01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 131 NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 2. 2004 ORIGINALES El reflujo vesicoureteral primario severo en el primer año de la vida. Revisión de 203 casos R. Areses1, D. Arruebarrena1, M. A. Urbieta1, M. T. Alzueta2, I. Eizaguirre3, F. Rodríguez4, M. Ubetagoyena* y J. I. Emparanza5 1 Sección de Nefrología Pediátrica. 2Sección de Radiología Pediátrica. 3Servicio de Cirugía Pediátrica. 4Servicio de Medicina Nuclear (Instituto Oncológico de Guipúzcoa). 5Servicio de Epidemiología. Hospital Donostia. San Sebastián. RESUMEN Objetivos: Analizar las características clínicas y la evolución del reflujo vesicoureteral primario severo del lactante. Paciente y métodos: Se estudiaron retrospectivamente, 203 lactantes menores de 12 meses, diagnosticados de reflujo primario severo (grado IV y V). En todos los casos se realizó una ecografía renal y una cistografía miccional cíclica. En 181 se practicó además un DMSA. Resultados: El reflujo era unilateral en el 23% de los pacientes y bilateral en el 77% restante. El 72% de ellos eran grado IV y el 28% grado V. Al diagnóstico, en el 34% de los pacientes se detectó una lesión renal, la cual era unilateral en casi todos (94%). La lesión renal igual que el reflujo, ocurrió fundamentalmente en los varones (73%) y en los riñones con reflujo grado V (80%). La lesión renal era focal en el 27% de los casos, global en el 44% y atrófica en el 29%. El 79% de los paciente recibieron tratamiento conservador y el 21% restante, tratamiento quirúrgico. El 100% de los reflujos tratados quirúrgicamente se curaron. En los tratados de forma conservadora, se estimó que la curación espontánea de los mismos se producía en el 94,2% de los pacientes (test de Kaplan-Meier). El 27% de los pacientes desarrollaron uno o varios episodios de infección urinaria en el seguimiento, a pesar de lo cual la progresión de las lesiones iniciales y/o la formación de nuevas cicatrices fue excepcional (3 casos). Durante el tiempo que duró el estudio, ningun paciente de los estudiados, desarrolló una insuficiencia renal y/o una hipertensión arterial. Conclusiones: 1) Los pacientes estudiados presentaban un reflujo primario severo fetal caracterizado por: ser preferentemente bilateral, incidir sobre todo en el varón y asociarse en 1/3 de los casos a una lesión renal que en la mayoría tenía un origen congénito (displasia renal), que casi siempre era unilateral y que ocurría casi siempre en los reflujos más severos. 2) La historia natural del reflujo es Recibido: 12-IX-2003. En versión definitiva: 26-XII-2003. Aceptado: 3-I-2004. Correspondencia: R. Areses Trapote Sección Nefrología Pediátrica Hospital Donostia Paseo Dr. Beguiristáin, s/n. 20014 San Sebastián (Guipúzcoa) 131 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 132 R. ARESES y cols. hacia la curación espontánea, por lo que el tratamiento en principio debe ser conservador. 3) A pesar de que algunos pacientes cursaron con infecciones urinarias la progresión de la lesión inicial y/o la formación de nuevas cicatrices fue excepcional. Ningún paciente presentó insuficiencia renal ni hipertensión arterial, y 4) Los pacientes de riesgo serían los varones, con lesión renal bilateral, los cuales son muy poco frecuentes. Palabras clave: Lactantes. Infección del tracto urinario. Reflujo vesicoureteral. Nefropatía por reflujo congénita. Insuficiencia renal. Hipertensión arterial. SEVERE PRIMARY VESICOURETERAL REFLUX IN INFANTS. A FOLLOW-UP OF 203 CASES SUMMARY Objetiv: The aim of our study is to analyze the clinic characteristics and evolution of the primary reflux in infants. Methods: We studied retrospectively 203 infants in our hospital, diagnosed of severe primary renal reflux. Renal ecography and cyclic mictional cystography were practiced in all cases. DMSA was carried out in 181 patients. Results: Renal reflux was unilateral in the 23% of the patients, and bilateral in the remaining cases; 72% of the renal reflux were grade IV and 28% grade V. The renal injuries affected to male infants and reflux grade V The renal injury was focal (27%), global (44%) and atrophic (29%). The 79% of the patients had conservative treatment, while 21% had surgical treatment. 