NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 5. 2004 FORMACIÓN CONTINUADA Estrategias para la individualización posológica de ciclosporina en pacientes con trasplante renal B. Porta*, J. J. Pérez Ruixo**, N. V. Jiménez Torres*** y J. Crespo**** *Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. **División de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Departamento de Ingeniería. Universidad de Miguel Hernández. Alicante. ***Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Universidad de Valencia. ****Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. NOTA: Las opiniones presentadas en este artículo son propias de los autores, y no necesariamente de las instituciones donde desarrollan su trabajo diario. INTRODUCCIÓN Hasta el momento, el procedimiento más eficaz para cuantificar y controlar la variabilidad farmacocinética en los pacientes ha sido la monitorización farmacoterapéutica de los fármacos, cuya eficiencia está condicionada por las características farmacocinéticas intrínsecas del fármaco 1. Ciclosporina A (CsA) es un potente agente inmunosupresor que marcó un cambio significativo en la farmacoterapia inmunosupresora a mediados de la década de los ochenta, y continua siendo el principal agente inmunosupresor en más del 50% de los protocolos farmacoterapéuticos administrados a pacientes con trasplante renal 2, 3. CsA es un fármaco paradigmático donde la monitorización farmacocinética, basándose en la estrecha relación existente entre su concentración en sangre y su efecto terapéutico y tóxico 4, 5. permite incrementar la eficacia y seguridad del tratamiento que reciben los pacientes trasplantados. En efecto, la monitorización farmacocinética de CsA ha demostrado su utilidad clínica para prevenir los episodios de rechazo del órgano trasplantado por concentraciones sanguíneas bajas, minimizar la toxicidad inducida por concentraciones sanguíneas elevadas del fármaco 6, conocer la etiología de la disfunción del trasplante 7, y controlar otros factores que alteran el perfil cinético de CsA Correspondencia: Dra. Begoña Porta Oltra Servicio de Farmacia Hospital Universitario Dr. Peset Avda. Gaspar Aguilar, 90 46017 Valencia E-mail: porta_beg@gva.es como son las interacciones farmacológicas 8, o la falta de adherencia del paciente al tratamiento con CsA. Estos factores, hacen de la monitorización farmacocinética de CsA un proceso coste-efectivo 9. Se han desarrollado distintos métodos para de individualización posológica de CsA. Así, se utilizan nomogramas 10, ecuaciones farmacocinéticas, algoritmos bayesianos 11, 12 y redes neuronales 13, aunque no existe consenso sobre el método de elección para desarrollar esta actividad clínica en pacientes con trasplante renal de novo o estables 14, 15. La aproximación más robusta, en teoría, para la individualización posológica de CsA es la basada en la determinación del área bajo la curva de concentración sanguínea-tiempo (ABC) por cuanto que la exposición sistémica, se considera el predictor (biomarcador) más sensible de incidencia de rechazo agudo y pérdida del injerto en pacientes trasplantados 16. Ahora bien, el elevado número de muestras de sangre necesarias dificulta su aplicación en la clínica, incluso cuando se utilizan modelos de estimación del ABC a partir de 2 ó 3 muestras de sangre 17. Por este motivo, la metodología basada en una única concentración sanguínea de CsA, previa a la administración de la dosis de la mañana (C0), ha sido la estrategia de monitorización más ampliamente utilizada en la clínica asistencial 18. No obstante, recientemente, se ha evidenciado que los resultados pueden mejorar si se adoptan otros métodos alternativos y/o complementarios de monitorización de CsA 19. Por ello, la búsqueda de nuevas herramientas de monitorización de CsA, centradas en el perfil individual del paciente durante su fase de absorción y basadas en modelos lineales para la predicción del ABC durante las 4 primeras horas, a 395 B. PORTA y cols. partir de un número limitado de muestras, puede proporcionar predictores a corto plazo de los resultados clínicos en el paciente trasplantado 19-21. El presente trabajo revisa las propuestas existentes para la monitorización farmacocinética e individualización posológica de CsA y evalúa los resultados clínicos obtenidos en los pacientes con trasplante renal. MONITORIZACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA DE CICLOSPORINA La monitorización de las concentraciones sanguíneas de CsA y la necesidad de su individualización posológica se basa en las premisas generales establecidas para la monitorización de fármacos (tabla I) 1. Monitorización farmacocinética de la concentración sanguínea valle Tradicionalmente, la monitorización de la concentración valle de CsA o C0 ha sido la estrategia de individualización posológica de elección. Sin embargo, existe cierta controversia en la literatura científica en cuanto su idoneidad clínica. Así, para algunos autores la excelente correlación encontrada entre C0 y ABC aumenta el valor de la monitorización farmacocinética de C0 como un indicador preciso de exposición sistémica de CsA 22, 23 que, potencialmente, eliminaría la necesidad de monitorización del ABC5. Por ejemplo, el impacto de la variabilidad en C0 sobre la tasa de rechazo crónico proporciona resultados similares al ABC. En efecto, el coeficiente de variación intrapaciente