NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 1. 2000 CASOS CLÍNICOS Enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal ¿una nueva enfermedad causante de fiebre de origen desconocido? A. Saurina, J. Ara, E. Mirapeix, E. Coll, M. Vera y A. Darnell Servicio de Nefrología del Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. RESUMEN La enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana basal glomerular. La fiebre de origen desconocido es un cuadro febril de duración superior a 2 ó 3 semanas, con determinaciones de temperatura superiores a 38,3º C en varias ocasiones, sin haber llegado al diagnóstico etiológico tras una semana de investigación clínica. Existe una larga lista de causas de fiebre de origen desconocido que incluyen infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes, pero no ha sido previamente descrita la enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular como entidad etiológica. Presentamos por primera vez un caso de enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal que debuta en forma de fiebre de origen desconocido. Palabras clave: Enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal. Fiebre de origen desconocido. ANTIGLOMERULAR BASEMENT MEMBRANE DISEASE PRESENTED WITH FEVER OF UNKNOWN ORIGIN SUMMARY Antiglomerular basement membrane disease is an autoimmune disorder characterized by the presence of antibodies directed against glomerular basement membrane. Pyrexia of unknown origin (PUO) is defined as temperatures higher than 38.3º C on several occasions, with a duration of more than 3 weeks, and failure to reach a diagnosis despite 1 week of in-patient investigation. There is a large list of causes of PUO including infections, malignancies and autoimmune diseases, but antiglomerular basement disease has not been described as a cause. We present the first case of antiglomerular basement disease which presented with PUO. Key words: Antiglomerular basement membrane disease. Fever of unknown origin. Recibido: 23-VII-99. En versión definitiva: 3-XI-99. Aceptado: 15-XI-99. Correspondencia: Anna Saurina Solé Servicio de Nefrología Hospital Clínic i Provincial de Barcelona C/ Villarroel, 170 08036 Barcelona 79 A. SAURINA y cols. INTRODUCCIÓN La fiebre de origen desconocido (FOD) se define como un cuadro febril de larga duración (superior a 2 ó 3 semanas), con determinaciones de temperatura superiores a 38,3º C en varias ocasiones, y que es la única o principal manifestación que presenta el paciente. Se requiere también que haya transcurrido una semana de investigación clínica hospitalaria sin obtener un diagnóstico etiológico 1. Las causas de FOD son múltipes (tabla I), y las más frecuentes son las infecciones, que representan un 40% de todos los casos, seguido de las neoplasias y enfermedades autoinmunes sistémicas con un 15% cada una. Las enfermedades autoinmunes sistémicas que más frecuentemente causan FOD son el lupus eritematoso sistémico (LES) y las vasculitis como la granulomatosis de Wegener (GW), la crioglobulinemia, la arteritis de Takayasu y especialmente la panarteritis nodosa (PAN) 2. La enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal (Ac anti-MBG) es una enfermedad autoinmune, caracterizada por la presencia en el suero de autoanticuerpos IgG dirigidos contra un antígeno localizado en la región no colágena carboxiterminal de la cadena alfa-3 del colágeno tipo IV, presente principalmente en la membrana basal glomerular y alveolar pulmonar 3. Clínicamente, esta enfermedad puede cursar con afectación renal exclusivamente (glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo I o GNRP-I) o asociada a hemorragia pulmonar (síndrome de Goospasture). A nivel renal se manifiesta en forma de insuficiencia renal rápidamente progresiva e