; como dependientes del paciente y dependientes del tratamiento administrado&#46; Entre estos factores&#44; enumerados en la gu&#237;a 14 de las Gu&#237;as Terap&#233;uticas Europeas para el Manejo &#211;ptimo de la Anemia en la Insuficiencia Renal Cr&#243;nica &#40;2&#41;&#44; destacan&#44; especialmente&#44; la deficiencia de hierro y la presencia de trastornos inflamatorios&#44; as&#237; como la biocompatibilidad de la hemodi&#225;lisis&#44; incluyendo la calidad del l&#237;quido de di&#225;lisis&#46; El IR&#44; por tanto&#44; esta influido por un conjunto muy importante de par&#225;metros que expresan la patolog&#237;a com&#243;rbida de los pacientes y la calidad del tratamiento dial&#237;tico recibido&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Darbepoetin alfa es una nueva prote&#237;na estimuladora de la eritropoyesis cuyas caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas&#44; especialmente su mayor contenido en cadenas de hidratos de carbono y &#225;cidos si&#225;licos&#44; le confieren una semivida mucho m&#225;s prolongada que la de la rHuEPO y una mayor actividad biol&#243;gica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Estas caracter&#237;sticas confieren a darbepoetin alfa un perfil farmacocin&#233;tico distinto al de rHuEPO&#44; con una semivida aproximadamente 3 veces superior &#40;25&#44;3 horas frente a 8&#44;5 horas por v&#237;a i&#46;v&#46;&#41; y un aclaramiento plasm&#225;tico aproximadamente&#44; 4 veces m&#225;s lento&#46; Esto permite una frecuencia de administraci&#243;n mucho m&#225;s espaciada &#40;3&#59;4&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; se ha observado en diversos estudios un incremento en las concentraciones de hemoglobina&#44; a la vez que reducciones en los requerimientos de dosis de AEE&#44; despu&#233;s del cambio de rHuEPO a darbepoetin alfa &#40;5-7&#41;&#46; La relaci&#243;n de equivalencia establecida entre rHuEPO y darbepoetin alfa a partir del peso molecular de ambas prote&#237;nas es de 1&#58;200 &#40;8&#59;9&#41;&#46; Sin embargo&#44; diversos autores han se&#241;alado que no se tratar&#237;a de una relaci&#243;n de efectividad lineal&#44;&#160; observ&#225;ndose un aumento de este factor de conversi&#243;n cuanto mayores son las dosis requeridas de rHuEPO&#46; Este hecho est&#225;&#44; probablemente&#44; relacionado con un aumento de la resistencia a la eritropoyetina &#40;5&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El presente estudio eval&#250;a las consecuencias del cambio de epoetina alfa a darbepoetin alfa sobre la efectividad y la calidad del tratamiento en pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; determinada mediante el &#237;ndice de resistencia&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleBold">OBJETIVOS </span></span> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El objetivo del estudio fue establecer el &#237;ndice de resistencia correspondiente a epoetina alfa administrada por v&#237;a i&#46;v&#46; con una frecuencia de 3 veces a la semana &#40;IRE&#58; UI&#47;kg&#47;sem&#47;g&#47;dl Hb&#41; y a darbepoetin alfa administrada por v&#237;a i&#46;v&#46; con una frecuencia de 1 vez a la semana &#40;IRD&#58; &#956;g&#47;kg&#47;sem x 200&#47;g&#47;dl Hb&#41; y evaluar la relaci&#243;n IRE-IRD en el cambio del tratamiento con epoetina alfa tres veces por semana por v&#237;a iv a darbepoetin alfa semanal por v&#237;a i&#46;v&#46; As&#237;mismo&#44; se determin&#243; su variaci&#243;n en funci&#243;n de distintos par&#225;metros cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos como la edad&#44; el sexo&#44; el peso&#44; la comorbilidad&#44; la dosis de epoetina alfa&#44; el tiempo en di&#225;lisis&#44; el &#237;ndice de la masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; el Kt&#47;V&#44; la membrana y t&#233;cnica de di&#225;lisis&#44;&#160; la alb&#250;mina&#44; la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y los tratamientos coadyuvantes&#46;&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  <span class="elsevierStyleBold">&#160;</span> </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p> <p class="elsevierStylePara">  <span class="elsevierStyleBold">&#160;</span> </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o </span></p> <p class="elsevierStylePara">Se trata de un estudio prospectivo realizado en pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica y con un tratamiento de la anemia estable con epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; en pauta de tres veces por semana&#46; La mitad de los pacientes precisaban altas dosis de epoetina alfa &#40;Grupo con dosis altas&#41; y la otra mitad ten&#237;an requerimientos bajos &#40;Grupo dosis bajas&#41;&#46; En cada grupo&#44; unos pacientes fueron cambiados a darbepoetin alfa &#40;Conversi&#243;n&#41;&#44; mientras que otros se mantuvieron con epoetina alfa &#40;Control&#41;&#46; Figura 1&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los 34 pacientes incluidos en el estudio se distribuyeron en dos grupos iguales&#44; en funci&#243;n de si recib&#237;an una dosis semanal de epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; alta &#40;&#62;10&#46;000 UI&#47;sem de epoetina alfa &#91;&#62;160 UI&#47;Kg&#47;sem&#93;&#41; o baja &#40;&#60;4&#46;000 UI&#47;sem de epoetina alfa &#91;&#60;70 U&#47;Kg&#47;sem&#93;&#41;&#46; Veinticuatro pacientes&#44; 12 en cada uno de ambos grupos&#44; cambiaron a un tratamiento con darbepoetin alfa una dosis semanal por v&#237;a i&#46;v&#46; Los 10 pacientes restantes&#44; 5 de cada grupo&#44; siguieron recibiendo el tratamiento con epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; durante todo el estudio &#40;grupo control&#41; &#40;Figura 1&#41;&#46; Todos los grupos de pacientes fueron equivalentes en edad&#44; sexo e &#237;ndice de la masa corporal &#40;IMC&#41;&#46;&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La dosis semanal de darbepoetin alfa &#40;&#956;g&#47;kg&#47;semana&#41; se calcul&#243; en funci&#243;n del factor de conversi&#243;n 1&#58;200&#42; a partir de la dosis semanal de epoetina alfa &#40;U&#47;kg&#47;semana&#41;&#46; Este factor de conversi&#243;n corresponde a la relaci&#243;n de equivalencia establecida entre darbepoetin alfa y epoetina alfa bas&#225;ndose en la correspondencia de la masa proteica de ambas mol&#233;culas &#40;8&#59;9&#41;&#46; Se ajustaron las dosis de darbepoetin alfa&#44; en caso necesario&#44; cada 15 d&#237;as para mantener el mismo nivel de Hb dentro de las cifras&#160; recomendadas en las gu&#237;as europeas de tratamiento &#40;10&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes </span> <p class="elsevierStylePara">Para ser incluidos en el estudio&#44; los pacientes deb&#237;an ser mayores de 18 a&#241;os&#44; hallarse en tratamiento con hemodi&#225;lisis durante un per&#237;odo superior a tres meses y recibir tratamiento con epoetina alfa durante al menos los tres meses previos del inicio del estudio&#46; Los criterios de exclusi&#243;n del estudio fueron presentar una hemorragia activa&#44; unas cifras de ferritina &#60;100 ng&#47;ml o un &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina IST &#60;20&#37;&#44; mieloma m&#250;ltiple y la negativa a cambiar el tratamiento por darbepoetin alfa&#46;</p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnica de hemodi&#225;lisis </span></p> <p class="elsevierStylePara">Los par&#225;metros de di&#225;lisis se mantuvieron durante el estudio sin cambios en cada paciente&#44; con un valor medio del Kt&#47;V de 1&#44;46 &#177; 0&#44;16 &#40;Daugirdas 93&#41;&#46; En la tabla IV se especifican los Kt&#47;V iniciales y finales en los 4 grupos&#46; Se utiliz&#243; el mismo tipo de dializador&#44; la misma t&#233;cnica de di&#225;lisis y se mantuvo&#44; asimismo&#44; el uso de un l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro durante todo el estudio&#46; Se utilizaron dializadores de alta permeabilidad en 22 pacientes&#44; 15 en los grupos que pasaron a darbepoetina y 7 en los controles y en los otros 12 de media permeabilidad&#46; Del total de pacientes&#44; 22 estaban en HD con bicarbonato &#40;HDB&#41;&#44; 6 en AFB y 6 en HDF-OL&#46; En el grupo con dosis altas que paso a darbepoetina&#44; 8 se dializaban en HDB&#44; 3 en HDF-OL y 1 en AFB&#59; en el grupo con dosis bajas que paso a darbepoetina&#44; 8 en HDB&#44; 2 en HDF-OL y 2 en AFB&#59; en el grupo control con dosis altas&#44; 2 en HDB&#44; 1 en HDF-OL y 2 en AFB&#59; en el grupo control con dosis bajas&#44; 4 en HDB y 1 en AFB&#46; La distribuci&#243;n de estos dializadores y t&#233;cnicas no era significativamente diferente entre los 4 grupos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaciones</span> <p class="elsevierStylePara">Al comenzar el estudio&#44; se realiz&#243; una visita inicial a todos los pacientes y se registr&#243; la edad&#44; el sexo&#44; la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;IRC&#41;&#44; la comorbilidad&#44; determinada mediante el &#237;ndice de Charlson &#40;10&#41;&#44; el peso y la talla &#40;Tabla I&#41;&#46; Tambi&#233;n se recogi&#243; el tipo de dializador&#44; la t&#233;cnica de di&#225;lisis&#44; el uso de l&#237;quido ultrapuro&#44; el tratamiento con carnitina&#44; &#225;cido f&#243;lico&#44; vitamina C&#44; as&#237; como los ingresos y procesos intercurrentes&#46; Antes del cambio a darbepoetin alfa&#44; se realiz&#243; un seguimiento durante tres meses a todos los pacientes del estudio&#44; en tratamiento con epoetina alfa&#44; asegur&#225;ndose que permanec&#237;an estables &#40;3 determinaciones mensuales de Hb con un cambio dentro de &#177; 0&#46;5 g&#47;dl&#41;&#46; El per&#237;odo de seguimiento del estudio fue de 36 semanas&#44; incluyendo estas 12 semanas previas a la conversi&#243;n a darbepoetin