del ABC es significativa superior en los pacientes que presentan rechazo crónico (42%) que en aquellos pacientes libres de rechazo (30%) 24. En este sentido, la media de C0 en los pacientes que presentan rechazo crónico (163 ng/mL) es significativamente inferior al grupo de pacientes estables (227 ng/mL) 25. Sin embargo, el valor de C0 no refleja adecuadamente la exposición individual a CsA como consecuencia de la elevada variabilidad farmacocinética de CsA. Por tanto, C0 no constituiría un predictor certero de respuesta clínica, aun cuando los pacientes reciben pautas posológicas de CsA individualizadas basándose en C0 6, 20, 26. En este marco, la existencia de tantos estudios clínicos que demuestran la existencia como la ausencia de una relación entre C0 y ABC5 no debe ser motivo para ignorar que la utilidad de la monitorización de C0 se debe al valor clínico añadido que aporta, al conjunto de pruebas diagnósticas y/o de laboratorio en los pacientes con trasplante renal 27. 396 Tabla I. Premisas para la monitorización farmacocinética y la individualización posológica de los fármacos 1. Existencia de una clara relación entre la concentración del fármaco y su efecto terapéutico. 2. La concentración mínima eficaz se encuentra muy cerca de la concentración máxima tolerable (fármacos de estrecho índice terapéutico). 3. La variabilidad interindividual e intraindividual de los procesos cinéticos y dinámicos es elevada. 4. Existencia de una elevada dificultad para monitorizar directamente la respuesta farmacológica, o cuando es posible existe una gran dificultad para distinguir entre la respuesta farmacológica y los efectos adversos, o la respuesta clínica se produce de forma diferida en el tiempo. La periodicidad de la monitorización de C0 depende del tiempo transcurrido desde el trasplante, de la farmacoterapia concomitante que recibe el paciente y de sus condiciones fisiopatológicas. Como primera aproximación, la monitorización de niveles debería realizarse siempre que existan razones clínicas que justifiquen la necesidad de realizar un ajuste posológico. Una recomendación práctica, muy utilizada en la actualidad, consiste en monitorizar cada 24-48 horas durante los primeros días del periodo inmediato post-trasplante. Transcurrido las primeras dos semanas, si no existen complicaciones clínicas, se puede realizar un control cada dos semanas hasta los tres meses y, entonces, espaciar la monitorización y establecer una periodicidad mensual durante el resto del primer año post-trasplante. A partir del año post-trasplante, se recomienda monitorizar una vez cada 1-3 meses 27. En caso de complicaciones clínicas por toxicidad del fármaco, alteración de su eliminación, o bien por posibles interacciones con otros fármacos, se recomienda el ajuste posológico individualizado mediante monitorización farmacocinética intensiva 28. Cuando CsA es analizada por inmunofluorescencia polarizada (FPIA) y la toma de muestra de sangre se realiza una hora antes de la siguiente administración, el intervalo terapéutico apoyado por un mayor número de autores es el que sitúa los valores de C0 entre 200 y 350 ng/mL durante los primeros 3 ó 6 meses, y posteriormente, valores comprendidos entre 100-250 ng/mL 18. Estrategias de individualización posológica basadas en la concentración sanguínea valle Nomogramas. El nomograma más importante para el desarrollo de la individualización posológica de CsA ha sido el nomograma de Shibata basado en el cálculo del aclaramiento de CsA como una función INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA DE CICLOSPORINA de la relación existente entre la concentración de CsA libre en plasma y la unida a los eritrocitos (CsAEP). La CsA-EP se calcula a partir de una ecuación que considera la concentración plasmática de lípidos, triglicéridos y colesterol, C0, el hematocrito, el peso, la creatinina sérica y la edad del paciente como variables independientes 10. Las variaciones en estos predictores, en cierta forma, reflejan la situación fisiopatológica del paciente transplantado y, por ello, la relación entre CsA-EP y la concentración plasmática de CsA se considera como una biomarcador útil para cuantificar los cambios del perfil farmacocinético de CsA que acontecen tras el trasplante. Algoritmos de individualización posológica. Los criterios definidos por Evans y cols. para la individualización posológica de CsA aparecen resumidos en forma de algoritmo en la figura 1 y, respecto a los nomogramas supusieron un paso hacia delante en la individualización posológica de CsA 2. Sin embargo, las decisiones derivadas de su aplicación son de carácter cualitativo y carecen de una valoración PACIENTE TRASPLANTADO EN TRATAMIENTO CON CICLOSPORINA cuantitativa individual de las necesidades de cada pacientes en relación con la pauta posológica de CsA. Estimación bayesiana. La estrategia más robusta para llevar a cabo la individualización posológica de fármacos es la monitorización de la concentración plasmática y la estimación bayesiana de los parámetros farmacocinéticos. La aplicación del teorema de Bayes, en el contexto de la farmacocinética clínica, permite describir la relación cuantitativa entre la probabilidad a priori de presentar ciertos valores de parámetros farmacocinéticos, y la subsiguiente probabilidad a posteriori de tener semejantes valores de parámetros después de que las concentraciones del