histológicamente, como glomerulonefritis necrotizante con proliferación extracapilar y depósitos lineales de IgG y C3 a lo largo de la membrana basal glomerular (MBG) 4. La fiebre es un signo clínico que puede estar presente en los pacientes afectos de enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero no se ha descrito el debut de esta enfermedad como FOD 5. Presentamos un caso de enfermedad por Ac antiMBG cuya primera manifestación clínica fue FOD. Hasta la fecha y según la literatura revisada (Medline 1984-1999), no hemos encontrado ningún caso de enfermedad por Ac anti-MBG que se presente como un cuadro febril de origen desconocido. CASO CLÍNICO Mujer de 51 años de edad, sin antecedentes de interés, que ingresa en otro centro hospitalario por un cuadro de un mes de evolución de fiebre termometrada hasta 39º C, con escalofríos y sin nin80 guna otra clínica acompañante. En los estudios analíticos iniciales en sangre destacaba la presencia de 9.500 leucocitos (fórmula normal), creatinina 1,1 mg/dl, VSG de 134 mm/h la primera hora, y un sedimento de orina con 10-12 leucocitos/campo y 3035 hematíes/campo. No se practicó determinación de proteinuria. Se inició tratamiento empírico con gentamicina durante una semana, a dosis de 3 mg/kg/día, sin respuesta clínica. El urinocultivo, hemocultivos en medio aerobio-anaerobio (en número de cuatro), coprocultivo y cultivo de LCR fueron negativos. A los 21 días desde la aparición de la fiebre desarrolló una insuficiencia renal oligoanúrica que obligó a iniciar hemodiálisis, por lo que fue trasladada a nuestro centro. La exploración física en el momento de ingreso en nuestro servicio no presentaba hallazgos relevantes, salvo una temperatura corporal de 38º C, y un soplo sistólico II/VI en foco mitral. Los estudios analíticos en sangre mostraron los siguientes resultados: 10.000/mm3 leucocitos (82% neutrófilos, 11% linfocitos, 5% monocitos, 1% eosinófilos, 1% basófilos), 2.370.000/mm3 hematíes, hemoglobina: 7,7 g/dL, hematocrito: 22%, volumen corpuscular medio: 88 fl, plaquetas: 149.000/mm3. Tiempo de protombina: 72%. El resto de analítica fue la siguiente: glicemia: 145 mg/dl, BUN: 148 mg/dl, creatinina: 11 mg/dl, Na: 128 mEq/L, K: 5,3 mEq/L, creatinin-cinasa: 11 U/L, aspartato-aminotransferasa: 25 U/L, alanin-aminotransferasa: 49 U/L, lactato-deshidrogenasa: 477 U/L, fosfatasa alcalina: 769 U/L, bilirrubina 0,8 mg/dL. Proteínas totales: 47 g/L, albúmina: 23 g/L, proteinograma: albúmina 49,1%, 1: 10,8%, 2: 16%, beta: 12,5%, gamma: 21,6%. Proteína C reactiva: 16,9 mg/dl, VSG: 105 mm/h. Los estudios serológicos fueron negativos para Brucella, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A y B, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Coxiella Burnetti, Toxoplasma gondii, Leptospira interrogans, Borrelia burgdorferi, Citomegalovirus, Lúes, HIV, VHC y VHB. La paciente estaba oligoanúrica, por lo que no disponemos de datos cuantitativos ni cualitativos sobre la proteinuria. Las hormonas tiroideas fueron normales. El estudio inmunológico incluyendo el factor reumatoide, anticuerpos anti-DNA, crioglobulinas y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) y anticuerpos antitisulares fueron negativos. La determinación de inmunoglobulinas, complemento (C3, C4, CH50) e inmunocomplejos circulantes fueron normales. La cuantificación de anticuerpos anti-MBG resultaron de 211 U/ml (normal < 10 UI/ml). La radiografía de tórax y abdomen, el ecocardiograma, la ecografía abdominal, la eco-doppler renal y la TAC toracoabdominal, no presentaban hallazgos patológicos. Se practicó una biopsia renal que mostró una ENFERMEDAD POR ANTICUERPOS ANTI-MBG Tabla I. Etiología de la fiebre de origen desconocido 2 Infecciones Bacterianas TBC Colecistitis Abscesos intrahepáticos Abscesos