Webb NJ, Lam C, Leys T, et al. Randomized, double-blind, controlled study of losartan in children with proteinuria.

Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:417-24.

Análisis crítico: Mar Espino

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Tipo de diseño y seguimiento

Ensayo clínico realizado en varios países, aleatorizado, doble ciego, controlado de grupos paralelos.

Ética y registro

Consentimiento informado de padres o tutores y aceptación de los menores maduros, cuando era posible, de acuerdo a la legislación local. Autorizado por los comités éticos de los centros participantes. El estudio siguió el Protocolo 326 Merck Losartan y se registró en www.clinicaltrials.gov con el número NCT00568178.

Asignación

Aleatorizado informáticamente.

Enmascaramiento

Doble ciego, no era ciego el farmacéutico encargado de preparar la medicación.

Ámbito

Tomaron parte en el estudio 50 centros de 19 países.

Pacientes

Se realiza el cribado de 411 pacientes, de los que se aleatorizan 306 con edades comprendidas entre uno y 17 años, 246 de los cuales eran normotensos y 60 presentaban hipertensión arterial (HTA). De ellos, 302 tomaron al menos una dosis del fármaco y tenían al menos una determinación postaleatorización. Completaron las 12 semanas de estudio 270 pacientes.

Intervenciones

Se comienza con un período ciego de cuatro semanas para lavar el efecto de los antihipertensivos, inhibidores de la enzima de concversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) que hubieran tomado previamente. En los pacientes con HTA, se administra jarabe de amlodipino durante esas cuatro semanas para controlar la presión arterial (PA). Se estratifica a los pacientes en función de la presencia de HTA y uso previo de IECA o ARA-II. Al grupo de pacientes normotensos se les administra losartán frente a placebo y al grupo de sujetos hipertensos se les administra losartán frente a jarabe de amlodipino. Se realizan controles de proteinuria/creatinina en tres muestras de primera hora de la mañana en el momento de la aleatorización y en la semana 12. Se realiza una única determinación en las semanas cuatro y ocho. Las dosis de losartán se ajustan iniciando el tratamiento a 0,7 mg/kg/día y se ajusta la dosis hasta un máximo de 1,4 mg/kg/día en dos semanas, de forma individualizada de acuerdo a la tolerancia determinada por la sintomatología. La dosis de amlodipino se ajusta en las cuatro semanas de lavado comenzando con 0,05 mg/kg/día en pacientes tratados con un fármaco y PA menor del percentil 95 y con dosis de 0,1 mg/kg/día en pacientes tratados con dos antihipertensivos o un antihipertensivo y PA mayor del percentil 95. Se ajusta hasta un máximo 0,2 mg/kg/día, con un máximo de 5 mg al día en un período de dos semanas. Si la PA estaba controlada por debajo del percentil 90 se inicia con esa dosis en el momento de la aleatorización.

Tamaño muestral

El número de pacientes estimados es de 300, calculado con una potencia estadística del 90% para detectar una reducción del cociente proteinuria/creatinina del 30% con un nivel de significación del 5% y asumiendo una desviación estándar de 0,9 para el cambio en la escala logarítmica del cociente proteinuria/creatinina y una pérdida de seguimiento de pacientes del 10%.

Variables de resultado

La variable principal es la disminución de la proteinuria al final de las 12 semanas. Las variables secundarias son el impacto de la reducción de la PA sobre la disminución de la proteinuria y la seguridad del fármaco.

Estadística

La variable principal se evaluó como el cambio del cociente proteinuria/creatinina con la escala logarítmica natural, desde el valor inicial (tras el período de lavado), usando un modelo con efectos fijos de tratamiento, ajustados por las variables de estratificación (hipertensión o normotensión y tratamiento previo con IECA o ARA-II), tiempo, interacción del tratamiento por tiempo y valor basal del índice proteinuria/creatinina. La reducción en la proteinuria después de 12 semanas de tratamiento con losartan frente a control se expresa como la ratio de la media geométrica (obtenida después de la transformación antilogarítmica de la diferencia de los mínimos de las medias cuadráticas) en la semana 12 con un intervalo de confianza (IC) del 95% y asociado al valor de p. Se presenta la media geométrica a lo largo del estudio con el porcentaje de reducción y su IC de 95% para cada grupo de tratamiento (obtenida después de la trasformación antilogarítmica del mínimo de las medias cuadráticas). Se utilizó la transformación logarítmica natural para normalizar la distribución de los datos de proteinuria.