fármaco sean conocidas 29. La metodología bayesiana permiten además controlar diversos factores que afectan el perfil farmacocinético de CsA y, entre ellos, las interacciones farmacológicas. Para aplicar la técnica bayesiana, con garantía de éxito, se requieren estimados exactos y precisos de los parámetros farmacocinéticos poblacionales y de su variabilidad, correspondientes a poblaciones es- POSIBLE NEFROTOXICIDAD RELACIONADA CON CICLOSPORINA AUSENCIA DE NEFROTOXICIDAD Cp terapéutica Cp supraterapéutica Cp no supraterapéutica Monitorizar valle dos veces por semana Cp no terapéutica Mantener posología. Valorar otras potenciales potenciales causas de nefrotoxicidad Suprimir temporalmente o reducir dosis. Valorar la necesidad de añadir más inmunosupresión Cp subterapéutica Cp supraterapéutica Valorar cumplirniento Persistencia de la insuficiencia renal Desaparición de la insuficiencia renal Incumplimiento Cumplimiento aceptable Ausencia de rechazo o EICH Presencia de rechazo o EICH Disminuir dosis Persistencia de la insuficiencia renal Valorar otras potenciales causas de nefrotoxicidad Desaparición de la insuficiencia renal Reiniciar tratamiento o continuar con dosis reducidas Informar al paciente Absorción oral inadecuada Pasar a vía IV Absorción oral aceptable Aumentar dosis Valorar la necesidad de añadir más inmunosupresión Fig. 1.--Estrategias para la individualización posológica de ciclosporina. 397 B. PORTA y cols. Tabla II. Modelo farmacoestadístico final con términos autorregresivos para la individualización posológica de ciclosporina en pacientes con trasplante renal y parámetros farmacocinéticos poblacionales obtenidos Modelo estructural DD = Dmax* . C0 + DDt­1 . DDt­1 + COt­1 . COt­1 Km* + C0 Km* = KmC . (1 ­ e­(TKm . T)) Dmax* = DmaxC + Dmax0 . e­(TDmax . T) DmaxC = DmaxC . ureaurea Modelo de varianza B.1. Modelo de variabilidad interindividual Dmaxi (mg/kg/día) = Dmax* · exp(Dmax) Dmax N (0,Dmax2) Kmi (ng/ml) = Km* · exp(Km) Km N (0,Km2) Parámetros de tendencia central (EE) DmaxC urea Dmax0 (mg/kg/día) TDmax (días-1) 1,03 (0,20) 0,19 (0,05) 0,84 (0,17) 0,011 (0,003) KmC (ng/ml) TKm (días-1) DDt-1 C0t-1 (ml · 106/kg/día) 93,60 (25,20) 0,079 (0,009) 0,760 (0,038) -0,00380 (0,00045) B.2. Modelo de variabilidad residual DDij (mg/kg/día) = DDij* · exp() N (0, 2) Parámetros de variabilidad interindividual y residual (EE) Dmax (%): 15,6 (10,5) Km (%): 39,4 (29,0) (%): 8,2 (3,8) FMO: -681,743. DD: la dosis total diaria; Dmax es la máxima dosis diaria que puede ser administrada; Km es la concentración de ciclosporina en estado estacionario que se alcanza al administrar la mitad de la dosis máxima diaria; T: días post-trasplante; DDt-1 y C0t-1 son los términos autorregresivos de dosis diaria y concentración sanguínea de ciclosporina de primer orden, respectivamente; Dmax* y Km* representan la media poblacional de los parámetros Dmax* y Km*, respectivamente, ajustado por el efecto de las covariables; : variabilidad interindividual; : variabilidad residual. pecíficas de pacientes subsidiarios de ajuste posológico. Hasta el momento existen publicados escasos artículos que cuantifiquen los parámetros farmacocinéticos poblacionales de CsA 30, 31. Este hecho es más preocupante si hacemos referencia a la administración por vía oral 11, 16; además, pocos estudios se han desarrollado para la actual microemulsión lipídica 32. La caracterización de la evolución temporal de CsA en el organismo se ha realizado mediante el modelo monocompartimental 33, bicompartimental 31, 32 y tricompartimental 30. No obstante, debido a la elevada lipofilia, CsA confiere al organismo características de multicompartimentalidad y, por tanto, el modelo farmacocinético que mejor describe la evolución temporal de la concentración sanguínea de CsA tras su administración intravenosa es el modelo tricompartimental desarrollado por SerreDebeauvais y cols. en pacientes con trasplante de médula ósea 30. Según estos autores, los parámetros farmacocinéticos poblacionales del modelo tricompartimental estimaban, mediante un algoritmo bayesiano, las concentraciones de CsA con un error de predicción medio inferior a 2 ng/ml (3%) y un valor 398 absoluto del error de predicción de 23,5 ng/mL (13%), y por tanto, este método podría ser utilizado eficientemente en la individualización posológica de CsA administrada por vía intravenosa. Recientemente, nuestro equipo de investigación ha evaluado el potencial de la metodología bayesiana 34, 35 para el ajuste individualizado de dosis diaria en pacientes con trasplante renal en tratamiento con CsA (microemulsión lipídica) asociada a micofenolato de mofetilo y prednisona, a partir de C0 en sangre total y, el tiempo post-trasplante (tabla II). Así, más del 80% de las predicciones realizadas con este modelo tenían un error de predicción inferior al 10% (85,1%; IC 95%: de 81,6 a 88,2%) en contraste con el modelo lineal que tan sólo presentó un 17,8% (IC 95%: de 14,5 a 21,4%). No obstante, el método bayesiano también presenta una serie de inconvenientes como son su complejidad y la necesidad de disponer de una correcta caracterización de los parámetros poblacionales y de su variabilidad en poblaciones específicas de pacientes. En este sentido, la incorrecta selección de un modelo poblacional, o la selección de un mo- INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA DE CICLOSPORINA delo desarrollado