alfa&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">A lo largo de todo el estudio&#44; se determin&#243; mensualmente &#40;semanas &#191;12&#44; &#191;8&#44; &#191;4&#44; 0 &#91;cambio&#93;&#44; 4&#44; 8&#44; 12&#44; 16&#44; 20 y 24&#41; la dosis y pauta del agente estimulador de la eritropoyesis administrado&#44; la presi&#243;n arterial &#40;media de la semana&#41; y el peso&#46; De forma similar&#44; se determin&#243; trimestralmente &#40;semanas &#191;12&#44; 0&#44; 12 y 24&#41; el Kt&#47;V&#44; la alb&#250;mina&#44; la prote&#237;na C reactiva&#44; la ferritina&#44; el IST y la dosis de Fe i&#46;v&#46; En el grupo control&#44; se registraron las mismas variables&#44; pero solo con una frecuencia trimestral&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de la hemoglobina se registraron mediante un contador Coulter con una frecuencia mensual durante los tres meses previos al inicio del seguimiento prospectivo&#160; &#40;semanas &#191;12 a &#191;4&#41;&#44;&#160; con una frecuencia semanal durante el primer mes despu&#233;s del inicio del seguimiento prospectivo &#40;semanas 0 a 4&#41; y quincenal posteriormente &#40;semanas 6 a 24&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Se calcularon los &#237;ndices de resistencia &#40;IR&#41; a darbepoetin alfa &#40;IRD&#41; y a epoetina alfa &#40;IRE&#41; dividiendo la dosis total semanal ponderada administrada del agente por las concentraciones de hemoglobina&#46; Con el fin de poder comparar ambos IR&#44; el IRD se multiplic&#243; por <a name="OLE&#95;LINK1" class="elsevierStyleCrossRefs">200 de acuerdo con la equivalencia en masa pept&#237;dica entre ambos productos &#40;1 &#956;g de darbepoetin alfa equivale a 200 UI de epoetina alfa&#41;&#46;</a></p>  <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estad&#237;stica</span></p> <p class="elsevierStylePara"> </p> <p class="elsevierStylePara">Los datos obtenidos se procesaron estad&#237;sticamente mediante el programa SPSS 12 en versi&#243;n espa&#241;ola&#46; Los resultados se describen como la media y la desviaci&#243;n t&#237;pica para las variables normales y con la mediana y percentiles en las no param&#233;tricas&#46; En el caso de la prote&#237;na C reactiva&#44; con una distribuci&#243;n logar&#237;tmica&#44; se recurri&#243; a aplicar logaritmos para normalizarla&#46; </p>  &#160;   Se compar&#243; la evoluci&#243;n del IRE e IRD en cada paciente&#44; mediante t&#233;cnicas pareadas&#58; ANOVA para datos repetidos o test de Dunnet&#46; Valorando la influencia del cambio o no a Darbepoetina y el grado de respuesta &#40;Alto o bajo&#41;&#46; Relaciones intragrupo e intergrupo mediante ANOVA para los datos evolutivos del IRE e IRD y los otros covariantes estudiados&#46; Correlaciones bivariadas entre IRE e IRD y los otros par&#225;metros estudiados&#46;  <p class="elsevierStylePara">Para comparar la distribuci&#243;n entre los cuatro grupos las variables categ&#243;ricas&#44; como el sexo&#44; tipo de dializador y t&#233;cnica&#44; se utilizo la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta cuando era preciso&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">  &#160; </span></span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los controles iniciales mostraron una ausencia de diferencias estad&#237;sticamente&#160; significativas entre los grupos del estudio respecto a la edad&#44; el sexo&#44; la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; la comorbilidad&#44; la t&#233;cnica de di&#225;lisis&#44; el uso de l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro y los tratamientos coadyuvantes entre el grupo de IR alto&#44; el de IR bajo y los dos grupos controles&#46;&#160; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y basales se resumen en la tabla I&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Una mayor comorbilidad&#44; valorada mediante el &#237;ndice de Charlson&#44; se correlacion&#243; con unas mayores necesidades de epoetina alfa y un IR m&#225;s elevado&#44; p&#61;0&#44;015&#46; El IRE basal se correlacion&#243; inversamente con la albuminemia&#44; p&#61;0&#44;043 y el KtV&#44; p&#61;0&#44;011&#46; El &#237;ndice de Charlson se correlacion&#243; inversamente con la albuminemia&#44; p&#61;0&#44;004 y positivamente con la PCR&#44; p&#61;0&#44;038&#46; La albuminemia se correlacionaba&#44; inversamente&#44; con la PCR&#44; p&#60;0&#44;000&#44; tanto al inicio como al final del estudio&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En 5 de los 34 pacientes que se incorporaron al estudio &#40;3 en el grupo de dosis altas que cambi&#243; a darbepoetin alfa y 2 en el grupo de dosis bajas que cambi&#243; a darbepoetin alfa&#41; no pudo completarse el seguimiento hasta la semana 24 tras el cambio&#46; Las causas del abandono del seguimiento fueron&#58; un trasplante renal en 3 pacientes&#59; el fallecimiento enuno y el traslado de centro en otro&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de hemoglobina se mantuvieron estables en todos los grupos a lo largo de todo el per&#237;odo de seguimiento del estudio&#44; con unos valores medios que oscilaron entre los 11&#44;5 y los 13&#44;3 g&#47;dl&#46; Durante todo el estudio no hubo cambios significativos en los niveles de hemoglobina en ninguno de los grupos &#40;Tabla II&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En los dos grupos de pacientes que cambiaron a darbepoetin alfa&#44; se registr&#243; al final del estudio una disminuci&#243;n de la dosis de darbepoetina necesaria&#44; respecto a la dosis equivalente de conversi&#243;n&#44; &#40;Tabla III&#41;&#46; Por el contrario&#44; en los grupos control&#44; no se observ&#243; una disminuci&#243;n de las necesidades de&#160; epoetina&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Paralelamente a lo observado con la dosis&#44; se constat&#243; una disminuci&#243;n del &#237;ndice de resistencia al tratamiento en los dos grupos de pacientes que cambiaron a darbepoetin alfa&#44; disminuci&#243;n que no se produjo en los grupos control &#40;Tabla III&#41;&#46; As&#237; pues&#44; en el grupo tratado con dosis altas que cambi&#243; a darbepoetin alfa&#44; el IRD al final del estudio &#40;semana 24&#41; hab&#237;a disminuido un 23&#44;9&#37; respecto al IRE en el momento del cambio &#40;semana 0&#41;&#44; en este subgrupo&#44; la disminuci&#243;n fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p&#60;0&#46;01&#41;&#44; mientras que en el grupo control&#44; tratado con dosis altas de epoetina alfa&#44; el IRE durante este mismo per&#237;odo aument&#243; un 9&#44;8&#37;&#44; no significativo&#46; De forma similar&#44; en el grupo que cambi&#243; a&#160; dosis bajas de darbepoetin alfa&#44; se registr&#243; una disminuci&#243;n no significativa del IRD al final del estudio del 13&#44;4&#37; respecto al IRE en el momento del cambio&#44; a diferencia de lo observado en el grupo control tratado con dosis bajas&#44; en el que el IRE durante este mismo per&#237;odo aument&#243; un 21&#44;6&#37;&#44; cambio tampoco significativo &#40;Figura 2&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">A lo largo del estudio no se observ&#243; ninguna relaci&#243;n significativa entre el IRD y las variaciones de la ferritina s&#233;rica y el IST&#44; cuyos valores en todo momento se mantuvieron por encima de los 100 ng&#47;ml y el 20-25&#37;&#44; respectivamente&#160; &#40;Tabla IV&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La deficiencia de hierro es la causa m&#225;s importante de resistencia al tratamiento con AEE&#46; En los pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; la ferropenia suele aparecer por una absorci&#243;n intestinal de hierro inadecuada o por la existencia de p&#233;rdidas cr&#243;nicas a trav&#233;s del aparato digestivo o durante la hemodi&#225;lisis &#40;11&#41;&#46; En los pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; la p&#233;rdida de hierro suele oscilar entre los 2-3 gramos anuales&#44; una cantidad superior al hierro almacenado en los dep&#243;sitos f&#233;rricos&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes estaban bien repleccionados de Fe&#44; seg&#250;n indican tanto sus niveles de ferritina como el IST&#44; por lo que no parece que sea &#233;sta la causa que explica su diferente respuesta a los AEE&#46; Aunque la comorbilidad de los pacientes&#44; valorada mediante el &#237;ndice de Charlson&#44; fue mayor en los pacientes con mayores necesidades de AEE&#44; la diferencia no adquir&#237;a significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La presencia de un trastorno inflamatorio eleva la resistencia al tratamiento con AEE&#44; habitualmente&#44; mediante la producci&#243;n de citoquinas inflamatorias que interfieren con el metabolismo del hierro&#44; reduciendo su disponibilidad en la medula &#243;sea y causando una deficiencia de hierro funcional&#46; El mismo proceso de di&#225;lisis puede asociarse&#44; asimismo&#44; a un aumento de la inducci&#243;n de citoquinas y a la aparici&#243;n de un s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria&#46; Factores relacionados con el proceso de di&#225;lisis&#44; como un alto nivel de contaminaci&#243;n bacteriol&#243;gica en el l&#237;quido de di&#225;lisis&#44; pueden inducir la activaci&#243;n de los monocitos y aumentar las concentraciones s&#233;ricas de citoquinas proinflamatorias&#44; como la IL-6 &#40;12&#41;&#46; Diversos estudios han se&#241;alado c&#243;mo la respuesta inflamatoria a la contaminaci&#243;n bacteriol&#243;gica en el l&#237;quido de di&#225;lisis puede contribuir&#44; significativamente&#44; a una disminuci&#243;n de la ferritina s&#233;rica y del &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina &#40;IST&#41;&#44; por lo que se recomienda la utilizaci&#243;n de un