100% infants with surgical treatment and 94,2% infants with conservative treatment were recovered (Test of Kaplan-Meier). The 27% of patients developed one or several urinary infections, but progression of old renal injuries or formation of new ones, were exceptional (3 cases): While the time the study lasted none of the patients developed chronic renal failure nor arterial hypertension. Conclusions: 1) The fetal severe primary reflux of the patients was characterized by the following features: to be bilateral reflux, to affect mainly to male infants and to be associated in 33% of cases with a severe renal injury of congenital origin (renal displasia) most of them unilateral. 2) The natural evolution of the reflux goes to spontaneous recovery, so treatment must be conservative. 3) Some patients underwent urinary infections, but progression or formation of new renal injuries were inusual. None of the patients had terminal renal failure nor hypertension and 4) Risk patients would be male infants with bilateral injuries although these are infrequent. Key words: Infants. Urinary tract infection. Vesicoureteral reflux. Congenital reflux nephropathy. Renal failure. Arterial hypertension. INTRODUCCIÓN Gracias al diagnóstico prenatal, un número importante de reflujos vesicoureterales del lactante, se diagnostican en el período postnatal inmediato. Se ha demostrado que el 20-40% de las hidronefrosis leves detectadas por ecografía prenatal, están asociadas al reflujo vesicoureteral (reflujo fetal) y que 132 muchas de las unidades renales refluyentes presentan a su vez lesiones displásicas, que se originan durante el desarrollo embrionario sin la participación de la infección 1-3. Aunque en ocasiones el reflujo fetal parece cursar de forma latente sin producir sintomatología y cesando de forma espontánea en los primeros meses de la vida, otras veces es el único hallazgo patoló- 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 133 REFLUJO PRIMARIO SEVERO DEL LACTANTE gico que se detecta en los lactantes menores de 612 meses que presentan una infección del tracto urinario (ITU) con fiebre 1-3. Las lesiones displásicas congénitas, durante la vida postnatal cursan con frecuencia con una ITU de repetición, de forma que a la lesión displásica primitiva se puede sobreañadir una lesión segmentaria y adquirida secundaria a la infección. Al realizar en estos casos el estudio por técnicas de imagen, puede ser difícil diferenciar si la lesión detectada tiene un origen congénito, es adquirida o tiene una etiología mixta 4-6. En base a estos hechos, algunos autores han recomendado realizar estudios de screening en los grupos de riesgo, en los que se incluye entre otros, aquellos recién nacidos en los que se detecta prenatalmente una hidronefrosis leve 7,8. Estos estudios permitirían, al realizar un tratamiento profiláctico precoz del reflujo fetal estéril, evitar la infección urinaria y la aparición de cicatrices renales o la progresión de las ya existentes. El objetivo de este estudio ha sido revisar las características clínicas de todos los lactantes menores de 12 meses que tras ser diagnosticados de un reflujo vesicoureteral primario severo, han sido controlados en la consulta externa de la Sección de Nefrología Pediátrica de nuestro hospital. Hacemos referencia también, a la evolución del reflujo en función del tratamiento seguido así como a la incidencia y severidad de la nefropatía por reflujo, intentando descubrir el origen congénito o adquirido de la misma. PACIENTES Y MÉTODOS Hemos analizado de forma retrospectiva 203 lactantes menores de 12 meses controlados en la Sección de Nefrología Pediátrica de nuestro Hospital, por presentar un reflujo vesicoureteral primario severo (grado IV y V). El estudio abarca el período de tiempo comprendido entre el 10 de enero de 1990 y el 15 de octubre de 2001. Se excluyeron todos aquellos casos en que existía patología nefrourológica asociada: Hidronefrosis y ureterohidronefrosis obstructivas, displasias renales multiquísticas, duplicidades pielo-ureterales, ureteroceles, agenesias renales, válvulas de uretra posterior, vejigas neurógenas y los reflujos detectados en el estudio de screening del reflujo familiar. En todos los pacientes se practicó, siempre por un radiólogo pediátrico, una ecografía renal y una uretrocistografía miccional seriada (CUMS) cíclica. En 181 pacientes se practicó