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Los DCE son cada vez m&#225;s habituales&#44; y su uso se hace casi obligado si queremos mantener las actuales tasas de trasplante y as&#237; satisfacer la continua y creciente demanda de injertos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este contexto&#44; deber&#237;amos adoptar las medidas necesarias para tratar de optimizar los resultados de los trasplantes efectuados con DCE<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Para ello&#44; se ha propuesto una correcta selecci&#243;n de los receptores e intentar reducir el da&#241;o en la preservaci&#243;n de los injertos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la selecci&#243;n de los receptores&#44; no se aconseja emplear estos injertos para retrasplantes ni para pacientes menores de 40 a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; pero s&#237; para receptores con baja demanda metab&#243;lica &#40;ancianos y pacientes con &#237;ndice de masa corporal bajo&#41; y para pacientes con escaso riesgo inmunol&#243;gico &#40;PRA bajo&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Incluso se ha llegado a proponer emparejar a los donantes y los receptores seg&#250;n perfiles de supervivencia estimada<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la reducci&#243;n del da&#241;o de preservaci&#243;n&#44; se intenta conseguir a trav&#233;s de dos estrategias&#58; preservar los injertos con m&#225;quinas de perfusi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">8</span> o reducir los tiempos de isquemia fr&#237;a &#40;TIF&#41;<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El TIF prolongado favorece el retardo en la funci&#243;n del injerto&#44; y ambos condicionan un aumento en la incidencia de rechazos y del tiempo de hospitalizaci&#243;n&#44; una peor funci&#243;n renal y una disminuci&#243;n de la supervivencia renal a largo plazo&#46; Incluso en los donantes menores de 50 a&#241;os &#40;DCS&#41;&#44; se ha descrito que el TIF act&#250;a como un factor de riesgo independiente de la supervivencia del injerto<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#46; Por lo tanto&#44; parece razonable intentar optimizar los resultados de los DCE utilizando TIF cortos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo&#44; comparamos la evoluci&#243;n de los trasplantes efectuados con DCE y con DCS en un programa de trasplante que utiliza TIF cortos&#44; con el objetivo de reducir tanto el retraso en la funci&#243;n del injerto como la incidencia de rechazos agudos y mejorar as&#237; su supervivencia y su funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MATERIAL Y M&#201;TODOS</span></p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un estudio de cohortes prospectivo de casos incidentes de trasplante renal realizados a pacientes de un &#250;nico centro desde junio de 2003 hasta diciembre de 2007&#46; Todos se realizaron con receptores y donantes adultos&#44; y ninguno proced&#237;a de donante vivo&#46; Se excluyeron para el estudio los trasplantes realizados con TIF &#62;15 horas&#46; Todos los receptores han sido seguidos durante al menos un a&#241;o tras el trasplante o hasta la p&#233;rdida del injerto o hasta su fallecimiento&#44; finalizando la recogida de datos en diciembre de 2008&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El protocolo inmunosupresor empleado fue el siguiente&#58; hasta junio de 2005&#44; triple terapia inmunosupresora con corticoides a dosis decrecientes&#44; micofenolato mofetil &#40;MFM&#41; y tacrolimus &#40;TAC&#41;&#44; con niveles objetivo en el primer mes entre 10 y 15 ng&#47;ml&#46; Desde junio de 2005 a&#241;adimos terapia de inducci&#243;n con basiliximab en los enfermos con bajo riesgo inmunol&#243;gico &#40;PARA 50&#37;&#41;&#46; Al introducir la terapia de inducci&#243;n&#44; se redujeron los niveles objetivo de TAC en el primer mes postrasplante a 5-10 ng&#47;ml&#46; Cuando apareci&#243; intolerancia digestiva al MMF&#44; &#233;ste fue sustituido por &#225;cido micofen&#243;lico con cobertura ent&#233;rica &#40;EC-MPS&#41;&#46; No se ha modificado la inmunosupresi&#243;n seg&#250;n el tipo de donante &#40;DCE o DCS&#41;&#46; Ante la sospecha de rechazo agudo&#44; se realiza biopsia renal y se inicia tratamiento emp&#237;rico con bolos de 6 metilprednisolona&#59; si no se confirma el diagn&#243;stico histol&#243;gicamente&#44; se suspenden los corticoides&#46; Si el rechazo es corticorresistente&#44; se trata con timoglobulina&#46; El rechazo humoral se trata con plasmaf&#233;resis