l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro &#40;12&#59;13&#41;&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes se dializaban con l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro&#44; por lo que no parece residir en este aspecto la diferente respuesta a los AEE&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El IR de una poblaci&#243;n en hemodi&#225;lisis se relaciona&#44; en nuestra experiencia&#44; con una serie de par&#225;metros cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos de la hemodi&#225;lisis&#46; Se relaciona de una forma directa con&#58; la concentraci&#243;n de la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y la ferritina y de una forma inversa con&#58; la alb&#250;mina s&#233;rica&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; y el Kt&#47;V &#40;16&#41;&#46; En este estudio&#44; se relacionaba significativamente&#44; con la albuminemia y el KtV&#46;&#160; El Kt&#47;V se ha se&#241;alado que incide de forma significativa sobre la dosis y la resistencia a epoetina alfa&#44; independientemente de la utilizaci&#243;n de membranas sint&#233;ticas compatibles y de la frecuencia de la di&#225;lisis &#40;17&#41;&#46; Esta variable fue significativa incluso en pacientes con un Kt&#47;V mayor o igual a 1&#44;4&#44; superior al establecido para calificar a la di&#225;lisis como adecuada&#44; lo que indica el valor de este &#250;ltimo par&#225;metro sobre el IRE&#44; independientemente de la biocompatibilidad y la permeabilidad &#40;18&#41;&#46; La existencia en las dos variables&#44; Kt&#47;V e IRE&#44; de un cofactor com&#250;n como es el peso del paciente puede influir en el significado de esta relaci&#243;n&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;Tambi&#233;n se ha descrito una relaci&#243;n entre el IRE y el nivel de cloraminas en el l&#237;quido de di&#225;lisis&#46; As&#237;&#44; disminuye con el cambio del carb&#243;n activado en el tratamiento del agua para di&#225;lisis &#40;14&#41;&#46; El IRE disminuye con el paso de membranas celul&#243;sicas a polisulfona de alta permeabilidad &#40;15&#41; y con el cambio de hemodi&#225;lisis convencional a t&#233;cnicas de hemodiafiltraci&#243;n como la HDF-OL y la AFB&#46; En este estudio&#44; sin embargo&#44; no se encontr&#243; una relaci&#243;n del IRE con estos par&#225;metros&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman la eficacia de darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia en pacientes en hemodi&#225;lisis &#40;6&#59;8&#59;9&#59;19-25&#41; y se observa que el cambio a darbepoetin alfa i&#46;v&#46; en pacientes estables previamente tratados con epoetina alfa i&#46;v&#46;&#44; tanto a dosis altas &#40;&#62;10&#46;000 U&#47;sem&#41; como a dosis bajas &#40;&#60;4000 U&#47;sem&#41;&#44; se acompa&#241;a de una disminuci&#243;n del &#237;ndice de resistencia a darbepoetin alfa &#40;IRD&#41;&#44; a lo largo del estudio&#46; Por el contrario en los pacientes del grupo control&#44; que siguieron recibiendo epoetina alfa a dosis altas o bajas&#44; el IRE aument&#243;&#44; aunque no significativamente&#46; Esta diferencia es m&#225;s marcada y significativa en el grupo con IRE elevado que en el de IRE bajo&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio&#44; los pacientes tratados con epoetina alfa siguieron una pauta de tres veces por semana&#44; por lo que los mejores resultados en cuanto al IR observados con darbepoetin alfa no pueden atribuirse a una disminuci&#243;n de la eficacia de rHuEPO debido al aumento de los intervalos entre dosis&#46; Aunque en ambos grupos se constat&#243; una disminuci&#243;n en el IRD&#44; &#233;sta fue mayor en el grupo que requer&#237;a dosis altas&#44; lo que refleja una mejor relaci&#243;n del IRD frente al IRE en este grupo de pacientes &#40;disminuci&#243;n del 23&#44;9&#37; frente al 13&#44;4&#37; en el grupo tratado con dosis bajas&#41; &#40;Figura 2&#41;&#46; El IRE aument&#243; un 9&#44;8&#37; en el grupo de dosis altas y hasta un 21&#44;6&#37; en el que recibi&#243; dosis bajas&#44; aunque estos cambios no fueron significativos&#46; Por tanto&#44; estos mejores resultados tras el cambio a darbepoetin alfa en el grupo que requer&#237;a dosis altas no parecer&#237;an reflejar una disminuci&#243;n de la resistencia a los AEE en todos los grupos&#44; sino principalmente una mayor efectividad de darbepoetin alfa&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes del estudio presentaron unas caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y b&#225;sales similares y fueron tratados en la misma unidad&#44; por el mismo equipo y aplicando los mismos criterios&#46; Tampoco se registraron diferencias significativas en la comorbilidad de los pacientes en los distintos grupos de tratamiento ni en la aparici&#243;n de procesos intercurrentes relevantes&#44; como hemorragias e infecciones&#44; durante el estudio&#44; por lo que se deduce que el IR est&#225; condicionado por el agente estimulador de la eritropoyesis que se administre&#44; siendo significativamente menor en nuestro estudio el &#237;ndice de resistencia a darbepoetin alfa que a epoetina alfa&#46; Por no ser un estudio aleatorizado y&#160; en una peque&#241;a muestra de pacientes&#44; no podemos descartar la existencia de alg&#250;n factor de confusi&#243;n no controlado&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En un porcentaje importante de pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#44; aparece una resistencia relativa o respuesta sub&#243;ptima a la epoetina alfa&#46; Son pacientes que precisan dosis elevadas de epoetina alfa para lograr una hemoglobina mayor de 11 g&#47;dl&#46; En nuestra experiencia&#44; un 10&#37; de los pacientes precisaban dosis superiores a 9000 U&#47;sem por v&#237;a subcut&#225;nea y estos pacientes consum&#237;an el 23&#37; de la epoetina alfa de toda la Unidad de Di&#225;lisis &#40;1&#41;&#46; Al pasar a la administraci&#243;n de epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; el consumo para mantener unas cifras equivalentes de hemoglobina aument&#243; una media de un 30&#37; y el problema de los pacientes con una hiporrespuesta se acrecent&#243; &#40;26&#41;&#46; En estos pacientes con epoetina alfa por v&#237;a iv&#44; un 48&#37; precisaban m&#225;s de 9000 UI&#47;sem y el 35&#37; m&#225;s de 12000 UI&#47;sem&#44; consumiendo estos pacientes&#160; el 59&#37; de la epoetina alfa total&#46; Se puede deducir que la biodisponibilidad de la epoetina alfa empeora al pasar de administrarse por v&#237;a subcut&#225;nea a intravenosa&#46; Esto no suceder&#237;a con la darbepoetina que tendr&#237;a una eficacia semejante por v&#237;a subcut&#225;nea e intravenosa&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">A partir de los datos del estudio no puede&#44; sin embargo&#44; aventurarse ninguna hip&#243;tesis sobre si esta mayor efectividad de darbepoetin alfa respecto a epoetina alfa&#44; determinada mediante el &#237;ndice de resistencia&#44; puede deberse a las caracter&#237;sticas intr&#237;nsecas de esta mol&#233;cula&#44; a su distinto perfil farmacocin&#233;tico o a otros factores todav&#237;a por determinar&#46; La diferencia evidenciada se podr&#237;a deber a un problema de biodisponibilidad de la epoetina alfa por v&#237;a intravenosa&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Diversos autores&#44; han se&#241;alado que la relaci&#243;n de equivalencia entre la epoetina alfa y darbepoetin alfa no es lineal&#44; sino que depende de varios factores&#44; entre los que destaca especialmente la mayor diferencia entre el IR a epoetina alfa y darbepoetin alfa cuanto mayores son las dosis requeridas y cuanto m&#225;s prolongado es el per&#237;odo de administraci&#243;n &#40;5&#41;&#46; Ello estar&#237;a relacionado con las distintas propiedades farmacocin&#233;ticas de darbepoetin alfa&#44; cuyo distinto contenido en cadenas de hidratos de carbono le confiere una mayor semivida plasm&#225;tica que actuar&#237;a como un factor determinante de la potencia relativa&#46; As&#237; pues&#44; cuantos mayores sean las dosis requeridas del AEE&#44; tanto por resultar necesarias dosis m&#225;s altas como por la utilizaci&#243;n de un esquema de dosificaci&#243;n m&#225;s espaciado&#44; mayor ser&#225; la permanencia de darbepoetin alfa a concentraciones cl&#237;nicamente eficaces en comparaci&#243;n con rHuEPO&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En el pasado&#44; destacamos la tasa de mortalidad y la mejor supervivencia como mejor carta de presentaci&#243;n de una unidad de hemodi&#225;lisis &#40;27&#41;&#46; Tambi&#233;n los ingresos hospitalarios son &#250;tiles como exponente de morbilidad&#46; Creemos que el IR&#160; a los AEE es otro &#237;ndice &#250;til de valoraci&#243;n de un conjunto muy importante de par&#225;metros que determinan la calidad del tratamiento que damos a nuestros pacientes&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes en hemodi&#225;lisis con altos requerimientos de rHuEPO por via iv tres veces a la semana para mantener una Hb apropiada&#44; con un IRE elevado&#44; al pasar a darbepoetina iv semanal disminuyen los requerimientos de esta en un 30 &#37;&#46;</p>  <p class="elsevierStylePara"><br /></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p> <p class="elsevierStylePara">Proyecto realizado con la colaboraci&#243;n de Amgen&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAF&#205;A</span></p> <p class="elsevierStylePara"></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 1&#46; &#160; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Rodr&#237;guez Ben&#237;tez P&#44; Villaverde M&#44; Valderr&#225;bano F&#46; El &#237;ndice de respuesta a la eritropoyetina &#40;IRE&#41; es un buen marcador de adecuaci&#243;n en di&#225;lisis&#46; Nefrolog&#237;a 