una gammagrafía renal con ácido dimercaptosucínico (99mTc-DMSA), la cual fue realizada siempre por el mismo especialista en Medicina Nuclear. En 22 pacientes no se realizó el DMSA y en 70 dicha prueba se repitió en algún momento de la evolución. La metodología de las diferentes técnicas de imagen ha sido descrita previamente 1, 9, 10. El grado del reflujo se valoró de acuerdo con la clasificación del Estudio Internacional 11. El control de reflujo se realizó con la Cistografía Isotópica Directa la cual, en los niños tratados médicamente se repitió cada 1-2 años hasta producirse la curación espontánea del mismo y en los tratados quirúrgicamente a los 3-6 meses de la intervención 10. Al realizar el DMSA, se calculó el porcentaje de captación relativa de cada riñón con respecto al contralateral, considerando como función renal diferencial normal, la comprendida entre 40 y 55%. Se identificaron tres modelos diferentes de lesión renal: 1º) lesiones focales, definidas como defectos localizados de captación intraparenquimatosos, en riñones por otro lado de tamaño y función renal diferencial conservados; 2º) lesiones globales, caracterizadas por riñones disminuidos de tamaño, con hipocaptación global del radiofármaco y una función renal diferencial situada entre el 20 y el 40%; 3º) Lesiones atróficas, definidas como riñones muy disminuidos de tamaño y muy poco funcionantes con una función renal diferencial menor del 20% 1, 3, 12. Valoración de la Función Renal En 94 de 203 pacientes (46%) se realizó un estudio de función renal en algún momento a lo largo del seguimiento. La función glomerular se valoró mediante el cálculo del GFR estimado por la talla según la fórmula de Schwartz 13. Teniendo en cuenta que el GFR varía con la edad, el valor del índice de Schwartz se expresó en forma de Z-Score. La valoración de la capacidad de concentración renal se llevó acabo mediante una prueba de restricción hídrica de 14 horas de duración. La prueba fue realizada siempre a la edad de 3 años o superior, cuando su valor normal ya no varía con la edad. Se consideró un resultado normal cuando la osmolaridad alcanzada en la orina tras la dieta seca, era igual o mayor a 870 mOsm/kg. Por último, hemos comparado la función renal diferencial obtenidas en el DMSA, de los riñones lesionados con la de los riñones no lesionados. Seguimiento de los pacientes Todos los pacientes fueron controlados rutinariamente en la consulta externa de Nefrología Pediá133 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 134 R. ARESES y cols. trica cada 2-3 meses o cuando presentaban fiebre o alguna sintomatología sospechosa de ITU. En cada visita se medía el peso, la talla y la TA. Se realizaba además una tira reactiva de orina y un urocultivo. Tratamiento En todos los pacientes se instauró desde el diagnóstico una terapéutica profiláctica continua con trimetropin-sulfametoxazol (5-10 mg/kg/24 h de SMZ) o nitrofurantoína (1-2 mg/kg/24 h) en dos dosis o en una dosis única nocturna. En los casos no intervenidos, el tratamiento se prolongó hasta que se produjo la desaparición espontánea del reflujo. Entre los 5 y 7 años, si persistía el reflujo, se valoró de forma individualizada la suspensión del mismo. El tratamiento quirúrgico se decidió según las circunstancias de cada paciente. En general se consideraron indicaciones del mismo, la aparición de una ITU recurrente no controlable, la persistencia de un reflujo severo a lo largo del tiempo y la aparición de una ureterohidronefrosis obstructiva en algún momento de la evolución. En los casos intervenidos se practicó una reimplantación uretero-vesical según técnica de Cohen. En dos pacientes se practicó una nefrectomía unilateral. Métodos estadísticos Se describen las variables mediante los estadísticos más apropiados a su naturaleza y escala de medición. Se emplearon las pruebas de Ji-cuadrado para comparación de variables categóricas entre grupos y la tStudent para variables continuas. La relación entre variables continuas se estudió mediante modelos de regresión lineal múltiple. La curación y su relación en el tiempo se analizó mediante pruebas bivariantes de supervivencia (Kaplan-Meier y log-rank test) y multivariante, regresión de Cox. Todo el análisis estadístico se realizó mediante el paquete estadístico Systat V 9.0. RESULTADOS