Se estudiaron 286 sujetos evaluados y revisados en la consulta externa de nefrología de un hospital universitario. Se incluyeron enfermos previamente diagnosticados de HTA, DM, ERC o una combinación de ellas. Para ser incluidos en el estudio, se requirió que los enfermos no hubiesen tenido ningún evento cardiovascular en los últimos seis meses, que la función renal estuviese estable en los últimos tres meses y que en este tiempo no hubiese modificaciones en la terapia antidiabética, antihipertensiva o hipolipemiante. Se excluyeron sujetos con enfermedades inmunológicas que requiriesen terapia inmunosupresora, aquellos diagnosticados de procesos malignos, de HTA de origen endocrino o aneurisma aórtico, y los que presentaban fibrilación auricular que dificultase la captación de la onda de pulso por tonometría.

Se recogieron en la historia clínica datos de enfermedad cardiovascular (ECV) que requiriese ingreso hospitalario y de arteriopatía periférica diagnosticada por síntomas y/o un índice tobillo-brazo inferior a 0,9. Se investigó el hábito tabáquico considerando como fumadores tanto los activos como los que lo habían abandonado frente a los que nunca habían fumado (no fumadores).

Se determinaron en sangre los parámetros hematológicos y bioquímicos que incluían hemograma, creatinina, lípidos, ácido úrico, glucemia, hemoglobina glicada (en DM), metabolismo fosfocálcico con parathormona (PTH) y vitamina D (en ERC). El filtrado glomerular estimado (FGe) se calculó por la fórmula chronic kidney disease, epidemiology (CKD-EPI). En todos los sujetos se determinó, en la primera orina de la mañana, el cociente albúmina-creatinina.

Como controles de los parámetros de función arterial se utilizaron 38 sujetos sanos, no fumadores, sin historia de ECV ni otras enfermedades y con función renal normal. En estos sujetos solo se determinaron parámetros analíticos de función renal.

Se consideró la presencia de ERC cuando existía un cociente albúmina/creatinina en orina superior a 30mg/g y/o un FGe inferior a 60mL/min/1,73 m2. Dado que puede haber mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular en sujetos con valores de albuminuria en rango normal, se añadió un subgrupo de albuminuria (normal-alta) que fue clasificada en las siguientes categorías: normal 0-10mg/g; normal-alta: 11-29mg/g; aumento moderado: 30-299mg/g; aumento severo: más de 300mg/g. Los sujetos fueron distribuidos en cinco grupos: control, HTA, DM, ERC y ERC más DM.

Todos los sujetos dieron su consentimiento tras ser informados y el estudio cumplió todos los requisitos éticos del centro donde se realizó.

Tras permanecer en reposo durante 15 minutos, se tomó la presión arterial braquial (PAb), media de tres determinaciones, con un aparato oscilométrico Omron M3 (Omron electrónica Iberia, S.A.U., Madrid). El estudio de la presión arterial central (PAc) y de la VPc-f se hizo mediante tonometría de aplanamiento usando un dispositivo SphygmoCor (AtCor Medical, Sidney, Australia). De la onda de pulso obtenida por tonometría sobre la arteria radial y usando una función de transferencia generalizada, se obtuvo la onda de presión aórtica central y sus diferentes componentes (la PASc, la presión arterial diastólica central [PADc] y la presión de pulso central [PPc]). En la onda de la presión aórtica generada se identificó el punto de unión de la onda incidente anterógrada y la onda reflejada (punto de inflexión). La presión de aumento (PAu) fue la PASc máxima menos la presión en el punto de inflexión. El IA se definió como la PAu dividida entre la PPc y se expresa como porcentaje. Dada la influencia de la frecuencia cardiaca (FC) sobre el IA, el dispositivo SphygmoCor estandariza el IA a una FC de 75 L/min (IA75). Para la determinación de la velocidad de pulso carótida-femoral (representativa de la rigidez aórtica o central), la onda de pulso se obtuvo de forma secuencial sobre la arteria carótida común y la arteria femoral, calculándose el tiempo de recorrido entre los dos puntos a partir de la diferencia entre la onda R del registro electrocardiográfico simultáneo y el inicio de la onda de pulso en los respectivos sitios arteriales. Con la misma técnica, pero usando la arteria radial, se determinó la VPc-r, representativa de la rigidez arterial periférica. De la relación VPc-r/VPc-f se calculó el GRAp-a.