2001&#59; 21&#58; 606-7&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 2&#46; &#160; European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure&#46; Working Party for European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 1999&#59; 14&#40;Suppl 5&#41;&#58;1-50&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 3&#46;&#160;&#160;Allon M&#44; Kleinman K&#44; Walczyk M&#46; Pharmacokinetics and pharmacodynamics of darbepoetin alfa and epoetin in patients undergoing dialysis&#46; Clin Pharmacol Ther&#46; 2002&#59; 72&#58; 546-55&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 4&#46; &#160; Macdougall I&#44; Gray S&#44; Elston O&#46; Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 1999&#59;10&#58; 2392-5&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 5&#46; &#160; Scott S&#46; Dose conversion from recombinant human erythropoietin to darbepoetin alfa&#58; recommendations from clinical studies&#46; Pharmacotherapy 2002&#59; 22&#58; 160S-5S&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 6&#46; &#160; Locatelli F&#44; Canaud B&#44; Giacardy F&#46; Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin &#40;rHuEpo&#41;&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2003&#59; 18&#58; 362-9&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 7&#46; &#160; Roger S&#44; Cooper B&#46; What is the practical conversion dose when changing from epoetin alfa to darbepoetin outside of clinical trials&#63; Nephrology 2004&#59; 9&#58; 223-8&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 8&#46; &#160; Nissenson A&#44; Swan S&#44; Lindberg J&#46; Randomized&#44; controlled trial of darbepoetin alfa for the treatment of anemia in hemodialysis patients&#46; Am J Kidney Dis&#46; 2002&#59; 40&#58; 110-8&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 9&#46; &#160; Vanrenterghem Y&#44; Barany P&#44; Mann J&#46; Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients&#46; Kidney Int&#46; 2002&#59; 62&#58; 2167-75&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 10&#46; &#160; Charlson ME&#44; Pompei P&#44; Ales KL&#44; MacKenzie CR&#46; A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies&#58; development and validation&#46; J Chronic Dis&#46; 1987&#59; 40&#40;5&#41;&#58; 373-83&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 11&#46; &#160; L&#243;pez G&#243;mez J&#44; Valderr&#225;bano F&#46; Resistencia al tratamiento con eritropoyetina&#46; Nefrolog&#237;a 1999&#59; 19 &#40;Suppl 3&#41;&#58; 4-9&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 12&#46; &#160; Sitter T&#44; Bergner A&#44; Schiffl H&#46; Dialysate related cytokine induction and response to recombinant human erythropoietin in haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2000&#59; 15&#58; 1207-11&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 13&#46; &#160; Hsu P&#44; Lin C&#44; Yu C&#46; Ultrapure dialysate improves iron utilization and erythropoietin response in chronic hemodialysis patients - a prospective cross-over study&#46; J Nephrol&#46; 2004&#59; 17&#58; 693-700&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 14&#46; &#160; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Verde E&#44; Sanz A&#46; r-HuEPO resistance and dialysate chloramine contamination in patients on hemodialysis&#46; Nephron&#46; 2000&#59; 86&#58; 222-3&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 15&#46; &#160; Villaverde M&#44; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Verde E&#46; La polisulfona de alta permeabilidad mejora la respuesta de la anemia a la eritropoyetina en hemodialisis&#46; Nefrologia 1999&#59; 19&#58; 161-7&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 16&#46; &#160; Gunnell J&#44; Yeun J&#44; Depner T&#46; Acute-phase response predicts erythropoietin resistance in hemodialysis and peritoneal dialysis patients&#46; Am J Kidney Dis&#46; 1999&#59; 33&#58; 63-72&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 17&#46; &#160; Movilli E&#44; Cancarini G&#44; Zani R&#46; Adequacy of dialysis reduces the doses of recombinant erythropoietin independently from the use of biocompatible membranes in haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2001&#59; 16&#58; 111-4&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 18&#46; &#160; Locatelli F&#44; Del Vecchio L&#44; Andrulli S&#46; The modality of dialysis treatment&#58; does it influence the response to erythropoietin treatment&#63; Nephrol Dial Transplant&#46; 2001&#59; 16&#58; 1971-4&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 19&#46; &#160; Macdougall I&#44; Matcham J&#44; Gray S&#46; Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2003&#59; 18&#58; 576-81&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 20&#46; &#160; Locatelli F&#44; Olivares J&#44; Walker R&#46; Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency&#46; Kidney Int&#46; 2001&#59; 60&#58; 741-7&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 21&#46; &#160; Jadoul M&#44; Vanrenterghem Y&#44; Foret M&#46; Darbepoetin alfa administered once monthly maintains haemoglobin levels in stable dialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2004&#59; 19&#58; 898-903&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 22&#46; &#160; Ling B&#44; Walczyk M&#44; Agarwal A&#46; Darbepoetin alfa administered once monthly maintains hemoglobin concentrations in patients with chronic kidney disease&#46; Clin Nephrol&#46; 2005&#59; 63&#58; 327-34&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 23&#46; &#160; Mart&#237;nez Castelao A&#44; Reyes A&#44; Vald&#233;s F&#46; Estudio multic&#233;ntrico de darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia secundaria a insuficiencia renal cr&#243;nica en di&#225;lisis&#46; Nefrologia&#46; 2003&#59; 23&#58; 114-24&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 24&#46; &#160; Suranyi M&#44; Lindberg J&#44; Navarro J&#46; Treatment of anemia with darbepoetin alfa administered de novo once every other week in chronic kidney disease&#46; Am J Nephrol&#46; 2003&#59; 23&#58; 106-11&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 25&#46; &#160; Toto R&#44; Pichette V&#44; Navarro J&#46; Darbepoetin alfa effectively treats anemia in patients with chronic kidney disease with de novo every-other-week administration&#46; Am J Nephrol&#46; 2004&#59; 24&#58; 453-60&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">26&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Carretero Dios D&#44; L&#243;pez G&#243;mez JM&#44; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Rodr&#237;guez Ben&#237;tez P&#44; &#160; Gutierrez Sanchez MJ&#44; Jofr&#233; R&#46; Comparaci&#243;n de las v&#237;as subcut&#225;nea e &#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; intravenosa en el tratamiento con epoetin-alfa de la anemia en la IRC&#46; &#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Nefrolog&#237;a 2003&#59; 23&#44; supl 6&#58; 70&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 27&#46; &#160; Villaverde M&#44; Lu&#241;o J&#44; Verde E&#46; Estudio de la supervivencia en un centro de di&#225;lisis&#46; Seguimiento de 10 a&#241;os &#40;1986-1996&#41;&#46; Nefrolog&#237;a 1997&#59;17&#58; 532-4&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;</p>  var message="Atencion, accion no permitida.\n\nSi desea pegar un documento de WORD,utilice\nla opcion \"PEGAR DESDE WORD\" del editor web."; function clickIE() {if (document.all) {alert(message);return false;}} function clickNS(e) {if (document.layers||(document.getElementById&&!document.all)) { if (e.which==2||e.which==3) {alert(message);return false;}}} if (document.layers) {document.captureEvents(Event.MOUSEDOWN);document.onmousedown=clickNS;} else{document.onmouseup=clickNS;document.oncontextmenu=clickIE;} document.oncontextmenu=new Function("alert(message);return false") // --> "
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Estudio de dos cohortes de pacientes para evaluar el índice de resistencia a epoetina alfa y a darbepoetin alfa en pacientes en hemodiálisis crónica
Resistance index to epoetin alfa and to darbepoetin-alfa in chronic hemodialysis patients: a cohort study
Rafael Perez-Garcia Nefrologia H.U. Gregorio Marañon, Patrocinio Rodríguez Benítez Nefrologia H.U. Gregorio Marañon, Rosa Jofre Nefrologia H.U. Grego
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleBold"><?