Edad, sexo, tiempo de seguimiento y características del reflujo Como queda reflejado en la tabla I, los 203 pacientes se dividieron en dos grupos según el motivo del diagnóstico. El grupo más numeroso estaba constituido por aquellos pacientes en los que el reflujo se diagnosticó al nacimiento como consecuencia de haberse detectado prenatalmente una hidronefrosis (grupo-DPN). El otro grupo incluía a los pacientes diagnosticados más tardíamente, tras haber presentado una ITU (grupo-ITU). La edad al diagnóstico osciló entre 2 días y 12 meses (media de 1 mes y 25 días). En el grupo-DPN la edad media era de 27 días y en el grupo-ITU de 3 1/2 meses. El tiempo de seguimiento osciló entre 1 y 288 meses (media de 4 años y 8 meses). En el 78% de los pacientes el seguimiento fue mayor de 3 años y en el 88% mayor de 2 años. Seis pacientes se perdieron en el seguimiento. En la tabla I se puede ver también, que había un predominio de los reflujos bilaterales tanto en el Tabla I. Características del reflujo vesicoureteral en 360 unidades renales (203 pacientes) Grupo DPN* Pacientes con reflujo Reflujos unilaterales Reflujos bilaterales Los dos severos 1 severo + 1 leve Unidades renales con reflujo Reflujo severo Grado IV Grado V Reflujo leve Unidades renales sin reflujo Unidades renales con reflujo severo y RIR*** 126 (62%) 35/126 (28%) 91/126 (72%) 49 42 217/360 (60%) 175/217 (81%) 114/175 (65%) 61/175 (65%) 42 35 95/175 (54%) Grupo ITU** 77 (38%) 11/77 (14%) 66/77 (86%) 36 30 143/360 (40%) 113/143 (79%) 93/113 (82%) 93/113 (82%) 30 11 63/113 (56%) Total 203 46/203 (23%) 157/203 (77%) 85/203 (42%) 72/203 (36%) 360 288 207/288 (72%) 207/288 (72%) 72 46 158/288 (55%) *Grupo-DPN: reflujos diagnosticados al nacimiento como consecuencia de haberse detectado prenatalmente una hidronefrosis. **Grupo-ITU: reflujos que se escaparon al diagnóstico prenatal, siendo detectados más tardíamente tras desarrollar una ITU. ***RIR: reflujo intrarrenal. 134 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 135 REFLUJO PRIMARIO SEVERO DEL LACTANTE grupo-DPN como en el grupo-ITU. La mayoría de las 288 unidades renales con reflujo severo tenían un reflujo grado IV. El reflujo grado V era mucho más frecuente en el grupo-DPN. En la mitad de las unidades renales con reflujo severo se detectó un reflujo intrarrenal (RIR), el cual era masivo en el 34% de los casos. Las unidades renales con reflujo leve no han sido incluidas en el estudio. De los 203 lactantes con reflujo severo, 149 (73%) eran varones y 54 (23%) mujeres, con un cociente H:M de 3:1. Esta proporción hombre-mujer se mantenía si valorábamos por separado, los pacientes del grupo-DPN (73% varones) de los del grupo-ITU (74% varones), así como los reflujos grado IV (73% varones) de los grado V (78% varones). Lesión renal De los 181 pacientes con reflujo severo en los que se realizó un DMSA, 62 (34%) tenían una le- sión renal, la cual era bilateral solamente en 4 casos (fig. 1). En total había 66 unidades renales lesionadas (26%) y en 53 casos (80%) la lesión se produjo en riñones con reflujo grado V. El 73% de las lesiones eran globales-atróficas y solamente un 27% de ellas eran focales. Además, 40 (83%) de las lesiones globales-atróficas se asociaban a un reflujo grado V y la mayoría pertenecían al grupo-DPN (tabla II). Por otro lado el 81% de los pacientes con lesión renal (50 de 62) eran varones y el 19% mujeres. En los varones el 85% de las lesiones eran globalesatróficas (44 de 50) y en las mujeres predominaban las lesiones focales sobre las globales (54% focales y 46% globales) sin presentar ninguna lesión atrófica. En la figura 1 se aprecia la relación existente entre el carácter uni o bilateral del reflujo y el de la lesión renal. En los pacientes que tenían lesión renal, ésta era unilateral en el 94% de los casos. El pre- 181 pacientes con DMSA 143/181 (79%) reflujos severos bilaterales 38/181 (21%) reflujos severos unilaterales 78 severos en los dos lados 65 severos en un lado 16/78 (21%) lesion renal unilateral 4/78 (5%) lesión rena bilateral 22/65 (34%) lesión renal unilateral 20/38 (53%) lesión renal unilateral Fig. 1.--Relación entre el carácter uni o bilateral del reflujo y el de la lesión renal en 181 pacientes en los que se realizó DMSA. Destaca el hecho de que predominando los reflujos bilaterales, la mayoría de las lesiones renales son unilaterales. 