Promoción

Estudio financiado por el laboratorio farmacéutico Merck, que aporta los fondos y la medicación. Cuatro de los autores especifican las ayudas recibidas de varios laboratorios farmacéuticos y cinco de los autores trabajan para la empresa farmacéutica Merck.

RESULTADOS PRINCIPALES

Análisis basal de los grupos

No existen diferencias entre las características basales de los grupos. Sólo tiene una edad media discretamente más elevada el grupo de pacientes con hipertensión, ya que no está aprobado el uso de amlodipino en niños menores de seis años.

Variable principal

El tratamiento con losartán durante 12 semanas reduce de forma significativa la proteinuria comparado con placebo o con amlodipino (tabla 1).

Variables secundarias

Se objetiva una disminución discretamente mayor de la PA sistólica (PAS) y de la PA diastólica (PAD) en los pacientes tratados con losartán frente a amlodipino/placebo. Se ajusta el modelo para las variaciones de la PA en el tiempo y se objetiva que la disminución de la proteinuria es similar, con lo que se descarta una relación entre la disminución de la PA y de la proteinuria (ratio media geométrica 0,66 [IC 95%] 0,56 a 0,77; p <0,001).

Efectos adversos

Se retira la medicación por efectos adversos en un 0,7% de los pacientes tratados con losartan frente a un 6,7% en los pacientes tratados con amlodipino y a un 3,2% de los pacientes tratados con placebo. Se comunican dos efectos adversos graves con el placebo. Los efectos adversos de interés clínico (predefinidos como angiodedema, hiperpotasemia, alteración en la función renal e hipotensión) ocurren en tasas similares y bajas en todos los grupos de tratamiento. El efecto adverso más frecuente fue el incremento del potasio, definido por aumento de más de 0,5 mEq/l, se objetivó en 12 pacientes tratados con losartán y en 17 pacientes tratados con placebo del grupo normotenso y en cinco pacientes tratados con losartán y en dos pacientes tratados con amlodipino en el grupo hipertenso.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

El tratamiento durante 12 semanas con losartán reduce de forma significativa la proteinuria y es bien tolerado en población pediátrica de uno a 17 años, con o sin hipertensión arterial, lo que no se había estudiado de forma rigurosa hasta la fecha.

COMENTARIOS DEL REVISOR

El efecto antiproteinúrico de los ARA-II está ampliamente documentado en adultos. En pediatría desde hace unos años es práctica habitual utilizar los ARA-II en pacientes con proteinuria y enfermedad renal crónica. Sin embargo, como exponen en su revisión  Herder, et al., el número de ensayos clínicos aleatorizados y controlados no sólo era escaso sino que también el número de pacientes hasta la fecha era muy reducido. El presente trabajo tiene un tamaño de muestra suficiente como para poder demostrar, al igual que en adultos, el efecto antiproteinúrico de los antagonistas de receptores tipo 1 de la angiotensina II, independientemente del efecto hipotensor1.

CONCLUSIONES DEL REVISOR

El presente trabajo confirma la utilidad y seguridad del uso de los ARA-II en niños para el control de la proteinuria.

CLASIFICACIÓN

Tema: Nefrología pediátrica.

Subtema: Proteinuria.

Tipo de artículo: Tratamiento.

Palabras clave: Niños. Proteinuria. Hipertensión arterial. Antagonista de los receptores tipo 1 de la angiotensina II. Antihipertensivos. Antiproteinúrico. Ensayo clínico controlado y aleatorizado.

NIVEL DE EVIDENCIA: Alto.

GRADO DE RECOMENDACIÓN: Fuerte.

Sistema GRADE (www.gradeworkinggroup.org).

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Tabla 1. Variable principal