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />  &#160; INTRODUCCI&#211;N</span>   <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la anemia con agentes estimuladores de la eritropoyesis &#40;AEE&#41; mejora la calidad de vida en los enfermos renales&#46; Adem&#225;s&#44; se ha se&#241;alado que la anemia constituye un factor independiente de mortalidad a largo plazo en estos pacientes y que el mantenimiento de unas cifras de hemoglobina de 11 g&#47;dl o superiores es un factor indicativo de una mejor supervivencia&#46; Sin embargo&#44; no todos los pacientes tratados con AEE logran este objetivo con la misma facilidad&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La efectividad de la respuesta a la estimulaci&#243;n eritropoy&#233;tica se puede evaluar mediante el &#237;ndice de resistencia &#40;IR&#41; a los agentes estimuladores de la eritropoyesis&#46; &#201;sta expresa la relaci&#243;n existente entre la dosis administrada de AEE y las concentraciones de hemoglobina mantenidas&#46; Los valores del IR en una misma unidad de hemodi&#225;lisis var&#237;an de un paciente a otro y tambi&#233;n en un mismo paciente a lo largo del tiempo&#46; Estos valores pueden ir desde 0&#44; en los pacientes capaces de mantener unas cifras de Hb adecuadas mediante la eritropoyetina de producci&#243;n end&#243;gena&#44; hasta valores superiores a 50 UI&#47;kg&#47;semana&#47;g&#47;dl&#44; en pacientes a los que ni siquiera administr&#225;ndoles dosis muy altas de AEE &#40;m&#225;s de 300 UI&#47;kg&#47;semana de eritropoyetina recombinante humana &#40;rHuEPO&#41;&#41; se logran las concentraciones de Hb deseadas &#40;1&#41;&#46; Los valores medios de IR que hemos encontrado en nuestras unidades de hemodi&#225;lisis&#160; son de 9&#44;1 &#177; 6 UI&#47;kg&#47;sem&#47;g&#47;dl en la unidad del hospital &#40;v&#237;a subcutanea&#41; n&#61;56 y 8&#44;6 &#177; 5&#46;7 UI&#47;kg&#47;sem&#47;g&#47;dl &#40;v&#237;a subcut&#225;nea&#41; n&#61;159 en una unidad extrahospitalaria &#40;1&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Se han identificado una serie de factores que act&#250;an como condicionantes del IR y que pueden agruparse&#44; en t&#233;rminos generales&#44; como dependientes del paciente y dependientes del tratamiento administrado&#46; Entre estos factores&#44; enumerados en la gu&#237;a 14 de las Gu&#237;as Terap&#233;uticas Europeas para el Manejo &#211;ptimo de la Anemia en la Insuficiencia Renal Cr&#243;nica &#40;2&#41;&#44; destacan&#44; especialmente&#44; la deficiencia de hierro y la presencia de trastornos inflamatorios&#44; as&#237; como la biocompatibilidad de la hemodi&#225;lisis&#44; incluyendo la calidad del l&#237;quido de di&#225;lisis&#46; El IR&#44; por tanto&#44; esta influido por un conjunto muy importante de par&#225;metros que expresan la patolog&#237;a com&#243;rbida de los pacientes y la calidad del tratamiento dial&#237;tico recibido&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Darbepoetin alfa es una nueva prote&#237;na estimuladora de la eritropoyesis cuyas caracter&#237;sticas bioqu&#237;micas&#44; especialmente su mayor contenido en cadenas de hidratos de carbono y &#225;cidos si&#225;licos&#44; le confieren una semivida mucho m&#225;s prolongada que la de la rHuEPO y una mayor actividad biol&#243;gica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46; Estas caracter&#237;sticas confieren a darbepoetin alfa un perfil farmacocin&#233;tico distinto al de rHuEPO&#44; con una semivida aproximadamente 3 veces superior &#40;25&#44;3 horas frente a 8&#44;5 horas por v&#237;a i&#46;v&#46;&#41; y un aclaramiento plasm&#225;tico aproximadamente&#44; 4 veces m&#225;s lento&#46; Esto permite una frecuencia de administraci&#243;n mucho m&#225;s espaciada &#40;3&#59;4&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s&#44; se ha observado en diversos estudios un incremento en las concentraciones de hemoglobina&#44; a la vez que reducciones en los requerimientos de dosis de AEE&#44; despu&#233;s del cambio de rHuEPO a darbepoetin alfa &#40;5-7&#41;&#46; La relaci&#243;n de equivalencia establecida entre rHuEPO y darbepoetin alfa a partir del peso molecular de ambas prote&#237;nas es de 1&#58;200 &#40;8&#59;9&#41;&#46; Sin embargo&#44; diversos autores han se&#241;alado que no se tratar&#237;a de una relaci&#243;n de efectividad lineal&#44;&#160; observ&#225;ndose un aumento de este factor de conversi&#243;n cuanto mayores son las dosis requeridas de rHuEPO&#46; Este hecho est&#225;&#44; probablemente&#44; relacionado con un aumento de la resistencia a la eritropoyetina &#40;5&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El presente estudio eval&#250;a las consecuencias del cambio de epoetina alfa a darbepoetin alfa sobre la efectividad y la calidad del tratamiento en pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; determinada mediante el &#237;ndice de resistencia&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle"><span class="elsevierStyleBold">OBJETIVOS </span></span> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El objetivo del estudio fue establecer el &#237;ndice de resistencia correspondiente a epoetina alfa administrada por v&#237;a i&#46;v&#46; con una frecuencia de 3 veces a la semana &#40;IRE&#58; UI&#47;kg&#47;sem&#47;g&#47;dl Hb&#41; y a darbepoetin alfa administrada por v&#237;a i&#46;v&#46; con una frecuencia de 1 vez a la semana &#40;IRD&#58; &#956;g&#47;kg&#47;sem x 200&#47;g&#47;dl Hb&#41; y evaluar la relaci&#243;n IRE-IRD en el cambio del tratamiento con epoetina alfa tres veces por semana por v&#237;a iv a darbepoetin alfa semanal por v&#237;a i&#46;v&#46; As&#237;mismo&#44; se determin&#243; su variaci&#243;n en funci&#243;n de distintos par&#225;metros cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos como la edad&#44; el sexo&#44; el peso&#44; la comorbilidad&#44; la dosis de epoetina alfa&#44; el tiempo en di&#225;lisis&#44; el &#237;ndice de la masa corporal &#40;IMC&#41;&#44; el Kt&#47;V&#44; la membrana y t&#233;cnica de di&#225;lisis&#44;&#160; la alb&#250;mina&#44; la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y los tratamientos coadyuvantes&#46;&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  <span class="elsevierStyleBold">&#160;</span> </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p> <p class="elsevierStylePara">  <span class="elsevierStyleBold">&#160;</span> </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Dise&#241;o </span></p> <p class="elsevierStylePara">Se trata de un estudio prospectivo realizado en pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica y con un tratamiento de la anemia estable con epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; en pauta de tres veces por semana&#46; La mitad de los pacientes precisaban altas dosis de epoetina alfa &#40;Grupo con dosis altas&#41; y la otra mitad ten&#237;an requerimientos bajos &#40;Grupo dosis bajas&#41;&#46; En cada grupo&#44; unos pacientes fueron cambiados a darbepoetin alfa &#40;Conversi&#243;n&#41;&#44; mientras que otros se mantuvieron con epoetina alfa &#40;Control&#41;&#46; Figura 1&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los 34 pacientes incluidos en el estudio se distribuyeron en dos grupos iguales&#44; en funci&#243;n de si recib&#237;an una dosis semanal de epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; alta &#40;&#62;10&#46;000 UI&#47;sem de epoetina alfa &#91;&#62;160 UI&#47;Kg&#47;sem&#93;&#41; o baja &#40;&#60;4&#46;000 UI&#47;sem de epoetina alfa &#91;&#60;70 U&#47;Kg&#47;sem&#93;&#41;&#46; Veinticuatro pacientes&#44; 12 en cada uno de ambos grupos&#44; cambiaron a un tratamiento con darbepoetin alfa una dosis semanal por v&#237;a i&#46;v&#46; Los 10 pacientes restantes&#44; 5 de cada grupo&#44; siguieron recibiendo el tratamiento con epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; durante todo el estudio &#40;grupo control&#41; &#40;Figura 1&#41;&#46; Todos los grupos de pacientes fueron equivalentes en edad&#44; sexo e &#237;ndice de la masa corporal &#40;IMC&#41;&#46;&#160; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La dosis semanal de darbepoetin alfa &#40;&#956;g&#47;kg&#47;semana&#41; se calcul&#243; en funci&#243;n del factor de conversi&#243;n 1&#58;200&#42; a partir de la dosis semanal de epoetina alfa &#40;U&#47;kg&#47;semana&#41;&#46; Este factor de conversi&#243;n corresponde a la relaci&#243;n de equivalencia establecida entre darbepoetin alfa y epoetina alfa bas&#225;ndose en la correspondencia de la masa proteica de ambas mol&#233;culas &#40;8&#59;9&#41;&#46; Se ajustaron las dosis de darbepoetin alfa&#44; en caso necesario&#44; cada 15 d&#237;as para mantener el mismo nivel de Hb dentro de las cifras&#160; recomendadas en las gu&#237;as europeas de tratamiento &#40;10&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes </span> <p class="elsevierStylePara">Para ser incluidos en el estudio&#44; los pacientes deb&#237;an ser mayores de 18 a&#241;os&#44; hallarse en tratamiento con hemodi&#225;lisis durante un per&#237;odo superior a tres meses y recibir tratamiento con epoetina alfa durante al menos los tres meses previos del inicio del estudio&#46; Los criterios de exclusi&#243;n del estudio fueron presentar una hemorragia activa&#44; unas cifras de ferritina &#60;100 ng&#47;ml o un &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina IST &#60;20&#37;&#44; mieloma m&#250;ltiple y la negativa a cambiar el tratamiento por darbepoetin alfa&#46;</p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">  &#160; </span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">T&#233;cnica de hemodi&#225;lisis </span></p> <p class="elsevierStylePara">Los par&#225;metros de di&#225;lisis se mantuvieron durante el estudio sin cambios en cada paciente&#44; con un valor medio del Kt&#47;V de 1&#44;46 &#177; 0&#44;16 &#40;Daugirdas 93&#41;&#46; En la tabla IV se especifican los Kt&#47;V iniciales y finales en los 4 grupos&#46; Se utiliz&#243; el mismo tipo de dializador&#44; la misma t&#233;cnica de di&#225;lisis y se mantuvo&#44; asimismo&#44; el uso de un l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro durante todo el estudio&#46; Se utilizaron dializadores de alta permeabilidad en 22 pacientes&#44; 15 en los grupos que pasaron a darbepoetina y 7 en los controles y en los otros 12 de media permeabilidad&#46; Del total de pacientes&#44; 22 estaban en HD con bicarbonato &#40;HDB&#41;&#44; 6 en AFB y 6 en HDF-OL&#46; En el grupo con dosis altas que paso a darbepoetina&#44; 8 se dializaban en HDB&#44; 3 en HDF-OL y 1 en AFB&#59; en el grupo con dosis bajas que paso a darbepoetina&#44; 8 en HDB&#44; 2 en HDF-OL y 2 en AFB&#59; en el grupo control con dosis altas&#44; 2 en HDB&#44; 1 en HDF-OL y 2 en AFB&#59; en el grupo control con dosis bajas&#44; 4 en HDB y 1 en AFB&#46; La distribuci&#243;n de estos dializadores y t&#233;cnicas no era significativamente diferente entre los 4 grupos&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaciones</span> <p class="elsevierStylePara">Al comenzar el estudio&#44; se realiz&#243; una visita inicial a todos los pacientes y se registr&#243; la edad&#44; el sexo&#44; la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica &#40;IRC&#41;&#44; la comorbilidad&#44; determinada mediante el &#237;ndice de Charlson &#40;10&#41;&#44; el peso y la talla &#40;Tabla I&#41;&#46; Tambi&#233;n se recogi&#243; el tipo de dializador&#44; la t&#233;cnica de di&#225;lisis&#44; el uso de l&#237;quido ultrapuro&#44; el tratamiento con carnitina&#44; &#225;cido f&#243;lico&#44; vitamina C&#44; as&#237; como los ingresos y procesos intercurrentes&#46; Antes del cambio a darbepoetin alfa&#44; se realiz&#243; un seguimiento durante tres meses a todos los pacientes del estudio&#44; en tratamiento con epoetina alfa&#44; asegur&#225;ndose que permanec&#237;an estables &#40;3 determinaciones mensuales de Hb con un cambio dentro de &#177; 0&#46;5 g&#47;dl&#41;&#46; El per&#237;odo de seguimiento del estudio fue de 36 semanas&#44; incluyendo estas 12 semanas previas a la conversi&#243;n a darbepoetin alfa&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">A lo largo de todo el estudio&#44; se determin&#243; mensualmente &#40;semanas &#191;12&#44; &#191;8&#44; &#191;4&#44; 0 &#91;cambio&#93;&#44; 4&#44; 8&#44; 12&#44; 16&#44; 20 y 24&#41; la dosis y pauta del agente estimulador de la eritropoyesis administrado&#44; la presi&#243;n arterial &#40;media de la semana&#41; y el peso&#46; De forma similar&#44; se determin&#243; trimestralmente &#40;semanas &#191;12&#44; 0&#44; 12 y 24&#41; el Kt&#47;V&#44; la alb&#250;mina&#44; la prote&#237;na C reactiva&#44; la ferritina&#44; el IST y la dosis de Fe i&#46;v&#46; En el grupo control&#44; se registraron las mismas variables&#44; pero solo con una frecuencia trimestral&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de la hemoglobina se registraron mediante un contador Coulter con una frecuencia mensual durante los tres meses previos al inicio del seguimiento prospectivo&#160; &#40;semanas &#191;12 a &#191;4&#41;&#44;&#160; con una frecuencia semanal durante el primer mes despu&#233;s del inicio del seguimiento prospectivo &#40;semanas 0 a 4&#41; y quincenal posteriormente &#40;semanas 6 a 24&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Se calcularon los &#237;ndices de resistencia &#40;IR&#41; a darbepoetin alfa &#40;IRD&#41; y a epoetina alfa &#40;IRE&#41; dividiendo la dosis total semanal ponderada administrada del agente por las concentraciones de hemoglobina&#46; Con el fin de poder comparar ambos IR&#44; el IRD se multiplic&#243; por <a name="OLE&#95;LINK1" class="elsevierStyleCrossRefs">200 de acuerdo con la equivalencia en masa pept&#237;dica entre ambos productos &#40;1 &#956;g de darbepoetin alfa equivale a 200 UI de epoetina alfa&#41;&#46;</a></p>  <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Estad&#237;stica</span></p> <p class="elsevierStylePara"> </p> <p class="elsevierStylePara">Los datos obtenidos se procesaron estad&#237;sticamente mediante el programa SPSS 12 en versi&#243;n espa&#241;ola&#46; Los resultados se describen como la media y la desviaci&#243;n t&#237;pica para las variables normales y con la mediana y percentiles en las no param&#233;tricas&#46; En el caso de la prote&#237;na C reactiva&#44; con una distribuci&#243;n logar&#237;tmica&#44; se recurri&#243; a aplicar logaritmos para normalizarla&#46; </p>  &#160;   Se compar&#243; la evoluci&#243;n del IRE e IRD en cada paciente&#44; mediante t&#233;cnicas pareadas&#58; ANOVA para datos repetidos o test de Dunnet&#46; Valorando la influencia del cambio o no a Darbepoetina y el grado de respuesta &#40;Alto o bajo&#41;&#46; Relaciones intragrupo e intergrupo mediante ANOVA para los datos evolutivos del IRE e IRD y los otros covariantes estudiados&#46; Correlaciones bivariadas entre IRE e IRD y los otros par&#225;metros estudiados&#46;  <p class="elsevierStylePara">Para comparar la distribuci&#243;n entre los cuatro grupos las variables categ&#243;ricas&#44; como el sexo&#44; tipo de dializador y t&#233;cnica&#44; se utilizo la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta cuando era preciso&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">  &#160; </span></span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">RESULTADOS</span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los controles iniciales mostraron una ausencia de diferencias estad&#237;sticamente&#160; significativas entre los grupos del estudio respecto a la edad&#44; el sexo&#44; la etiolog&#237;a de la insuficiencia renal cr&#243;nica&#44; la comorbilidad&#44; la t&#233;cnica de di&#225;lisis&#44; el uso de l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro y los tratamientos coadyuvantes entre el grupo de IR alto&#44; el de IR bajo y los dos grupos controles&#46;&#160; Las caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y basales se resumen en la tabla I&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Una mayor comorbilidad&#44; valorada mediante el &#237;ndice de Charlson&#44; se correlacion&#243; con unas mayores necesidades de epoetina alfa y un IR m&#225;s elevado&#44; p&#61;0&#44;015&#46; El IRE basal se correlacion&#243; inversamente con la albuminemia&#44; p&#61;0&#44;043 y el KtV&#44; p&#61;0&#44;011&#46; El &#237;ndice de Charlson se correlacion&#243; inversamente con la albuminemia&#44; p&#61;0&#44;004 y positivamente con la PCR&#44; p&#61;0&#44;038&#46; La albuminemia se correlacionaba&#44; inversamente&#44; con la PCR&#44; p&#60;0&#44;000&#44; tanto al inicio como al final del estudio&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En 5 de los 34 pacientes que se incorporaron al estudio &#40;3 en el grupo de dosis altas que cambi&#243; a darbepoetin alfa y 2 en el grupo de dosis bajas que cambi&#243; a darbepoetin alfa&#41; no pudo completarse el seguimiento hasta la semana 24 tras el cambio&#46; Las causas del abandono del seguimiento fueron&#58; un trasplante renal en 3 pacientes&#59; el fallecimiento enuno y el traslado de centro en otro&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Las concentraciones de hemoglobina se mantuvieron estables en todos los grupos a lo largo de todo el per&#237;odo de seguimiento del estudio&#44; con unos valores medios que oscilaron entre los 11&#44;5 y los 13&#44;3 g&#47;dl&#46; Durante todo el estudio no hubo cambios significativos en los niveles de hemoglobina en ninguno de los grupos &#40;Tabla II&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En los dos grupos de pacientes que cambiaron a darbepoetin alfa&#44; se registr&#243; al final del estudio una disminuci&#243;n de la dosis de darbepoetina necesaria&#44; respecto a la dosis equivalente de conversi&#243;n&#44; &#40;Tabla III&#41;&#46; Por el contrario&#44; en los grupos control&#44; no se observ&#243; una disminuci&#243;n de las necesidades de&#160; epoetina&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Paralelamente a lo observado con la dosis&#44; se constat&#243; una disminuci&#243;n del &#237;ndice de resistencia al tratamiento en los dos grupos de pacientes que cambiaron a darbepoetin alfa&#44; disminuci&#243;n que no se produjo en los grupos control &#40;Tabla III&#41;&#46; As&#237; pues&#44; en el grupo tratado con dosis altas que cambi&#243; a darbepoetin alfa&#44; el IRD al final del estudio &#40;semana 24&#41; hab&#237;a disminuido un 23&#44;9&#37; respecto al IRE en el momento del cambio &#40;semana 0&#41;&#44; en este subgrupo&#44; la disminuci&#243;n fue estad&#237;sticamente significativa &#40;p&#60;0&#46;01&#41;&#44; mientras que en el grupo control&#44; tratado con dosis altas de epoetina alfa&#44; el IRE durante este mismo per&#237;odo aument&#243; un 9&#44;8&#37;&#44; no significativo&#46; De forma similar&#44; en el grupo que cambi&#243; a&#160; dosis bajas de darbepoetin alfa&#44; se registr&#243; una disminuci&#243;n no significativa del IRD al final del estudio del 13&#44;4&#37; respecto al IRE en el momento del cambio&#44; a diferencia de lo observado en el grupo control tratado con dosis bajas&#44; en el que el IRE durante este mismo per&#237;odo aument&#243; un 21&#44;6&#37;&#44; cambio tampoco significativo &#40;Figura 2&#41;&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">A lo largo del estudio no se observ&#243; ninguna relaci&#243;n significativa entre el IRD y las variaciones de la ferritina s&#233;rica y el IST&#44; cuyos valores en todo momento se mantuvieron por encima de los 100 ng&#47;ml y el 20-25&#37;&#44; respectivamente&#160; &#40;Tabla IV&#41;&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La deficiencia de hierro es la causa m&#225;s importante de resistencia al tratamiento con AEE&#46; En los pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; la ferropenia suele aparecer por una absorci&#243;n intestinal de hierro inadecuada o por la existencia de p&#233;rdidas cr&#243;nicas a trav&#233;s del aparato digestivo o durante la hemodi&#225;lisis &#40;11&#41;&#46; En los pacientes en hemodi&#225;lisis&#44; la p&#233;rdida de hierro suele oscilar entre los 2-3 gramos anuales&#44; una cantidad superior al hierro almacenado en los dep&#243;sitos f&#233;rricos&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes estaban bien repleccionados de Fe&#44; seg&#250;n indican tanto sus niveles de ferritina como el IST&#44; por lo que no parece que sea &#233;sta la causa que explica su diferente respuesta a los AEE&#46; Aunque la comorbilidad de los pacientes&#44; valorada mediante el &#237;ndice de Charlson&#44; fue mayor en los pacientes con mayores necesidades de AEE&#44; la diferencia no adquir&#237;a significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">La presencia de un trastorno inflamatorio eleva la resistencia al tratamiento con AEE&#44; habitualmente&#44; mediante la producci&#243;n de citoquinas inflamatorias que interfieren con el metabolismo del hierro&#44; reduciendo su disponibilidad en la medula &#243;sea y