con la formulación tradicional, cuyos parámetros van a ser utilizados como información previa, podría conducir a importantes errores de dosificación. Redes neuronales. Recientemente, se han desarrollado modelos de redes neuronales para el ajuste individualizado de dosis en pacientes en tratamiento con CsA. Las características intrínsecas de los modelos de redes neuronales posibilitan el control de los diversos factores que afectan el perfil farmacocinético de CsA, así como sus interacciones. En este sentido, Herman y cols. desarrollaron una red neuronal artificial para individualización posológica de CsA en pacientes con trasplante de hígado. Se utilizó una red de tres capas: la capa de salida, donde se sitúa la variable dependiente (dosis de CsA); la capa de entrada, donde se sitúan las variables independientes; y, la capa intermedia con diversos nodos que sirve de nexo entre la capa de entrada y de salida a través de una función logística 36. La red neuronal que incorpora la C0, la edad, el sexo, el tiempo post-trasplante, y otras variables que cuantifican tanto la funcionalidad renal y hepática de los pacientes, permiten explicar el 88% de la variabilidad en la dosis de CsA. Esto supone que entre un 50-60% de las dosis predichas diferían menos de 25 mg y entre el 75-85% de las dosis predichas diferían no más de 50 mg. Aunque estos resultados son prometedores, es necesaria evaluar la utilidad práctica y clínica de esta herramienta en el proceso de individualización posológica de CsA. Posteriormente, Camps y cols. desarrollaron y validaron tres tipos de redes neuronales: perceptrón multicapa, red neuronal FIR (en inglés «finite impulse response») y red recurrente Elman, para la predicción de concentraciones sanguíneas y dosis diarias de CsA en paciente con trasplante renal durante el primer año post-trasplante 37. La red neuronal FIR obtuvo los mejores resultados de predicción de C0, con un error medio de predicción de 0,18 ng/mL (IC 95%: ­6,9 a 7,2 ng/mL) y una precisión de 52,8 ng/mL (IC 95%: 47,8 a 58,3 ng/mL). Con relación a la predicción de dosis diarias de CsA, la red recurrente Elman permitió alcanzar un error de predicción medio de 0,07 mg/kg/día (IC 95%: 0,036 a 0,105 mg/kg/día) y una precisión de 0,27 mg/kg/día (IC 95%: 0,228 a 0,300 mg/kg/día). Monitorización del ABC0-12 HORAS Generalmente, en farmacocinética el parámetro que mejor cuantifica la exposición global de organismo al fármaco es el área bajo la curva. La elevada correlación existente entre este parámetro far- macocinético y la eficacia y seguridad del tratamiento con CsA, justifica la monitorización farmacocinética del ABC y el desarrollo de estrategias de individualización posológica de CsA basadas en este parámetro 38-40. En pacientes con trasplante renal, la exposición sistémica de CsA, expresada en términos de ABC durante el intervalo posológico de 12 horas (ABC0-12h) ha sido identificada como el más sensible predictor de rechazo agudo y supervivencia del injerto durante el primer año post-trasplante. Concretamente, los pacientes con una biodisponibilidad inferior al 25% presentan una supervivencia del injerto durante el primer año post-trasplante (63,3%) significativamente menor que aquellos pacientes con una biodisponibilidad del 25 al 50% (83,4%) 41. Además, diversos estudios realizados han identificado la variabilidad intrapaciente en el ABC0-12h como un predictor de rechazo crónico 42, 43. Así, tanto la inmunosupresión subóptima como la sobredosificación de CsA, condición presente en los pacientes con variabilidad superior al 20% en el valor del ABC, puede contribuir en un 27% a la ocurrencia de rechazo crónico en el trasplante renal. Los pacientes con una baja variabilidad, definida como coeficiente de variación en el ABC inferior al 20%, tienen una tasa de rechazo crónico (22%) significativamente menor al grupo de pacientes con alta variabilidad en la exposición a CsA (39%) 44. Además, la exposición a CsA, en pacientes con rechazo crónico, medida como ABC normalizada por el intervalo de dosis, es significativamente menor que en el grupo de pacientes estables (316 ng/ml vs 539 ng/ml). Esta evidencia ha determinado la necesidad de desarrollar estrategias de individualización posológica basadas en la cuantificación del ABC0-12h o exposición total al fármaco que el paciente experimenta durante el intervalo de administración. El ABC0-12h deriva del análisis farmacocinético no compartimental, y consiste en determinar el ABC durante un intervalo posológico (), y calcular la concentración media en estado estacionario (Css = ABC/). Para fármacos con linealidad cinética, la dosis administrada es directamente proporcional al ABC o a la Css. Sin embargo, como Grevel y cols. demostraron en pacientes trasplantados renales, en tratamiento concomitante con prednisona y la antigua formulación de ciclosporina, esto no sucede en el caso de CsA, donde la relación entre la dosis administrada y el ABC sigue un modelo de MichaelisMenten tiempo-dependiente cuyos parámetros de presentan en la tabla III 16. El comportamiento no lineal de CsA invalida la individualización posológica basada en el principio de superposición como consecuencia de los importan399 B. PORTA y cols. Tabla III. Modelo farmacocinético de Michaelis Menten de ciclosporina en pacientes con trasplante renal Modelo Vmax . C* (A/T . Km + C*) Parámetro Vmax (mg/día) Km (ng/mL) T (días) Vmax (%) km (%) (mg/día) Media ± error estándar 852 ± 63 349 ± 110 114 ± 21 43 ± 21 117 ± 71 71 ± 36 DD = A = DPT, sí T DPT 1 A = T, sí DPT > T C*: concentración media en estado estacionario deseada. C: concentración media en estado estacionario calculada como la relación entre AUC e intervalo posológico. DD: la dosis total diaria. Vmax es la máxima dosis diaria que puede ser administrada y Km es la concentración de ciclosporina en estado estacionario que se alcanza al administrar la mitad de la dosis máxima diaria. DPT: días post-trasplante; : variabilidad interindividual; : variabilidad residual. tes errores de dosificación que puede conllevar su adopción. De acuerdo con los parámetros de la tabla III, un paciente estándar recibiendo una dosis de 700 mg/día al cabo de dos semanas alcanza una Css de 320 ng/ml; sin embargo, si este paciente recibiera una dosis de 500 mg al cabo de dos semanas se encontraría con una Css de 77 ng/ml y no de 228 ng/ml como cabría esperar de un modelo lineal. A la vista de estos datos, no es de extrañar el temor existente a una excesiva reducción de las dosis de CsA sobre todo en el post-trasplante inmediato. Por otra parte, como la Km, o concentración de CsA que se alcanza cuando se administra la mitad de la máxima dosis diaria, no se estabiliza hasta transcurridos, en promedio, 3 meses es necesario un incremento de la frecuencia de la monitorización durante este periodo. La elevada variabilidad inter e intraindividual en el ABC de CsA durante el periodo inmediato post-trasplante justifica la elevada frecuencia de monitorización durante los primeros meses, y además coincide con el periodo de tiempo donde el paciente presenta un riesgo aumentado de nefrotoxicidad y rechazo agudo como consecuencia de la inestabilidad de la función inmunológica 45. El modelo desarrollado por nuestro equipo de investigación para describir la relación entre la dosis diaria y C0 (tabla II) es similar al modelo desarrollado por Grevel. A diferencia de este modelo no utilizaron la Css sino la C0 en sangre completa. Además, aún cuando ambos modelos se han desarrollado a partir de información procedente de pacientes con trasplante renal, en este último caso a los pacientes se les administró la microemulsión lipídica en vez de la formulación tradicional, como sucede en el mo400 delo de Grevel y cols. Por otro lado, al ser Css un parámetro estimado (ABC/t) incorpora no sólo la variabilidad intrínseca a su cálculo, sino la gran variabilidad reconocida para la biodisponibilidad de la antigua formulación de CsA 46. La utilización del valor de C0, en lugar de Css, propuesta por nuestro modelo, se justifica por la buena relación lineal demostrada por algunos investigadores tanto para este valor y el ABC de CsA como para la relación entre las dosis administradas y el ABC en pacientes que reciben la microemulsión lipídica 5, 47. Por tanto, la C0, por no requerir la determinación previa del ABC para realizar la individualización posológica y por la menor variabilidad en la biodisponibilidad de la microemulsión lipídica respecto a la formulación tradicional, se manifiesta como un parámetro adecuado para realizar ajustes posológicos individualizados de CsA, a pacientes post-trasplantados, especialmente en su fase temprana (2 primeros meses). En nuestro modelo, en la serie de pacientes tratados con la microemulsión lipídica, se observa como el tiempo medio necesario hasta alcanzar en los pacientes una estabilidad en la biodisponibilidad y, consecuentemente, la linealidad entre DD y C0 (12,7 días para km y 90,9 para Dmax) fue menor que la referida en la literatura para la formulación tradicional (114 días para km). Este hallazgo coincide con los datos de Kovarik y cols. 46 quienes en un ensayo clínico con 12 pacientes encuentran que la estabilización del ABC se produce tras 4-6 semanas del trasplante. Del mismo modo, los valores de los parámetros de variabilidad interindividual (Dmax y km) establecidos en el modelo de C0 son 65%, 66%, respectivamente, menores que en el modelo de Grevel. Este hecho se debe, posiblemente, tanto a la diferente biodisponibilidad de ambas formas farmacéuticas como a la utilización de C0 en lugar de la concentración media en estado estacionario. Nomogramas. Los parámetros poblacionales obtenidos con el modelo de Grevel permiten desarrollar un nomograma para la individualización posológica de CsA 16. La tabla IV muestra la estrategia de individualización posológica propuesta por Grevel y cols. basándose en el modelo de MichaelisMenten desarrollado. Inicialmente la dosis necesaria para alcanzar la concentración deseada se calcula a partir de los parámetros farmacocinéticos poblacionales. Posteriormente, cuando se dispone de concentraciones valle de CsA del paciente, se calcula alternativamente Km y Dmax durante los 46 días posteriores al trasplante. Estos parámetros serán los determinantes de la dosis a administrar al paciente para obtener una concentración de CsA en estado estacionario previamente fijada por el facul- INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA DE CICLOSPORINA Tabla IV. Estrategia de individualización posológica de ciclosporina partir de la concentración en estado estacionario (Css) utilizando el modelo de Michaelis Menten para Samdimmun® DPT Modelo Poblacional Dosis inicial DD = Vmax . C* (A/T . Km + C*) Vmax . C* (3/114 . Km + C*) Vmax . C* (7/114 . Km + C*) Vmax = 852 mg/día Km = 349 ng/mL 114 . 