e inmunoglobulinas&#46; Las biopsias se clasifican seg&#250;n los criterios de Banff-97&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se define al DCE como todo donante con m&#225;s de 60 a&#241;os o que tiene entre 50 y 59 a&#241;os con al menos dos de las siguientes condiciones&#58; historia de hipertensi&#243;n&#44; muerte por accidente cerebrovascular y creatinina previa a la extracci&#243;n superior a 1&#44;5 mg&#47;dl1&#46; De acuerdo con esta definici&#243;n&#44; se clasific&#243; a los receptores en dos grupos seg&#250;n el tipo de donante que proporcion&#243; el injerto&#58; aquellos que recib&#237;an un injerto procedente de un donante con criterios est&#225;ndar y aqu&#233;llos cuyo donante era un donante con criterios expandidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las variables de estudio se recogieron de forma prospectiva&#44; recopilando tanto los datos correspondientes a los donantes como a los receptores y la evoluci&#243;n de los trasplantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a los donantes&#44; se recogieron&#58; edad&#44; sexo&#44; peso&#44; antecedentes de hipertensi&#243;n&#44; causa de la muerte&#44; creatinina previa a la extracci&#243;n renal y filtrado glomerular estimado &#40;FGe&#41; por la f&#243;rmula de Cockcroft-Gault<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Adem&#225;s&#44; se calcul&#243; la puntuaci&#243;n pron&#243;stica del trasplante seg&#250;n el score de Nyberg<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto a los receptores&#44; se recogi&#243;&#58; la edad&#44; el sexo&#44; la causa de la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; el &#237;ndice de masa corporal&#44; el tipo de di&#225;lisis y su duraci&#243;n&#44; el n&#250;mero de trasplante que recib&#237;an&#44; el n&#250;mero de incompatibilidades entre donante y receptor&#44; el PRA en el momento del trasplante y el pico m&#225;ximo en los sueros hist&#243;ricos&#44; considerando como hiperinmunizados a aqu&#233;llos con PARA &#62;50&#37;&#46; El TIF se ha contabilizado desde el momento del clampaje en el donante hasta el momento de desclampaje en el receptor&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n inicial de los trasplantes incluy&#243; el registro de las complicaciones quir&#250;rgicas&#58; trombosis arterial o venosa&#44; hemorragia que requiera reintervenci&#243;n&#44; f&#237;stulas urol&#243;gicas&#44; estenosis del ur&#233;ter que condicione deterioro de la funci&#243;n renal y linfoceles que produzcan complicaciones secundarias por su tama&#241;o o localizaci&#243;n&#46; La evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal en el posoperatorio inmediato se clasific&#243; en cuatro grupos&#58; no funci&#243;n primaria &#40;NFP&#41;&#44; retardo en la funci&#243;n del injerto &#40;RFI&#41;&#44; retardo en la funci&#243;n del injerto sin precisar di&#225;lisis &#40;RFI-ND&#41; y funci&#243;n renal inmediata &#40;FRI&#41;&#46; La NFP implic&#243; la falta de funcionamiento en todo momento&#44; fuese por la causa que fuese&#46; EL RFI incluy&#243; a todos los enfermos que se dializaron durante la primera semana postrasplante&#46; EL RFI-ND y la FRI se han definido seg&#250;n la tasa de reducci&#243;n de creatinina<span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span>&#46; Si &#233;sta es mayor del 30&#37;&#44; incluimos al paciente en el grupo de FRI&#59; y si es menor&#44; en el de RFI-ND&#46; Adem&#225;s&#44; se recogi&#243; el n&#250;mero de d&#237;as necesarios para que la creatinina fuese menor de 3 mg&#47;dl y la creatinina y el FGe por la f&#243;rmula de MDRD-4<span class="elsevierStyleSup">15</span> al sexto d&#237;a postrasplante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Al alta se registraron los d&#237;as de ingreso&#44; la proteinuria&#44; la creatinina&#44; el FGe por la f&#243;rmula MDRD-4 y los niveles de tacrolimus&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el seguimiento&#44; se han recogido prospectivamente los datos anal&#237;ticos de todos los pacientes a los 3&#44; 6 y 12 meses&#44; y posteriormente con periodicidad anual&#46; Se ha calculado la estabilidad de la funci&#243;n del injerto en el primer a&#241;o &#40;FGe a los 12 meses-FGe a los 6 meses&#41; y todos los episodios de rechazo agudo&#46; Adem&#225;s&#44; se registraron las p&#233;rdidas renales y exitus durante toda la evoluci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">An&#225;lisis estad&#237;stico</span></p><p class="elsevierStylePara">Inicialmente&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis descriptivo de las variables de estudio comparando la normalidad de la distribuci&#243;n de las variables cuantitativas a trav&#233;s del test de Kolmogorov-Smirnov&#46; Posteriormente&#44; se realiz&#243; un an&#225;lisis comparativo bivariante utilizando test param&#233;tricos &#40;T de Student y Chi cuadrado con prueba exacta de Fisher&#41; o no param&#233;tricos &#40;U de Mann-Whitney&#41;&#44; seg&#250;n el caso&#46; Adem&#225;s&#44; se emple&#243; el test de log-rank para la comparaci&#243;n de curvas de supervivencia&#46; La significaci&#243;n estad&#237;stica se estableci&#243; para valores de p 15 horas debido al escaso n&#250;mero de pacientes de este tipo que tenemos&#46; Sin embargo&#44; creemos que nuestros resultados indican que se debe de hacer un esfuerzo por reducir los TIF para mejorar los resultados de los trasplantes&#44; y que este esfuerzo debe ser m&#225;ximo en el caso de los DCE&#44; ya que de esta forma podremos optimizar los resultados de este tipo de injertos y as&#237; ofrecer a los receptores las mejores expectativas tanto en su evoluci&#243;n inicial como en la supervivencia de sus injertos y en su funci&#243;n renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En conclusi&#243;n&#44; el uso de tiempos de isquemia fr&#237;a cortos permite realizar trasplantes renales con injertos de donantes con criterios expandidos con baja incidencia de retardo en la funci&#243;n del injerto y de rechazos agudos&#44; consiguiendo adem&#225;s una buena supervivencia y una buena funci&#243;n renal a medio plazo&#46; Tambi&#233;n permite conseguir una funci&#243;n renal muy estable&#44; lo que puede condicionar una excelente supervivencia a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;416527&#95;tabla1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="416527_tabla1.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;416527&#95;tabla2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="416527_tabla2.gif"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;416527&#95;figura1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="416527_figura1.jpg"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; </p>"
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Información de la revista
Vol. 29. Núm. 5.octubre 2009
Páginas 0-502
Vol. 29. Núm. 5.octubre 2009
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El tiempo de isquemia fría corto optimiza los resultados de los trasplantes renales efectuados con donantes con criterios expandidos
Short cold ischaemia time optimises transplant results for kidneys from expanded criteria donors
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E.. Gallego Valcarcea, A.. Ortega Cerratoa, F.. Llamas Fuentesa, J.. Masiá Mondéjara, G.. Martínez Fernándeza, E.. López Rubioa, A.. López Montesa, J.. Pérez Martíneza, M.. Martínez Villaescusaa, C.. Gómez Roldána
a Servicio de Nefrología, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, Albacete, España,
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Introducción: Los resultados de los trasplantes efectuados con donantes con criterios expandidos (DCE) son inferiores a los obtenidos con donantes con criterios estándar (DCS). Para optimizar su evolución, se podría reducir su tiempo de isquemia fría (TIF) reduciendo su daño de preservación. Comparamos los resultados obtenidos al aplicar TIF <15 horas tanto a DCE como a DCS. Material y métodos: Realizamos un estudio unicéntrico, de cohortes, prospectivo, de casos incidentes de trasplante renal de cadáver entre junio de 2003 y diciembre de 2007. El tiempo mínimo de seguimiento fue de 12 meses. Comparamos los datos de los donantes, de los receptores y de la evolución de los trasplantes efectuados con DCE frente a los de los DCS. Resultados: El TIF para los DCE (N = 24) y para los DCS (N = 50) fue, respectivamente, de 9,3 ± 2,5 y 8,3 ± 3,3 horas (p = 0,18). No encontramos diferencias significativas entre los receptores de DCE y DCS en cuanto a: no función primaria del injerto 4,2 vs. 4%, retardo en la función del injerto 16,7 vs. 10%, complicaciones quirúrgicas 25 vs. 16% y rechazos agudos 8,3 vs. 2%. El filtrado glomerular estimado al año para los DCS fue de 65,8 ± 14,9 ml/min y para los DCE de 49,4 ± 12,5 ml/min (p <0,0001). La supervivencia renal al año fue del 95,8% para los receptores de DCE y del 94% para los DCS (p = 0,75). Conclusiones: La aplicación de TIF cortos a los DCE permite conseguir una evolución similar a la de los DCS, aunque su función renal sea en todo momento inferior.