causando una deficiencia de hierro funcional&#46; El mismo proceso de di&#225;lisis puede asociarse&#44; asimismo&#44; a un aumento de la inducci&#243;n de citoquinas y a la aparici&#243;n de un s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria&#46; Factores relacionados con el proceso de di&#225;lisis&#44; como un alto nivel de contaminaci&#243;n bacteriol&#243;gica en el l&#237;quido de di&#225;lisis&#44; pueden inducir la activaci&#243;n de los monocitos y aumentar las concentraciones s&#233;ricas de citoquinas proinflamatorias&#44; como la IL-6 &#40;12&#41;&#46; Diversos estudios han se&#241;alado c&#243;mo la respuesta inflamatoria a la contaminaci&#243;n bacteriol&#243;gica en el l&#237;quido de di&#225;lisis puede contribuir&#44; significativamente&#44; a una disminuci&#243;n de la ferritina s&#233;rica y del &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina &#40;IST&#41;&#44; por lo que se recomienda la utilizaci&#243;n de un l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro &#40;12&#59;13&#41;&#46; En este estudio&#44; todos los pacientes se dializaban con l&#237;quido de di&#225;lisis ultrapuro&#44; por lo que no parece residir en este aspecto la diferente respuesta a los AEE&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">El IR de una poblaci&#243;n en hemodi&#225;lisis se relaciona&#44; en nuestra experiencia&#44; con una serie de par&#225;metros cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos de la hemodi&#225;lisis&#46; Se relaciona de una forma directa con&#58; la concentraci&#243;n de la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y la ferritina y de una forma inversa con&#58; la alb&#250;mina s&#233;rica&#44; &#237;ndice de masa corporal &#40;IMC&#41; y el Kt&#47;V &#40;16&#41;&#46; En este estudio&#44; se relacionaba significativamente&#44; con la albuminemia y el KtV&#46;&#160; El Kt&#47;V se ha se&#241;alado que incide de forma significativa sobre la dosis y la resistencia a epoetina alfa&#44; independientemente de la utilizaci&#243;n de membranas sint&#233;ticas compatibles y de la frecuencia de la di&#225;lisis &#40;17&#41;&#46; Esta variable fue significativa incluso en pacientes con un Kt&#47;V mayor o igual a 1&#44;4&#44; superior al establecido para calificar a la di&#225;lisis como adecuada&#44; lo que indica el valor de este &#250;ltimo par&#225;metro sobre el IRE&#44; independientemente de la biocompatibilidad y la permeabilidad &#40;18&#41;&#46; La existencia en las dos variables&#44; Kt&#47;V e IRE&#44; de un cofactor com&#250;n como es el peso del paciente puede influir en el significado de esta relaci&#243;n&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;Tambi&#233;n se ha descrito una relaci&#243;n entre el IRE y el nivel de cloraminas en el l&#237;quido de di&#225;lisis&#46; As&#237;&#44; disminuye con el cambio del carb&#243;n activado en el tratamiento del agua para di&#225;lisis &#40;14&#41;&#46; El IRE disminuye con el paso de membranas celul&#243;sicas a polisulfona de alta permeabilidad &#40;15&#41; y con el cambio de hemodi&#225;lisis convencional a t&#233;cnicas de hemodiafiltraci&#243;n como la HDF-OL y la AFB&#46; En este estudio&#44; sin embargo&#44; no se encontr&#243; una relaci&#243;n del IRE con estos par&#225;metros&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman la eficacia de darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia en pacientes en hemodi&#225;lisis &#40;6&#59;8&#59;9&#59;19-25&#41; y se observa que el cambio a darbepoetin alfa i&#46;v&#46; en pacientes estables previamente tratados con epoetina alfa i&#46;v&#46;&#44; tanto a dosis altas &#40;&#62;10&#46;000 U&#47;sem&#41; como a dosis bajas &#40;&#60;4000 U&#47;sem&#41;&#44; se acompa&#241;a de una disminuci&#243;n del &#237;ndice de resistencia a darbepoetin alfa &#40;IRD&#41;&#44; a lo largo del estudio&#46; Por el contrario en los pacientes del grupo control&#44; que siguieron recibiendo epoetina alfa a dosis altas o bajas&#44; el IRE aument&#243;&#44; aunque no significativamente&#46; Esta diferencia es m&#225;s marcada y significativa en el grupo con IRE elevado que en el de IRE bajo&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio&#44; los pacientes tratados con epoetina alfa siguieron una pauta de tres veces por semana&#44; por lo que los mejores resultados en cuanto al IR observados con darbepoetin alfa no pueden atribuirse a una disminuci&#243;n de la eficacia de rHuEPO debido al aumento de los intervalos entre dosis&#46; Aunque en ambos grupos se constat&#243; una disminuci&#243;n en el IRD&#44; &#233;sta fue mayor en el grupo que requer&#237;a dosis altas&#44; lo que refleja una mejor relaci&#243;n del IRD frente al IRE en este grupo de pacientes &#40;disminuci&#243;n del 23&#44;9&#37; frente al 13&#44;4&#37; en el grupo tratado con dosis bajas&#41; &#40;Figura 2&#41;&#46; El IRE aument&#243; un 9&#44;8&#37; en el grupo de dosis altas y hasta un 21&#44;6&#37; en el que recibi&#243; dosis bajas&#44; aunque estos cambios no fueron significativos&#46; Por tanto&#44; estos mejores resultados tras el cambio a darbepoetin alfa en el grupo que requer&#237;a dosis altas no parecer&#237;an reflejar una disminuci&#243;n de la resistencia a los AEE en todos los grupos&#44; sino principalmente una mayor efectividad de darbepoetin alfa&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Todos los pacientes del estudio presentaron unas caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y b&#225;sales similares y fueron tratados en la misma unidad&#44; por el mismo equipo y aplicando los mismos criterios&#46; Tampoco se registraron diferencias significativas en la comorbilidad de los pacientes en los distintos grupos de tratamiento ni en la aparici&#243;n de procesos intercurrentes relevantes&#44; como hemorragias e infecciones&#44; durante el estudio&#44; por lo que se deduce que el IR est&#225; condicionado por el agente estimulador de la eritropoyesis que se administre&#44; siendo significativamente menor en nuestro estudio el &#237;ndice de resistencia a darbepoetin alfa que a epoetina alfa&#46; Por no ser un estudio aleatorizado y&#160; en una peque&#241;a muestra de pacientes&#44; no podemos descartar la existencia de alg&#250;n factor de confusi&#243;n no controlado&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En un porcentaje importante de pacientes en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#44; aparece una resistencia relativa o respuesta sub&#243;ptima a la epoetina alfa&#46; Son pacientes que precisan dosis elevadas de epoetina alfa para lograr una hemoglobina mayor de 11 g&#47;dl&#46; En nuestra experiencia&#44; un 10&#37; de los pacientes precisaban dosis superiores a 9000 U&#47;sem por v&#237;a subcut&#225;nea y estos pacientes consum&#237;an el 23&#37; de la epoetina alfa de toda la Unidad de Di&#225;lisis &#40;1&#41;&#46; Al pasar a la administraci&#243;n de epoetina alfa por v&#237;a i&#46;v&#46; el consumo para mantener unas cifras equivalentes de hemoglobina aument&#243; una media de un 30&#37; y el problema de los pacientes con una hiporrespuesta se acrecent&#243; &#40;26&#41;&#46; En estos pacientes con epoetina alfa por v&#237;a iv&#44; un 48&#37; precisaban m&#225;s de 9000 UI&#47;sem y el 35&#37; m&#225;s de 12000 UI&#47;sem&#44; consumiendo estos pacientes&#160; el 59&#37; de la epoetina alfa total&#46; Se puede deducir que la biodisponibilidad de la epoetina alfa empeora al pasar de administrarse por v&#237;a subcut&#225;nea a intravenosa&#46; Esto no suceder&#237;a con la darbepoetina que tendr&#237;a una eficacia semejante por v&#237;a subcut&#225;nea e intravenosa&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">A partir de los datos del estudio no puede&#44; sin embargo&#44; aventurarse ninguna hip&#243;tesis sobre si esta mayor efectividad de darbepoetin alfa respecto a epoetina alfa&#44; determinada mediante el &#237;ndice de resistencia&#44; puede deberse a las caracter&#237;sticas intr&#237;nsecas de esta mol&#233;cula&#44; a su distinto perfil farmacocin&#233;tico o a otros factores todav&#237;a por determinar&#46; La diferencia evidenciada se podr&#237;a deber a un problema de biodisponibilidad de la epoetina alfa por v&#237;a intravenosa&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">Diversos autores&#44; han se&#241;alado que la relaci&#243;n de equivalencia entre la epoetina alfa y darbepoetin alfa no es lineal&#44; sino que depende de varios factores&#44; entre los que destaca especialmente la mayor diferencia entre el IR a epoetina alfa y darbepoetin alfa cuanto mayores son las dosis requeridas y cuanto m&#225;s prolongado es el per&#237;odo de administraci&#243;n &#40;5&#41;&#46; Ello estar&#237;a relacionado con las distintas propiedades farmacocin&#233;ticas de darbepoetin alfa&#44; cuyo distinto contenido en cadenas de hidratos de carbono le confiere una mayor semivida plasm&#225;tica que actuar&#237;a como un factor determinante de la potencia relativa&#46; As&#237; pues&#44; cuantos mayores sean las dosis requeridas del AEE&#44; tanto por resultar necesarias dosis m&#225;s altas como por la utilizaci&#243;n de un esquema de dosificaci&#243;n m&#225;s espaciado&#44; mayor ser&#225; la permanencia de darbepoetin alfa a concentraciones cl&#237;nicamente eficaces en comparaci&#243;n con rHuEPO&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En el pasado&#44; destacamos la tasa de mortalidad y la mejor supervivencia como mejor carta de presentaci&#243;n de una unidad de hemodi&#225;lisis &#40;27&#41;&#46; Tambi&#233;n los ingresos hospitalarios son &#250;tiles como exponente de morbilidad&#46; Creemos que el IR&#160; a los AEE es otro &#237;ndice &#250;til de valoraci&#243;n de un conjunto muy importante de par&#225;metros que determinan la calidad del tratamiento