De la onda de pulso aórtica también se derivó el índice de viabilidad subendocárdica o índice de Buckberg (iBuckberg) que resulta de la integral tiempo-presión diastólica/ integral tiempo-presión sistólica, y que representa una medida en reposo del aporte y consumo de oxígeno del miocardio13. En el 44% de los enfermos con ERC y en 42% del grupo con ERC+DM se estudió el grado de calcificación de la aorta abdominal mediante una radiografía lateral de columna lumbar determinándose el índice de Kauppila (iKauppila)14.

Las variables cualitativas se expresan como frecuencias relativas. Las variables continuas se expresan como media±desviación estándar (x±DE) cuando la distribución era normal y como mediana (rango intercuartílico [IQR]) en el caso de distribución no normal. Algunas de las variables con distribución muy sesgada como el cociente albúmina/creatinina en orina, fueron convertidas a sus logaritmos naturales. Para establecer la normalidad de la distribución de las variables se usaron las pruebas de Shapiro-Wilk y Kolmogorov-Smirnov dependiendo del tamaño de la muestra.

La comparación de las variables cualitativas entre los grupos se hizo usando el test χ2 y la de las variables cuantitativas mediante el análisis de la varianza (ANOVA) de un factor con ajuste a covariables (ANCOVA) que podrían incidir en los resultados. Se usó el ANOVA de dos factores para analizar el posible efecto de dos variables cualitativas y su posible interacción sobre la variable dependiente de interés. Para maximizar posibles diferencias en la función renal entre los grupos y cuando se cumplía el requisito de igualdad de matrices de covarianza, se usó el análisis multivariado de la varianza (MANOVA) introduciendo como variables dependientes el FGe y la albuminuria.

El estudio de la relación entre variables se hizo mediante el coeficiente de correlación de Pearson o de Spearman dependiendo de su distribución. La relación independiente entre variables se investigó mediante la regresión lineal múltiple seleccionando las covariables potenciales que demostraban correlación significativa. Para valorar los efectos independientes y el valor predictivo de los parámetros de rigidez arterial sobre la función renal (FGe y albuminuria) se usó la regresión logística binaria. Para una mayor precisión de la capacidad predictiva de los marcadores de rigidez arterial sobre la función renal y su posible interacción con la DM, se usó la regresión logística multinomial utilizando como variable dependiente categórica cuatro posibles clases de la función renal: normal (albuminuria y FGe normales); albuminuria (albúmina/creatinina en orina superior a 30mg/g); reducción del FGe (FGe inferior a 60mL/min/1,73 m2); reducción del FGe y albuminuria (FGe inferior a 60 L/min/1,73 m2 y albúmina/creatinina en orina superior a 30mg/g), y las cuatro categorías de albuminuria (normal, normal-alta, moderada y severa). En estos análisis, como categorías de referencia se usaron la función renal normal (FGe ≥ 60mL/min/1,73 m2 y albuminuria ≤ 30mg/g) y la albuminuria normal (≤ 10mg/g), respectivamente.

En los resultados estadísticos se consideraron significativos valores de p <0,05. Todos los análisis estadísticos se hicieron con el programa estadístico IBM SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versión 25 para Windows.

La rigidez arterial es la expresión del efecto que tiene sobre la pared arterial la interacción entre factores hemodinámicos y metabólicos. Consecuentemente, se producen alteraciones estructurales de la pared vascular con aumento de la relación entre colágeno y elastina, entre otras. Son muchos los mecanismos subyacentes del aumento de la rigidez arterial: las alteraciones moleculares inducidas por la mecanotransducción entre la matriz extracelular y las células musculares lisas vasculares, los cambios fenotípicos de estas células, la disfunción endotelial, el estrés oxidativo, la calcificación de la capa media vascular, las alteraciones metabólicas, los fenómenos inflamatorios, el tejido adiposo perivascular, las hormonas sexuales y los factores genéticos y epigenéticos15–17. Todos estos mecanismos participan en diferente grado en el aumento de la rigidez arterial que se observa en presencia de diferentes factores de riesgo vascular como la edad, HTA, DM y ERC18.

De formas similar al proceso de envejecimiento normal, en presencia de esos factores de riesgo vascular se produce un EVA que se traduce en un aumento de la rigidez arterial19.

Más del 90% de los enfermos de nuestro estudio eran hipertensos. La HTA se asocia a una mayor rigidez arterial y, a su vez, un incremento de esta promueve un aumento de la presión arterial20. Además de las modificaciones estructurales de la pared arterial producidas por la HTA que inducen a largo plazo un aumento de la rigidez arterial, cuando se eleva la presión arterial de forma aguda la carga soportada por la pared vascular es transferida desde las fibras elásticas a las de colágeno aumentando la rigidez arterial. Como se ha comprobado en nuestro estudio y en otros4, hay una correlación significativa (con morfología de función cuadrática) entre la edad y la VPc-f. Otros factores como el sexo y la obesidad pueden modificar la rigidez arterial20,21. Por todo ello, es necesario considerar estas variables cuando se analiza la VPc-f.