intraabdominales Hepatitis bacteriana Enf. inflamat. pélvica Diverticulitis Apendicitis Pielonefritis Prostatitis Abscesos intrarrenales Abscesos perinéfricos Sinusitis Endocarditis infecciosa Infecciones intravasculares Meningococemia crónica Gonococemia Vibriosis Listeriosis Brucelosis Bartonelosis Bacteriemias en cirrosis Leptospirosis Borreliosis Hongos Parásitos: Toxoplasmosis Amebiasis Malaria Triquinosis Rickettsias: Tifus rural Fiebre Q Clamidias: psitacosis Virus: Mononucleosis infecciosa CMV Dengue HIV Micoplasmas Fiebre simulada Casos no diagnosticados Neoplasias: Linfomas Leucosis Mieloma Carcinoma renal Carcinoma pulmonar Carcinoma pancreático Carcinoma hepático Carcinoma de colon Sarcoma óseo Mixoma auricular Carcinomatosis (metástasis) Melanoma Linfadenopatía angioinmunoblástica Granulomatosis linfomatoide Sarcoma de Kaposi epidémico Enf. autoinmunes Lupus eritematoso sistémico Fiebre reumática Artritis reumatoide Enfermedad de Still Arteritis de células gigantes Panarteritis nudosa Vasculitis por hipersensibilidad idiopática Granulomatosis de Wegener Polimialgia reumática Eritema multiforme Conectivopatía mixta Enfermedad del suero Otras Fiebre por fármacos Embolias pulmonares múltiples Sarcoidosis Tiroiditis subagudas Hepatitis aguda alcohólica Sdme Budd-Chiari Crisis hemolíticas Reabsorción de hematomas Enf. de Crohn Enf. Whipple Hepatitis granulomatosa Aneurisma disecante Fiebre mediterránea familiar Otras fiebres periódicas Hiperlipoproteinemia tipo I y V Enf. De Fabry Neutropenia clásica Hipertermia habitual mg/día), prednisona (1 mg/kg/día) y plasmaféresis (7 sesiones) presentando mejoría clínica, desaparición de la fiebre y disminución de los niveles de Ac antiMBG hasta niveles no significativos ( < 10 UI/mL), pero sin recuperar diuresis, permaneciendo la pacientes en programa de hemodiálisis. DISCUSIÓN La enfermedad por anticuerpos anti-MBG se caracteriza por la presencia de insuficiencia renal de rápida evolución, producida por el depósito de IgG y C3 a nivel de la membrana basal glomerular y que suele prevalecer en varones jóvenes o de mediana edad, aunque la presencia de enfermedad primaria por anticuerpos anti-MBG sin afectación pulmonar (GNRPI) es más frecuente en mujeres 6. Aunque se desconoce la etiopatogenia de la enfermedad, han sido descritos, como factores desencadenantes, las infecciones respiratorias de vías altas o la exposición a hidrocarburos inhalados. El antígeno de Goodpasture se encuentra en el interior de la molécula de colágeno tipo IV, concretamente en el dominio NC1 de la cadena alfa-3, y se ve expuesto a gran cantidad de agentes ambientales (hidrocarburos, metales pesados, tratamiento con D-penicilamina) y agentes infecciosos (influenza A2). Estos factores son capaces de desenmascarar el antígeno favoreciendo su reconocimiento y posterior síntesis de anticuerpos 7. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad tienen un amplio espectro de presentación, dependiendo de si se asocian a afectación pulmonar o se limitan a la afectación renal. El inicio del cuadro clínico puede ser agudo con severa oliguria y anuria, o insidioso asociado a artralgias. El dolor abdominal y las mialgias son poco frecuentes, y la hipertensión arterial suele ser leve. La presencia de fiebre es un síntoma, que si bien puede aparecer ocasionalmente, es una manifestación clínica poco común (15-24%), y se asocia preferentemente a los casos con hemorragia pulmonar 5. En nuestro caso la paciente presentaba como única manifestación inicial un cuadro de fiebre prolongada sin ninguna otra manifestación clínica, salvo un sedimento urinario patológico. Se descartaron procesos infecciosos (bacterianos, parasitarios, fúngicos y víricos), procesos neoplásicos, enfermedades autoinmunes sistémicas (LES, vasculitis, esclerodermia), y fiebre por fármacos (ausencia total de fármacos previos al cuadro), y tras 2 semanas de exploraciones y estudios no se obtuvieron resultados concluyentes. La fiebre es un signo clínico producido por diversos estímulos externos (microorganismos y sus exotoxinas, reacciones inmunológicas, fármacos, 81 glomerulonefritis necrotizante con proliferación extracapilar y necrosis de más del 80% de los 11 glomérulos hallados, y una inmunofluorescencia con depósitos de IgG lineales, diagnosticándose el cuadro como GNRP tipo I por Ac anti-MBG. Se inició tratamiento inmunodepresor con ciclofosfamida (100 A. SAURINA y cols. progestágenos y polinucleótidos sintéticos). Estas sustancias se denominan pirógenos exógenos, e inducen la síntesis de pirógenos endógenos, que actúan a nivel central sobre las neuronas termosensibles situadas en el núcleo preóptico hipotalámico, dando lugar a un incremento en la producción de calor y una disminución en la pérdida del mismo. Los principales pirógenos endógenos identificados son la Interleucina-1 (IL-1 e Il-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) 8. La enfermedad por Ac anti-MBG se caracteriza histológicamente por la presencia de glomerulonefritis necrotizante con grados variables de proliferación extracapilar en la microscopia óptica, y los citados depósitos lineales de IgG y complemento en la inmunofluorescencia indirecta. Las células implicadas en las lesiones glomerulares son fundamentalmente las células epiteliales, los monocitos y los linfocitos T, con predominio de unas sobre otras en función del estadio evolutivo 9. Paralelamente a las lesiones glomerulares, es frecuente observar grados variables de inflamación tubulointersticial caracterizada por infiltración por células mononucleares y edema 10. Los monocitos y macrófagos son la principal fuente de citoquinas proinflamatorias (IL-I y TNF) 11. Estas citoquinas, aunque estructuralmente son distitnas, comparten gran actividad biológica consistente en favorecer la infiltración macrofágica característica de esta enfermedad. Además, las células glomerulares, como el endotelio y las células mesangiales, también pueden sintetizar estas moléculas. La síntesis por parte del glomérulo y de zonas de infiltración intersticial de IL-1 y TNF creemos que puede estar implicada en la aparición de fiebre que se observa en estos pacientes. Desconocemos los niveles de estas citoquinas en nuestra paciente y tampoco tenemos datos acerca de si existen diferentes formas de expresión de estas citoquinas en los pacientes con o sin fiebre. Como resumen, se trata de una paciente con FOD, con sedimento urinario inicial patológico y que acabó desarrollando en un corto espacio de tiempo una insuficiencia renal rápidamente progresiva que motivó el inicio en hemodiálisis. La histología renal, compatible con GN extracapilar tipo I, y la positividad para los Ac anti-MBG, permiten el diagnóstico de enfermedad por Ac anti-MBG. La negatividad de la gran mayoría de las exploraciones complementarias microbiológicas, permiten pensar que la fiebre puede ser de origen inmunológico y no infeccioso. En conclusión, presentamos el primer caso de enfermedad por Ac anti-MBG, que debutó en forma de FOD. Creemos que esta entidad debería incluirse en los listados de FOD y sugerimos que ante un cuadro de fiebre de origen desconocido, con algún dato de afectación renal, se incluya los anticuerpos anti-MBG al screening infeccioso e inmunológico habitual. BIBLIOGRAFÍA 1. Peterdorf RG, Beeson PG: Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 40: 1-30, 1961. 2. Gatell Artigas JM: Fiebre de origen desconocido. En: Farreras-Rozman (13ª ed.): Medicina Interna. Ed. Mosby-Doyma, Madrid. p. 2572-2577, 1995. 3. 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