3 Parámetro Individual Tres días DD = Vmax = 852 mg/día Km' = [ Vmax . C DD ­C ] ] Siete días Hasta los 114 días DD = Vmax' = DD . C [ 7. Km . C 114 DD se individualiza del mismo modo, según el modelo de Michaelis-Menten. Fundamentalmente, esto se realizará cuando exista un posible cambio en los parámetros individuales del modelo (interacciones) o cuando se precise un cambio de C*. Tras primeros 114 días DD se puede individualizar de forma lineal (es decir, proporcional a la diferencia entre C* y C), siempre y cuando no se sobrepase la Vmax. C*: concentración media en estado estacionario deseada; C: concentración media en estado estacionario calculada como la relación entre AUC e intervalo posológico; DD: dosis total diaria; Vmax: máxima dosis diaria que puede ser administrada; Km: concentración de ciclosporina en estado estacionario que se alcanza al administrar la mitad de la dosis máxima diaria; A= días post-trasplante; T= tiempo necesario parra la estabilización de Km. tativo responsable de realizar la individualización posológica. Posteriormente, a partir del día 46 posttrasplante es cuando se puede asumir perfectamente la linealidad entre DD y C. Esta metodología propuesta por Grevel y cols. no es la óptima por cuanto se desarrolló para la formulación tradicional de CsA. Además, las limitaciones aplicables a los nomogramas de dosificación descritas con anterioridad también son aplicables en este caso particular. No obstante, la información poblacional disponible en el modelo farmacoestadístico descrito podría utilizarse para desarrollar un algoritmo bayesiano de estimación de los parámetros farmacocinéticos individuales y la predicción de la dosis de CsA. Sin embargo, esta estrategia no ha sido desarrollada posiblemente por la dificultad de su aplicación práctica. Estimación bayesiana. La aplicación de la metodología bayesiana para la individualización posológica de CsA a partir del ABC, tras su administración oral, ha alcanzado resultados óptimos en el estudio llevado a cabo por Leger y cols. en pacientes estables con trasplante renal. La exactitud relativa obtenida para el ABC 12 horas post-administración y el Cmax fue de ­0,49 y ­3,42%, respectivamente, y la precisión de la estimación de estos parámetros del 2,00 y 4,32%, respectivamente 12. Estimación del ABC0-12 HORAS Modelos lineales La correcta caracterización del ABC exige la determinación de un elevado número de muestras de sangre a lo largo de un intervalo posológico y la permanencia en el hospital del paciente durante el tiempo de extracción de las muestras. Circunstancias ambas que limitan la frecuencia de monitorización del ABC en relación con C0. Este inconveniente ha sido resuelto mediante el desarrollo de modelos lineales para la estimación del ABC utilizando un número reducido de muestras (en inglés denominados «limited sampling models», LSM). En estos modelos lineales la variable dependiente es el ABC y las variables independientes son las concentraciones de CsA extraídas a tiempos prefijados. La ecuación de los LSM podría describirse como 17: ABC = Constante + M1 · Ct1 + M2 · Ct2 + Ecuación 1 + M3 · Ct3 + ·······+ Mi · Cti 401 B. PORTA y cols. Tabla V. Modelos de toma de muestras reducidas para predecir ABC0-12h desarrollados en trasplante renal con Sandimmun Neoral® Población Técnica analítica Muestras investigadas* Modelo r2 Cte M1 M2 M3 Modelos con dos concentraciones sanguíneas 14 sRTx73 sRTx74 55 sRTx75 21 RTx76 44 RTx77 FPIA RIA FPIA FPIA FPIA 0, 1, 1,5, 2, 3,5, 5, 8, 12 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 0, 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 9, 12 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12 0, 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 9, 12 Cte Cte Cte Cte Cte + + + + + M1C0 + M1C0 + M1C2 + M1C0 + M1C0 + M2C1,5 M2C2 M2C6 M2C2 M2C4 0,94 0,88 0,97 0,95 0,84 452,4 530,4 355,2 312,7 17,5 4,59 1,96 1,84 6,00 1,89 3,52 11,5 4,39 6,00 - Modelos con tres concentraciones sanguíneas 100 dnRTx78 20 sRTx51 20 sRTx79 15 sRTx80 15 sRTx81 31 RTx82 FPIA FPIA HPLC RIA RIA FPIA 0, 1, 2, 3, 6, 9, 12 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 Cte Cte Cte Cte Cte Cte + + + + + + M1C0 + M1C0 + M1C0 + M1C1 + M1C1 + M1C0 + M2C2 + M3C6 M2C1 + M3C2 0,95 M2C1 + M3C3 M2C2 + M3C6 0,96 M2C2,5 + M3C5 0,96 M2C1,5 + M3C4 193,6 135,1 196 791,7 24 9,13 5,19 0,82 0,681 3,66 0,78 1,27 0,96 1,86 2,11 2,62 4,15 9,53 3,41 4,54 * Muestra investigadas expresadas como tiempo transcurrido desde la última administración de ciclosporina. FPIA: ensayo de inmunofluorescencia polarizada; RIA: radioinmunoensayo; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; sRTx: trasplante renal estable; dnRTx: trasplante renal de novo; RTx: trasplante renal. Donde Cti es la j-ésima concentración sanguínea medida a tiempo ti y Mi es el coeficiente asociado al modelo lineal, la Constante es la ordenada en el origen del modelo y, el subíndice i representa el número de muestras incluidas en la ecuación. En la tabla V se describen las ecuaciones para predecir el ABC0-12h desarrolladas en pacientes adultos con trasplante renal y en tratamiento con Sandimmun Neoral®. Estos modelos tan solo suponen una o dos muestras más de las habitualmente utilizadas durante la monitorización del C0 para el ajuste individualizado. Sin embargo, no hay