En nuestro estudio, los valores de VPc-f en todos los grupos de enfermos eran superiores a los de los controles. Sin embargo, tras el ajuste a la edad, presión arterial, sexo e IMC, desaparecía la diferencia significativa entre el grupo control y el grupo con HTA. Pese al ajuste, los sujetos con DM, ERC y ERC+DM presentaron valores de VPc-f superiores a los de los otros grupos. La mayor contribución a la varianza de la VPc-f era el grupo al que pertenecían (27,7%), la edad (22,9%) y la PAM (20,3%).

La causa de un valor similar marginal (tras ajuste) de la VPc-f en los grupos control y con HTA no está clara. Es posible que los criterios usados para clasificar los grupos, excluyendo del grupo 2 (HTA) los que tenían albuminuria y descenso del FGe, genere una selección de los enfermos con mejor salud vascular. Se ha comprobado que, pese a la presencia de factores de riesgo vascular, hay enfermos con una edad vascular (medida por la VPc-f) inferior a la edad cronológica (supernormal vascular aging [SUPERNOVA]), con menos eventos vasculares. En el estudio prospectivo que validó el significado clínico del concepto de edad vascular supernormal, en el grupo SUPERNOVA había un 59,7% con HTA22. En nuestro estudio, un 27,5% de los enfermos del grupo con HTA tenían valores de VPc-f inferiores al punto de corte del percentil 10 de los valores de referencia de la VPc-f de la Sociedad Europea de Cardiología23. En este subgrupo de nuestra investigación, el valor de la VPc-f, ajustado a edad, sexo y PAM, era 5,8 (1) m/s, y ninguno tenía antecedentes de ECV.

Otro hecho que podría contribuir a una menor VPc-f en todos los grupos de enfermos es el tratamiento con bloqueadores del SRA. Estos fármacos tienen capacidad para reducir la rigidez arterial más allá de sus efectos antihipertensivos24.

Como se ha descrito en otros estudios, la presencia de DM y ERC se asocia a alteraciones metabólicas, inflamatorias, estrés oxidativo y calcificaciones vasculares, entre otras, que inducen un aumento de la rigidez arterial medida por la VPc-f25. En nuestra investigación los grupos 3 (DM) y 4 (ERC) tenían valores de VPc-f más elevados que el grupo con HTA, aunque esta diferencia estaba en el límite de la significación estadística (p = 0,07) en el grupo que solo tenía DM. Es posible que el número más reducido de sujetos en este grupo limitase la significación. Por otra parte, la duración de la DM que en este grupo era solo de dos años, es un importante determinante de la rigidez aórtica en la DM. El papel de la DM en el daño vascular y en el aumento de la rigidez arterial determinada por la VPc-f se refuerza con el hecho de que la VPc-f fue superior en el grupo con ND frente a los que tenían nefropatía glomerular no diabética pese a un valor superior de albuminuria en estos últimos.

La mayor VPc-f observada en el grupo con ERC+DM en comparación con el grupo con ERC puede atribuirse al efecto aditivo de las alteraciones metabólicas, inflamatorias y estrés oxidativo que acontecen cuando concurren los dos procesos, y al mayor número e intensidad de calcificaciones de la aorta abdominal que objetivamos en el grupo con ERC+DM. Se ha demostrado que en sujetos con ERC y DM la calcificación de la aorta abdominal se asocia con valores elevados de la VPc-f26.

En nuestra investigación obtuvimos resultados similares en la rigidez arterial en los diferentes grupos usando otro parámetro de rigidez arterial como es el GRAp-a. Aplicando este índice de rigidez arterial, el grupo con DM tenía valores significativamente inferiores a los grupos control y con HTA. La diferencia en el valor de la VPc-f entre estos grupos estaba, sin embargo, en el límite de la significación. Durante el envejecimiento o en presencia de factores de riesgo vascular, aumenta la rigidez aórtica (medida por la VPc-f), sin embargo, la rigidez de las arterias periféricas musculares (medida por la VPc-r) apenas se modifica. Consecuentemente el GRAp-a disminuye progresivamente. En nuestro estudio observamos una correlación significativa entre la edad y VPc-f, correlación que no se vislumbró en el caso de la VPc-r. Una ventaja de usar el GRAp-a es su independencia del valor de la PAM6. De hecho, en nuestro estudio, el porcentaje de la varianza de la VPc-f dependiente de la PAM era del 20%. Este porcentaje se reducía al 1% en el caso del GRAp-a.