Palabras clave:
Trasplante renal
Palabras clave:
Retraso en la función del injerto
Palabras clave:
Preservación en frío
Palabras clave:
Tiempo de isquemia fría
Palabras clave:
Donante con criterios expandidos
Introduction: Outcome of renal transplant from expanded criteria donors (ECD) is usually inferior than those from standard criteria donors (SCD) and may be improved decreasing cold ischemia time (CIT) and minimizing preservation injury. We compare the results obtained with CIT <15 hours in kidney transplants from ecd vs scd subjects and methods: prospective single center study of performed since june 2003 to december 2007 minimum follow-up period was 12 months data donors receptors transplant outcome are compared results: cit mean sd 9 3 2 5 n="50)," 8 those p we did not find significant differences among recipients grafts regarding: primary non-function 4 respectively delayed graft function 16 7 10 surgical complications 25 or acute rejection episodes glomerular filtration rate at one year 65 14 ml min 49 <0 0001 one year graft survival was 95 8 in ecd recipients and 94 scd p="0.75)." conclusions: short cit kidney transplant from leads to similar outcome than that obtained although renal function is inferior grafts
Keywords:
Kidney transplantation
Keywords:
Delayed graft function
Keywords:
Cold preservation
Keywords:
Cold ischemia time
Keywords:
Expanded criteria donors
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INTRODUCCIÓN