135 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 136 R. ARESES y cols. Tabla II. Incidencia de la lesión renal en 258 unidades renales con reflujo vesicoureteral severo primario, según el grado de reflujo y el tipo de lesión renal (181 pacientes) DMSA patológico Tipo lesión Grupo Grado reflujo IV V Total Focal 18 (27%) Grupo DPN Grupo ITU Global 29 (44%) Grupo DPN Grupo ITU Atrófica 19 (29%) Grupo DPN Grupo ITU Total 0 11 11 5 2 7 1 18 19 4 6 10 3 12 15 0 4 4 13/66 (20%) 53/66 (80%) 66/258 (26%) Grupo-DPN: reflujos diagnosticados al nacimiento como consecuencia de haberse detectado prenatalmente una hidronefrosis. Grupo-ITU: reflujos que se escaparon al diagnóstico prenatal, siendo detectados más tardíamente tras desarrollar una ITU. demonio tan importante de las lesiones unilaterales se mantenía en los reflujos bilaterales (38 de 42 unidades lesionadas; 91%), incluso cuando era severo en los dos lados. Solamente en 4 pacientes, todos ellos con reflujo bilateral severo en los dos lados, se produjo una lesión bilateral. Infecciones del tracto urinario al diagnóstico y a lo largo de la evolución En el grupo-DPN, una unidad renal de las 45 lesionadas, estuvo expuesta a la ITU antes del diagnóstico. Las 44 restantes nunca presentaron infecciones antes del diagnóstico y de ellas 34 presentaban lesiones moderada-severas y 10 lesiones focales. En el grupo-ITU las 21 unidades lesionadas fueron detectadas tras presentar una ITU y de ellas 14 tenían lesiones moderadas-severas y 7 lesiones focales. En total de las 66 unidades lesionadas, 44 nunca estuvieron expuestas a la infección antes del diagnóstico (71%) de las cuales 10 eran lesiones focales. Como se aprecia en la tabla III, el 27% de los pacientes, la mayoría del grupo-DPN, presentaron tras el diagnóstico, uno o varios episodios de ITU. A pesar de ello únicamente en dos unidades renales, una perteneciente al grupo-DPN y otra al grupo-ITU, se produjo una progresión de las lesiones detectadas inicialmente. Solamente una unidad renal perteneciente al grupo-DPN desarrolló una lesión nueva. En 11 pacientes no había datos suficientes para valorar si se había producido una progresión o la formación de nuevas cicatrices. Estudio de la función renal y control de la tensión arterial El Z-Score medio del GFR estimado por la talla, en 47 pacientes sin lesión renal era de 0,028 ± 0,72 y en 47 pacientes con lesión renal de ­0,461 ± 0,69, existiendo diferencias significativas entre los dos grupos (P < 0,05). Sin embargo, el GFR estimado era normal para la edad en todos los pacientes en los que se determinó y durante el tiempo que duró el Tabla III. Infecciones del tracto urinario tras el diagnóstico en 203 pacientes con reflujo vesicoureteral severo Grupo-DPN Pacientes con ITU Episodios de ITU Lesiones iniciales Progresión de lesiones Lesiones nuevas Pacientes sin datos 34/55 (62%) 74 18 1/18 (6%) 1/34 (3%) 6 Grupo-ITU 21/55 (38%) 37 13 1/13 (8%) 0/21 (0%) 5 Total 55/203 (27%) 111 31/55 (56%) 2/31 (7%) 1/55 (2%) 11 (20%) 136 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 137 REFLUJO PRIMARIO SEVERO DEL LACTANTE estudio, ninguno desarrolló una insuficiencia renal y/o una hipertensión arterial. Solamente 3 pacientes de los 94 en los que se realizó una prueba de restricción hídrica, tenían una alteración leve de la capacidad de concentración y los 3 casos tenían lesión renal. El valor medio de dicha prueba en los 56 pacientes sin lesión renal en los que se realizó, era de 994,48 ± 96 mOsm/kg y en los 37 con lesión renal de 935 ± 10 mOsm/kg. Existían diferencias significativas entre ambos grupos (P < 0,05). El valor medio de la función renal diferencial de los riñones lesionados era 38,82 ± 16% y la de los no lesionados de 55,02 ± 12%, existiendo diferencias significativas entre los dos grupos (P < 0,001). La disminución de la función diferencial de los riñones le- sionados se produjo a expensas de los riñones con lesiones globales y con lesiones atróficas en los que los valores medios de sus funciones diferenciales eran de 30 ± 6% y 11 ± 4% respectivamente. El valor medio de la función renal diferencial de los riñones con lesiones focales era normal (48 ± 8,5%). Tratamiento 161 pacientes recibieron tratamiento médico conservador (79%) y 42 tratamiento