que damos a nuestros pacientes&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">En los pacientes en hemodi&#225;lisis con altos requerimientos de rHuEPO por via iv tres veces a la semana para mantener una Hb apropiada&#44; con un IRE elevado&#44; al pasar a darbepoetina iv semanal disminuyen los requerimientos de esta en un 30 &#37;&#46;</p>  <p class="elsevierStylePara"><br /></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">AGRADECIMIENTOS</span></p> <p class="elsevierStylePara">Proyecto realizado con la colaboraci&#243;n de Amgen&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">BIBLIOGRAF&#205;A</span></p> <p class="elsevierStylePara"></p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 1&#46; &#160; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Rodr&#237;guez Ben&#237;tez P&#44; Villaverde M&#44; Valderr&#225;bano F&#46; El &#237;ndice de respuesta a la eritropoyetina &#40;IRE&#41; es un buen marcador de adecuaci&#243;n en di&#225;lisis&#46; Nefrolog&#237;a 2001&#59; 21&#58; 606-7&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 2&#46; &#160; European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure&#46; Working Party for European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 1999&#59; 14&#40;Suppl 5&#41;&#58;1-50&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 3&#46;&#160;&#160;Allon M&#44; Kleinman K&#44; Walczyk M&#46; Pharmacokinetics and pharmacodynamics of darbepoetin alfa and epoetin in patients undergoing dialysis&#46; Clin Pharmacol Ther&#46; 2002&#59; 72&#58; 546-55&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 4&#46; &#160; Macdougall I&#44; Gray S&#44; Elston O&#46; Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients&#46; J Am Soc Nephrol&#46; 1999&#59;10&#58; 2392-5&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 5&#46; &#160; Scott S&#46; Dose conversion from recombinant human erythropoietin to darbepoetin alfa&#58; recommendations from clinical studies&#46; Pharmacotherapy 2002&#59; 22&#58; 160S-5S&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 6&#46; &#160; Locatelli F&#44; Canaud B&#44; Giacardy F&#46; Treatment of anaemia in dialysis patients with unit dosing of darbepoetin alfa at a reduced dose frequency relative to recombinant human erythropoietin &#40;rHuEpo&#41;&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2003&#59; 18&#58; 362-9&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 7&#46; &#160; Roger S&#44; Cooper B&#46; What is the practical conversion dose when changing from epoetin alfa to darbepoetin outside of clinical trials&#63; Nephrology 2004&#59; 9&#58; 223-8&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 8&#46; &#160; Nissenson A&#44; Swan S&#44; Lindberg J&#46; Randomized&#44; controlled trial of darbepoetin alfa for the treatment of anemia in hemodialysis patients&#46; Am J Kidney Dis&#46; 2002&#59; 40&#58; 110-8&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; 9&#46; &#160; Vanrenterghem Y&#44; Barany P&#44; Mann J&#46; Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients&#46; Kidney Int&#46; 2002&#59; 62&#58; 2167-75&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 10&#46; &#160; Charlson ME&#44; Pompei P&#44; Ales KL&#44; MacKenzie CR&#46; A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies&#58; development and validation&#46; J Chronic Dis&#46; 1987&#59; 40&#40;5&#41;&#58; 373-83&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 11&#46; &#160; L&#243;pez G&#243;mez J&#44; Valderr&#225;bano F&#46; Resistencia al tratamiento con eritropoyetina&#46; Nefrolog&#237;a 1999&#59; 19 &#40;Suppl 3&#41;&#58; 4-9&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 12&#46; &#160; Sitter T&#44; Bergner A&#44; Schiffl H&#46; Dialysate related cytokine induction and response to recombinant human erythropoietin in haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2000&#59; 15&#58; 1207-11&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 13&#46; &#160; Hsu P&#44; Lin C&#44; Yu C&#46; Ultrapure dialysate improves iron utilization and erythropoietin response in chronic hemodialysis patients - a prospective cross-over study&#46; J Nephrol&#46; 2004&#59; 17&#58; 693-700&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 14&#46; &#160; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Verde E&#44; Sanz A&#46; r-HuEPO resistance and dialysate chloramine contamination in patients on hemodialysis&#46; Nephron&#46; 2000&#59; 86&#58; 222-3&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 15&#46; &#160; Villaverde M&#44; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Verde E&#46; La polisulfona de alta permeabilidad mejora la respuesta de la anemia a la eritropoyetina en hemodialisis&#46; Nefrologia 1999&#59; 19&#58; 161-7&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 16&#46; &#160; Gunnell J&#44; Yeun J&#44; Depner T&#46; Acute-phase response predicts erythropoietin resistance in hemodialysis and peritoneal dialysis patients&#46; Am J Kidney Dis&#46; 1999&#59; 33&#58; 63-72&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 17&#46; &#160; Movilli E&#44; Cancarini G&#44; Zani R&#46; Adequacy of dialysis reduces the doses of recombinant erythropoietin independently from the use of biocompatible membranes in haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2001&#59; 16&#58; 111-4&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 18&#46; &#160; Locatelli F&#44; Del Vecchio L&#44; Andrulli S&#46; The modality of dialysis treatment&#58; does it influence the response to erythropoietin treatment&#63; Nephrol Dial Transplant&#46; 2001&#59; 16&#58; 1971-4&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 19&#46; &#160; Macdougall I&#44; Matcham J&#44; Gray S&#46; Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2003&#59; 18&#58; 576-81&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 20&#46; &#160; Locatelli F&#44; Olivares J&#44; Walker R&#46; Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency&#46; Kidney Int&#46; 2001&#59; 60&#58; 741-7&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 21&#46; &#160; Jadoul M&#44; Vanrenterghem Y&#44; Foret M&#46; Darbepoetin alfa administered once monthly maintains haemoglobin levels in stable dialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant&#46; 2004&#59; 19&#58; 898-903&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 22&#46; &#160; Ling B&#44; Walczyk M&#44; Agarwal A&#46; Darbepoetin alfa administered once monthly maintains hemoglobin concentrations in patients with chronic kidney disease&#46; Clin Nephrol&#46; 2005&#59; 63&#58; 327-34&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 23&#46; &#160; Mart&#237;nez Castelao A&#44; Reyes A&#44; Vald&#233;s F&#46; Estudio multic&#233;ntrico de darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia secundaria a insuficiencia renal cr&#243;nica en di&#225;lisis&#46; Nefrologia&#46; 2003&#59; 23&#58; 114-24&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 24&#46; &#160; Suranyi M&#44; Lindberg J&#44; Navarro J&#46; Treatment of anemia with darbepoetin alfa administered de novo once every other week in chronic kidney disease&#46; Am J Nephrol&#46; 2003&#59; 23&#58; 106-11&#46; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 25&#46; &#160; Toto R&#44; Pichette V&#44; Navarro J&#46; Darbepoetin alfa effectively treats anemia in patients with chronic kidney disease with de novo every-other-week administration&#46; Am J Nephrol&#46; 2004&#59; 24&#58; 453-60&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">26&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Carretero Dios D&#44; L&#243;pez G&#243;mez JM&#44; P&#233;rez Garc&#237;a R&#44; Rodr&#237;guez Ben&#237;tez P&#44; &#160; Gutierrez Sanchez MJ&#44; Jofr&#233; R&#46; Comparaci&#243;n de las v&#237;as subcut&#225;nea e &#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; intravenosa en el tratamiento con epoetin-alfa de la anemia en la IRC&#46; &#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160; Nefrolog&#237;a 2003&#59; 23&#44; supl 6&#58; 70&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;&#160;&#160; 27&#46; &#160; Villaverde M&#44; Lu&#241;o J&#44; Verde E&#46; Estudio de la supervivencia en un centro de di&#225;lisis&#46; Seguimiento de 10 a&#241;os &#40;1986-1996&#41;&#46; Nefrolog&#237;a 1997&#59;17&#58; 532-4&#46;</p> <p class="elsevierStylePara">  &#160; </p> <p class="elsevierStylePara">&#160;</p>  var message="Atencion, accion no permitida.\n\nSi desea pegar un documento de WORD,utilice\nla opcion \"PEGAR DESDE WORD\" del editor web."; function clickIE() {if (document.all) {alert(message);return false;}} function clickNS(e) {if (document.layers||(document.getElementById&&!document.all)) { if (e.which==2||e.which==3) {alert(message);return false;}}} if (document.layers) {document.captureEvents(Event.MOUSEDOWN);document.onmousedown=clickNS;} else{document.onmouseup=clickNS;document.oncontextmenu=clickIE;} document.oncontextmenu=new Function("alert(message);return false") // --> "
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 9 9 18
2024 Octubre 54 33 87
2024 Septiembre 52 28 80
2024 Agosto 59 42 101
2024 Julio 51 21 72
2024 Junio 84 44 128
2024 Mayo 64 30 94
2024 Abril 56 26 82
2024 Marzo 35 27 62
2024 Febrero 29 31 60
2024 Enero 27 18 45
2023 Diciembre 29 22 51
2023 Noviembre 41 32 73
2023 Octubre 35 40 75
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2021 Julio 33 32 65
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2020 Mayo 37 20 57
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2019 Febrero 21 18 39
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2018 Noviembre 64 15 79
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2018 Julio 38 11 49
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