Se ha definido al DCE como aquel que proporciona un riñón cuyo riesgo relativo de fracaso excede en 1,7 al de un riñón procedente de un dónate ideal1. Los injertos de DCE tienen una supervivencia estimada a los tres meses, al año y a los tres años del 92,3, 84,5 y 68%, respectivamente, frente a los trasplantes efectuados con riñones de DCS, que tienen en los mismos períodos supervivencias del 94,6, 90,6 y 79,4%2.

A pesar de este peor pronóstico, el uso de los riñones de DCE está plenamente justificado desde que se demostró que la supervivencia del receptor de uno de estos injertos era mayor que si permanecía en lista de espera3. Los DCE son cada vez más habituales, y su uso se hace casi obligado si queremos mantener las actuales tasas de trasplante y así satisfacer la continua y creciente demanda de injertos.

En este contexto, deberíamos adoptar las medidas necesarias para tratar de optimizar los resultados de los trasplantes efectuados con DCE4. Para ello, se ha propuesto una correcta selección de los receptores e intentar reducir el daño en la preservación de los injertos.

En cuanto a la selección de los receptores, no se aconseja emplear estos injertos para retrasplantes ni para pacientes menores de 40 años5, pero sí para receptores con baja demanda metabólica (ancianos y pacientes con índice de masa corporal bajo) y para pacientes con escaso riesgo inmunológico (PRA bajo)6. Incluso se ha llegado a proponer emparejar a los donantes y los receptores según perfiles de supervivencia estimada7.

En cuanto a la reducción del daño de preservación, se intenta conseguir a través de dos estrategias: preservar los injertos con máquinas de perfusión8 o reducir los tiempos de isquemia fría (TIF)9.

El TIF prolongado favorece el retardo en la función del injerto, y ambos condicionan un aumento en la incidencia de rechazos y del tiempo de hospitalización, una peor función renal y una disminución de la supervivencia renal a largo plazo. Incluso en los donantes menores de 50 años (DCS), se ha descrito que el TIF actúa como un factor de riesgo independiente de la supervivencia del injerto10. Por lo tanto, parece razonable intentar optimizar los resultados de los DCE utilizando TIF cortos.

En el presente trabajo, comparamos la evolución de los trasplantes efectuados con DCE y con DCS en un programa de trasplante que utiliza TIF cortos, con el objetivo de reducir tanto el retraso en la función del injerto como la incidencia de rechazos agudos y mejorar así su supervivencia y su función renal.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio de cohortes prospectivo de casos incidentes de trasplante renal realizados a pacientes de un único centro desde junio de 2003 hasta diciembre de 2007. Todos se realizaron con receptores y donantes adultos, y ninguno procedía de donante vivo. Se excluyeron para el estudio los trasplantes realizados con TIF >15 horas. Todos los receptores han sido seguidos durante al menos un año tras el trasplante o hasta la pérdida del injerto o hasta su fallecimiento, finalizando la recogida de datos en diciembre de 2008.

El protocolo inmunosupresor empleado fue el siguiente: hasta junio de 2005, triple terapia inmunosupresora con corticoides a dosis decrecientes, micofenolato mofetil (MFM) y tacrolimus (TAC), con niveles objetivo en el primer mes entre 10 y 15 ng/ml. Desde junio de 2005 añadimos terapia de inducción con basiliximab en los enfermos con bajo riesgo inmunológico (PARA 50%). Al introducir la terapia de inducción, se redujeron los niveles objetivo de TAC en el primer mes postrasplante a 5-10 ng/ml. Cuando apareció intolerancia digestiva al MMF, éste fue sustituido por ácido micofenólico con cobertura entérica (EC-MPS). No se ha modificado la inmunosupresión según el tipo de donante (DCE o DCS). Ante la sospecha de rechazo agudo, se realiza biopsia renal y se inicia tratamiento empírico con bolos de 6 metilprednisolona; si no se confirma el diagnóstico histológicamente, se suspenden los corticoides. Si el rechazo es corticorresistente, se trata con timoglobulina. El rechazo humoral se trata con plasmaféresis e inmunoglobulinas. Las biopsias se clasifican según los criterios de Banff-97.

Se define al DCE como todo donante con más de 60 años o que tiene entre 50 y 59 años con al menos dos de las siguientes condiciones: historia de hipertensión, muerte por accidente cerebrovascular y creatinina previa a la extracción superior a 1,5 mg/dl1. De acuerdo con esta definición, se clasificó a los receptores en dos grupos según el tipo de donante que proporcionó el injerto: aquellos que recibían un injerto procedente de un donante con criterios estándar y aquéllos cuyo donante era un donante con criterios expandidos.

Las variables de estudio se recogieron de forma prospectiva, recopilando tanto los datos correspondientes a los donantes como a los receptores y la evolución de los trasplantes.