un acuerdo en relación con el número y la combinación óptima de muestras para predecir el ABC0-12h, aunque se puede observar que la mayoría de modelos tienen en común una muestra cerca del tmax (entre 1,5 y 2,5 horas). Asimismo, en estos modelos cuando se utilizan 2 y 3 muestras para predecir el ABC, el porcentaje de muestras con un error de predicción superior al 15%, es inferior al 8% y al 4%, respectivamente. El inconveniente de estos modelos es su escalabilidad puesto que sólo se pueden aplicar en las mismas condiciones que han sido desarrollados; es decir, en el mismo tipo de trasplante, en pacientes con características similares, cuando la monitorización se realiza con la misma técnica analítica y transcurrido el mismo tiempo post-trasplante, y la extracción de la muestra se realiza a los tiempos predeterminados. De hecho, la variabilidad establecida entre los diferentes métodos analíticos, en relación con la sensibilidad y especificidad, puede 402 depender del tiempo transcurrido tras la administración de CsA 17. No obstante, diferentes autores han demostrado que la aplicación de estos modelos en pacientes que difieren en edad 48, 49, en el tiempo transcurrido post-trasplante (trasplante de novo estabilizado frente a pacientes estables) 50, 51, e incluso en el tipo de trasplante 52, dan resultados similares a los del grupo utilizado para el desarrollo del modelo, validando de este modo su utilización en otros grupos. Sin embargo, cuando la terapia inmunosupresora de mantenimiento en pacientes con trasplante renal se basa en la administración de Sandimmun Neoral® a intervalos de 24 horas, los modelos presentados en la tabla V no son aplicables. En estas condiciones, las determinaciones de CsA extraídas a 1,5, 5, 12 y 24 horas post-administración (r2: 0,934) permiten estimar el ABC con suficiente exactitud y precisión 53. Modelos bayesianos Recientemente se han publicado resultados preliminares, tras la aplicación de la metodología bayesiana para la predicción del ABC y Cmax, con una adecuada exactitud y precisión, a partir de sólo tres muestras (0, 1 y 3 horas post-administración). No obstante, estos resultados corresponden a pacientes con trasplante renal estables (tiempo post-trasplante superior a tres meses) y, por tanto, sería necesario validar la aplicación de esta metodología durante el periodo post-trasplante inmediato 54. INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA DE CICLOSPORINA Monitorización del ABC0-4 HORAS y concentración dos horas post dosis Aunque la monitorización de C0 continúa siendo una herramienta útil y sencilla para optimizar la dosis de CsA, parece evidente que los resultados en los pacientes pueden mejorar si se adoptan otros métodos alternativos y/o complementarios de monitorización de CsA. En este sentido, se ha identificado la fase de absorción de CsA como la fase de mayor variabilidad intra e interindividual 55; de hecho, las 4 primeras horas tras la administración de la dosis CsA, es el periodo de máxima variabilidad farmacocinética y, posiblemente, proporciona una información más sensible que C0 sobre la variabilidad interindividual en la absorción de ciclosporina. Además, se ha demostrado que los efectos farmacodinámicos de CsA, inhibición de la calcineurina y porcentaje de células T en sangre periférica activadas por IL-2, son máximos entre las 1,5 y 2,5 horas tras su administración oral 56, 57. Por tanto, la búsqueda de nuevas herramientas de monitorización de CsA debería centrarse en la monitorización del perfil individual del paciente en las primeras horas después de la administración; es decir, durante la fase de absorción, si y solo si se identificasen parámetros cinéticos predictores a corto plazo de los resultados clínicos en el paciente trasplantado 19, 20. En un ensayo clínico prospectivo, los pacientes con trasplante de riñón de novo que alcanzaron ABC durante las primeras 4 horas post-dosis (ABC0-4h) de 4.400 a 5.500 ng.h/mL en el 5º día post-trasplante (utilizando la técnica de radioinmunoensayo, RIA) tuvieron un 7% de rechazo agudo durante los primeros 3 meses post-trasplante, comparado con el 38% de rechazo en aquellos pacientes que no alcanzaron este nivel diana 20. Asimismo, en aquellos pacientes que alcanzaron niveles superiores a 5.500 ng.h/mL el grado de disfunción renal fue significativamente mayor que en los pacientes que alcanzaron niveles entre 4.400 y 5.500 ng.h/mL (33% frente a 6%; p < 0,01). La utilización de esta técnica de monitorización a partir del ABC0-4h fue desarrollada en este ensayo clínico mediante su comparación con las técnicas de monitorización de concentraciones sanguíneas valle y del ABC0-12h. Así, el ABC0-4h fue el parámetro que mejor correlacionó con el rechazo agudo durante los primeros 90 días y también con la nefrotoxicidad. En este sentido, el ámbito terapéutico del ABC0-4h transcurridos 5 días desde el trasplante renal de novo queda comprendido entre 4.400 y 5.500 ng.h/mL, y por tanto, se sugiere la utilización de la ecuación 2 para estimar la dosis diaria de CsA necesaria para obtener un ABC0-4h de 5.000 ng.h/mL 58. Dactual . 