La PPc se considera un indicador indirecto de la RAC. La pérdida de la elasticidad arterial reduce su distensibilidad y aumenta la velocidad de la trasmisión de la onda de pulso produciéndose un retorno precoz de la onda refleja que se suma a la onda anterógrada generada por la sístole ventricular lo que se traduce en un aumento de la PASc y, consecuentemente, de la PPc. En nuestro trabajo comprobamos que todos los enfermos tenían, tras un ajuste multivariante, una PPc mayor que el grupo control siendo esta diferencia significativa cuando concurrían ERC y DM. Pese a esto, el porcentaje de sujetos con una PPc superior a 50mmHg, valor que ha demostrado ser predictivo de eventos cardiovasculares27, fue significativamente mayor en todos los grupos de enfermos. Otros estudios han demostrado que, en sujetos con HTA y en pacientes con DM, el aumento de la PPc se asociaba a una mayor impedancia de la aorta proximal y a una mayor rigidez aórtica12,28, y, en sujetos con ERC29, una correlación directa entre la PPc y los valores de PTH como también observamos en nuestra investigación.

Cuando aumenta la rigidez arterial, la onda refleja se propaga con más velocidad uniéndose a la onda anterógrada en la sístole con el consiguiente aumento del IA que se ha considerado marcador de la onda refleja y, por tanto, de la rigidez arterial30. En nuestra investigación, el IA75 fue significativamente mayor en todos los enfermos que en los controles. A diferencia de los otros marcadores de rigidez aórtica no existieron diferencias del IA75 entre los grupos con HTA, DM y ERC pese a que la VPc-f fue mayor en los grupos con ERC, hecho observado también en otros estudios10. Otras investigaciones comprobaron en sujetos con DM la coexistencia de una VPc-f elevada con valores de IA75 y onda refleja similares o inferiores al grupo control28,31. Un aumento de la rigidez aórtica con menor incremento o descenso de la onda refleja podría sugerir una mayor penetración de la energía pulsátil en la microcirculación cerebral y renal, lo que, sin embargo, no concuerda con la correlación significativa negativa entre IA75 y GRAp-a objetivada en nuestra investigación. Es posible que el IA75 no sea un buen marcador de la rigidez aórtica y de la onda refleja. Las limitaciones del IA75 como medida de la magnitud de la onda refleja derivan de que no solo es influenciado por la velocidad de la onda de pulso sino también por otros factores cardiacos32,33.

Se puede deducir de nuestros hallazgos que la rigidez aórtica aumenta en presencia de factores de riesgo vascular como la HTA, la DM y la ERC. Este aumento es especialmente notable cuando hay ERC y cuando esta coexiste con DM. La VPc-f y el GRAp-a son los marcadores más consistentes para analizar la RAC cuando coexisten los factores de riesgo vascular aquí estudiados.

La relevancia de un aumento de la rigidez aórtica vendrá determinada por su posible repercusión en la lesión de órganos diana que acontece en presencia de factores de riesgo vascular, daño que puede contribuir a la morbimortalidad cardiovascular.

Además de su repercusión en la función renal, el aumento de la rigidez aórtica también tiene efectos cardiacos. Un aumento de la VPc-f favorece la llegada de la onda refleja a la aorta ascendente durante la sístole aumentando la PASc con la consiguiente sobrecarga cardiaca y, por otra parte, disminuye la presión arterial diastólica aórtica comprometiendo la perfusión coronaria que se produce fundamentalmente en la diástole. Estudios experimentales han demostrado que una aorta proximal rígida se asocia a una reducción de la perfusión coronaria, especialmente a nivel subendocárdico46. En nuestro estudio, observamos una correlación directa entre el iBuckberg, estimación no invasiva del aporte de oxígeno y de la perfusión subendocárdica, con el FGe, e inversa con la albuminuria, y una correlación inversa con los parámetros de rigidez aórtica (salvo una relación directa con el GRAp-a). Sin embargo, en la regresión múltiple, tras el ajuste multivariante, el único marcador de rigidez aórtica asociado independiente e inversamente con la magnitud del iBuckberg fue la VPc-f.

Se ha demostrado que, tanto en la población general como en las poblaciones de alto riesgo vascular, el FGe y la albuminuria, independientemente de otros factores de riesgo vascular tradicionales, predicen la morbimortalidad cardiovascular47. La asociación observada en nuestra investigación de la rigidez aórtica con el FGe, la albuminuria y la perfusión subendocárdica suscita la posibilidad de que el aumento de rigidez aórtica sea el nexo entre la disfunción renal y los eventos cardiovasculares.