Con respecto a los donantes, se recogieron: edad, sexo, peso, antecedentes de hipertensión, causa de la muerte, creatinina previa a la extracción renal y filtrado glomerular estimado (FGe) por la fórmula de Cockcroft-Gault11. Además, se calculó la puntuación pronóstica del trasplante según el score de Nyberg12.

Con respecto a los receptores, se recogió: la edad, el sexo, la causa de la enfermedad renal crónica, el índice de masa corporal, el tipo de diálisis y su duración, el número de trasplante que recibían, el número de incompatibilidades entre donante y receptor, el PRA en el momento del trasplante y el pico máximo en los sueros históricos, considerando como hiperinmunizados a aquéllos con PARA >50%. El TIF se ha contabilizado desde el momento del clampaje en el donante hasta el momento de desclampaje en el receptor.

La evolución inicial de los trasplantes incluyó el registro de las complicaciones quirúrgicas: trombosis arterial o venosa, hemorragia que requiera reintervención, fístulas urológicas, estenosis del uréter que condicione deterioro de la función renal y linfoceles que produzcan complicaciones secundarias por su tamaño o localización. La evolución de la función renal en el posoperatorio inmediato se clasificó en cuatro grupos: no función primaria (NFP), retardo en la función del injerto (RFI), retardo en la función del injerto sin precisar diálisis (RFI-ND) y función renal inmediata (FRI). La NFP implicó la falta de funcionamiento en todo momento, fuese por la causa que fuese. EL RFI incluyó a todos los enfermos que se dializaron durante la primera semana postrasplante. EL RFI-ND y la FRI se han definido según la tasa de reducción de creatinina13,14. Si ésta es mayor del 30%, incluimos al paciente en el grupo de FRI; y si es menor, en el de RFI-ND. Además, se recogió el número de días necesarios para que la creatinina fuese menor de 3 mg/dl y la creatinina y el FGe por la fórmula de MDRD-415 al sexto día postrasplante.

Al alta se registraron los días de ingreso, la proteinuria, la creatinina, el FGe por la fórmula MDRD-4 y los niveles de tacrolimus.

En el seguimiento, se han recogido prospectivamente los datos analíticos de todos los pacientes a los 3, 6 y 12 meses, y posteriormente con periodicidad anual. Se ha calculado la estabilidad de la función del injerto en el primer año (FGe a los 12 meses-FGe a los 6 meses) y todos los episodios de rechazo agudo. Además, se registraron las pérdidas renales y exitus durante toda la evolución.

Análisis estadístico

Inicialmente, se realizó un análisis descriptivo de las variables de estudio comparando la normalidad de la distribución de las variables cuantitativas a través del test de Kolmogorov-Smirnov. Posteriormente, se realizó un análisis comparativo bivariante utilizando test paramétricos (T de Student y Chi cuadrado con prueba exacta de Fisher) o no paramétricos (U de Mann-Whitney), según el caso. Además, se empleó el test de log-rank para la comparación de curvas de supervivencia. La significación estadística se estableció para valores de p 15 horas debido al escaso número de pacientes de este tipo que tenemos. Sin embargo, creemos que nuestros resultados indican que se debe de hacer un esfuerzo por reducir los TIF para mejorar los resultados de los trasplantes, y que este esfuerzo debe ser máximo en el caso de los DCE, ya que de esta forma podremos optimizar los resultados de este tipo de injertos y así ofrecer a los receptores las mejores expectativas tanto en su evolución inicial como en la supervivencia de sus injertos y en su función renal.

En conclusión, el uso de tiempos de isquemia fría cortos permite realizar trasplantes renales con injertos de donantes con criterios expandidos con baja incidencia de retardo en la función del injerto y de rechazos agudos, consiguiendo además una buena supervivencia y una buena función renal a medio plazo. También permite conseguir una función renal muy estable, lo que puede condicionar una excelente supervivencia a largo plazo.

Tabla 1.

Tabla 2.

Figura 1.

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