5.000 Dosis diaria de CsA ABC0-4 horas Ecuación 2 Este nuevo escenario de monitorización de CsA, ha conducido al desarrollo de diversos modelos lineales para la predicción del ABC0-4h a partir de un número limitado de muestras. David-Neto y cols. han descrito una ecuación para el cálculo del ABC04h a partir de la concentración obtenida 2 horas después de la administración de CsA (C2) el día 14 posttrasplante (Ecuación 3) 59. ABC0-4h = 451 + 2.729 . C2 Ecuación 3 El ABC0-4h calculado a partir de C2 presenta una alta correlación con el ABC0-4h calculado mediante el método trapezoidal (r: 0,9; p < 0,001). Con la finalidad de facilitar la monitorización clínica del ABC0-4h en función de la C2 en pacientes con trasplante renal estable, David y cols. han desarrollado y validado una ecuación para estimar la C2 cuando la extracción de la muestra se realiza entre las 2 y 3 horas post-dosis (ecuación 4) 60: C2 = Ct e [­0,41 . (t­2)] Ecuación 4 Posteriormente, el International Neoral Renal Transplantation Study Group ha desarrollado diferentes modelos de estimación del ABC0-4h a partir de un número limitado de muestras y en función del tiempo transcurrido desde trasplante en pacientes adultos (tabla VI) 61. De todas las muestras sanguíneas determinadas es la concentración 2 horas post dosis (C2) la que mejor correlación presenta con el ABC0-4h (r2= 0,85) y, se considera actualmente el mejor predictor de rechazo agudo 19. Así, en un estudio realizado en 38 pacientes con trasplante renal, los pacientes que alcanzaron valores de C2 por encima de 1.500 ng/mL el 7º día post-trasplante no experimentaron rechazo durante el primer mes post-trasplante 62. En otro estudio realizado sobre 204 pacientes con trasplante renal se identificó el valor de C2 de 1.700 ng/mL como nivel óptimo de inmunosupresión, durante las primeras dos semanas post-trasplante63. Estos resultados han permitido establecer el ámbito terapéutico de C2, en función del tiempo post-trasplante (tabla VII). En esta línea, Belitsky y cols. recomiendan realizar los ajustes de la dosis diaria de CsA, basándose en los resultados alcanzados en C2, considerando la existencia de una relación lineal entre la dosis y la 403 B. PORTA y cols. Tabla VI. Modelos de toma de muestras reducidas para predecir ABC0-4h desarrollados en trasplante renal con Sandimmun Neoral® durante los primeros 3 meses post-trasplante61 Tiempo post-trasplante Modelos con una concentración sanguínea Día Día Día Día 3 7 14 84 ABC0­4h ABC0­4h ABC0­4h ABC0­4h = = = = 466,9 + 2,49 . C2 1.214,1 + 2,01 . C2 785,1 + 2,34 . C2 452,3 + 2,27 . C2 0,85 0,67 0,85 0,85 Modelos predictivos y coeficientes* r2 Modelos con dos concentraciones sanguíneas Día Día Día Día 3 7 14 84 ABC0­4h ABC0­4h ABC0­4h ABC0­4h = = = = 644,6 464,1 118,2 243,4 + + + + 1,16 1,04 0,93 0,97 . . . . C1 C1 C1 C1 + + + + 2,00 2,29 2,84 2,59 . . . . C3 C3 C3 C3 0,91 0,93 0,94 0,92 Modelos con tres concentraciones sanguíneas Día Día Día Día 3 7 14 84 ABC0­4h ABC0­4h ABC0­4h ABC0­4h = = = = 318,7 265,4 274,3 129,5 + + + + 0,71 0,87 0,76 0,77 . . . . C1 C1 C1 C1 + + + + 1,11 0,79 1,09 1,13 . . . . C2 C2 C2 C2 + + + + 1,29 1,62 1,38 1,31 . . . . C3 C3 C3 C3 0,96 0,97 0,98 0,98 * Las muestras fueron determinadas utilizando la técnica de enzimoinmunoensayo monoclonal EMIT. concentración sanguínea de CsA que no contempla la influencia del tiempo post-trasplante y, en función de los valores terapéuticos definidos en la tabla VII (ecuación 5) 20. Dactual . C2deseado Dosis diaria de CsA Ecuación 5 C2actual Los ámbitos terapéuticos presentados en la tabla VII pueden ser utilizados para el ajuste individualizado de dosis siempre y cuando la determinación de C2 se haya realizado mediante las técnicas analíticas de radioinmunoensayo (RIA) y enzimoinmunoensayo en las vertientes EMIT, AxSym, CEDIA y mTDx 64. Es importante destacar este hecho diferen- Tabla VII. Ámbito terapéutico de ciclosporina en trasplante renal para concentración dos horas post-dosis Tiempo postrasplante 1.er mes postrasplante 2.o mes postrasplante 3.er mes postrasplante 4.o-6.o mes postrasplante 7.o-12.o mes postrasplante > 12.o mes postrasplante Ámbito terapéutico (ng/mL) 1.360-2.040 1.200-1.800 1.040-1.560 880-1.320 720-1.080 640-960 cial respecto a la determinación de C0, cuyo valor estaba condicionado por la técnica utilizada, y por consiguiente, se habían establecido diferentes ámbitos terapéuticos de C0 en función de la técnica analítica utilizada en su monitorización. Esta ventaja analítica, contrasta con el problema técnico derivado de la elevada incidencia de valores de C2 superiores al límite superior de detección de la técnica analítica. Esta situación requiere la dilución de la muestra previa a su determinación, y representa una fuente adicional variabilidad y discrepancia entre diferentes laboratorios. En este sentido, el control del proceso de monitorización solo podrá alcanzarse cuando se hayan establecido y consensuado recomendaciones y/o directrices para la dilución y validación de las muestras sanguíneas de CsA 65. Que duda cabe que el punto clave de la monitorización de C2 es la adherencia al tiempo de extracción de la muestra de sangre. En efecto, la exactitud de la estrategia de individualización posológica esta condicionada por una desviación máxima de ± 15 minutos en el tiempo de extracción de la muestra. Variaciones superiores a las indicadas falsificarían por exceso la variabilidad de C2 y ocasionarían recomendaciones de modificación posológica erróneas 19. Para evitar estas situaciones, existe la necesidad de una correcta organización de los procesos sanitarios y del personal profesional implicados y del paciente. 404