quirúrgico (21%). Seis de los tratados de forma conservadora se perdieron en el seguimiento. Cuando se valoró a los pacientes de forma conjunta, se comprobó que al 1 1/2 años y 3 1/2 años, 1,0 0,9 Función de supervivencia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1,0 0,9 Función de supervivencia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 Función de supervivencia RVU grado IV RVU grado V 0 Función de supervivencia Tto. Médico Tto. Quirúrgico 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 2 4 6 8 10 Tiempo de curación en años 12 0,0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 2 4 6 8 10 Tiempo de curación en años 12 0,0 0 Grupo-DPN Grupo-ITU 0 Varones Mujeres a b 2 4 6 8 10 Tiempo de curación en años 12 c d 2 4 6 8 10 Tiempo de curación en años 12 Fig. 2.--Tiempo de curación del reflujo (curva de supervivencia) en función: a) del tratamiento recibido; b) del sexo; c) del grado de reflujo; d) del motivo diagnóstico (p < 0,001), p < 0,05, p = 0,57 y p = 0,40 respectivamente). 137 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 138 R. ARESES y cols. se había producido la curación del reflujo en el 50 y 75% de los pacientes respectivamente. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (fig. 2), representan gráficamente el tiempo de curación del reflujo en función del tratamiento seguido (2a), del sexo de los pacientes (2b), del grado del reflujo (2c) y del motivo diagnóstico (2d). En los pacientes tratados de forma conservadora la curación del 50 y 75% de los reflujos se produjo a los 2,17 y 3 1/2 años de edad, mientras que en los tratados quirúrgicamente ocurrió lo mismo a los 1,13 y a los 2,4 años. Se estimó que en los pacientes tratados de forma conservadora se producía la curación espontánea del reflujo en el 94,2% de los casos, con un IC del 91,4-97%. Al realizar una regresión de Cox multivariante se puso de manifiesto que la edad de curación del reflujo dependía del tipo de tratamiento seguido y del sexo de los pacientes (cesaban significativamente antes en los varones), no asociándose al grado del reflujo ni al motivo que originó el diagnóstico. DISCUSIÓN Presentamos un estudio retrospectivo sobre el reflujo primario severo del lactante menor de 1 año, el cual tiene algunas limitaciones o debilidades. La más importante se refiere a las dificultades que hemos encontrado en algunos pacientes para valorar la existencia, el origen y la progresión de la lesión renal, ya por no haberse practicado un DMSA (22 pacientes) o porque los datos eran insuficientes (11 pacientes). No obstante, se trata de un estudio con una muestra muy numerosa, con características muy homogéneas y con pocos pacientes perdidos en el seguimiento. Durante el tiempo que duró el estudio, todos los pacientes fueron controlados de forma muy estrecha y bajo unos mismos criterios. El personal médico y de enfermería permaneció estable y los estudios por técnicas de imagen fueron realizados siempre por los mismos médicos especialistas. Actualmente se acepta que el término «Nefropatía por Reflujo» engloba como mínimo dos procesos de distinta etiología 4, 5, 14. El primero de ellos se conoce con el nombre de Nefropatía por Reflujo Congénita, la cual afecta preferentemente a varones, suele diagnosticarse en el período postnatal inmediato gracias al diagnóstico prenatal y se asocia con frecuencia a un reflujo vesicoureteral muchas veces bilateral y severo 2, 4, 5, 14. Los riñones afectos aparecen disminuidos de tamaño de forma global (no lesiones segmentarias), con contornos lisos, con una función disminuida y a veces atróficos 4-6, 14, 15. Las 138 características histológicas de este tipo de riñones son compatibles con una displasia renal reflejando un desarrollo metanéfrico anómalo durante la vida intrauterina y sin que en su formación participe la infección 4-6, 14, 15. El segundo proceso se conoce con el nombre de Nefropatía por Reflujo Adquirida. Al contrario que en el proceso anterior, se corresponde con una lesión segmentaria que se desarrolla tras uno o varios episodios de pielonefritis aguda (PNA). Afecta preferentemente a niñas mayores de dos años y se asocia con frecuencia a un reflujo de menor grado y a problemas de disfunción vesical. Histológicamente se caracteriza por una fibrosis intersticial y una atrofia tubular sin que existan factores displásicos 4-6, 14-16. Todos los pacientes de nuestra serie presentaban un reflujo primario severo, con las características típicas del reflujo fetal, con una mayor incidencia en el sexo masculino, una mayor frecuencia de los reflujos bilaterales y con la presencia de una lesión renal en el 34% de los mismos (tabla I y II). Hubo un grupo reducido de reflujos (grupo-ITU) que por ser menos severos pasaron desapercibidos al nacimiento y se detectaron más tardíamente al desarrollar una ITU (tabla II). Un hecho de gran importancia pronóstica y a penas reflejado en la literatura, es que a pesar de que el reflujo era preferentemente bilateral, la lesión cuando estaba presente, era unilateral en casi todos los casos (fig. 1), incluso cuando el reflujo era severo en los 2 lados 3, 17. Como en otros estudios recientes 3, 5, 15, 18, 19 se comprobó que el 73% de los riñones lesionados tenían un aspecto displásico (lesiones globales y atróficas) y con un origen congénito. Coincidiendo con Yeung 2 este tipo de lesiones incidieron preferentemente en el sexo masculino, asociándose casi exclusivamente a los reflujos más severos o grado V (tabla II). Había un 27% de los riñones lesionados, que presentaban lesiones focales, la mayoría de los cuales nunca habían estado expuestas a la infección, por lo que su origen parecía ser también congénito (tabla II). Se ha demostrado que este tipo de lesiones, aunque habitualmente secundarias a la infección, también pueden tener un origen congénito y serían el resultado directo de la presión ejercida por el RIR estéril sobre el parénquima renal durante la vida embrionaria. En este sentido es de destacar, que el 50% de las unidades renales con reflujo severo de nuestra serie, tenían RIR 4, 17, 18, 20. En resumen, la mayoría de nuestros pacientes presentaban un reflujo primario severo iniciado durante la vida fetal al que se asociaba en 1/3 de los casos una nefropatía por reflujo congénita que casi siempre era unilateral. Existen varias teorías que tratan de explicar la patogenia de estas lesiones displásicas producidas du- 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 139 REFLUJO PRIMARIO SEVERO DEL LACTANTE rante la embriogénesis. Según la teoría de la «yema ureteral anómala» descrita por Mackie y Stephens 21, debido a un origen ectópico de la yema ureteral en el conducto mesonéfrico y actuando en las primeras etapas de la embriogénesis, se produciría una inducción anómala del blastema renal con la consiguiente aparición de la lesión displásica. Esta teoría explicaría la estrecha relación existente entre el reflujo y las lesiones displásicas renales en donde el reflujo acompañaría a la lesión renal pero no sería la causa de la misma. Es decir el reflujo y la displasia renal serían expresiones diferentes de una vía urinaria malformada. Por otro lado, estudios urodinámicos realizados en el lactante con reflujo severo, han demostrado la presencia de cuadros de hipercontractibilidad vesical con aumento de la presión intravesical durante la micción. Estos cuadros parecen tener un origen congénito y reflejan un retraso funcional madurativo del sistema detrusor-esfinteriano 22, 23. Han sido detectados preferentemente en el varón lo que podría estar en relación con las características anatómicas de la uretra masculina. Según algunos, éstas disfunciones vesicales, podrían dar lugar a situaciones de obstrucción transitoria a la salida de la vejiga, lo que condicionaría durante la vida embrionaria, las lesiones displásicas presentes en estos pacientes. Esta segunda teoría explicaría mejor, no solo la coexistencia de las lesiones globales y focales en estos pacientes sino también la mayor incidencia del reflujo y de la nefropatía por reflujo congénita en el sexo masculino 17. Hoy en día, los nuevos conocimientos sobre el desarrollo del aparato urinario sugieren que estas lesiones displásicas más que ser secundarias al reflujo vesicoureteral que les acompaña, se deben a alteraciones genéticas que dan lugar a un defecto combinado en el desarrollo renal y ureteral. Se ha demostrado por ejemplo que en pacientes con mutaciones en el gen codificador del factor de transcripción PAX2, el cual se expresa durante el desarrollo embrionario en la yema ureteral y en el tejido mesenquimal que la rodea, se producen anomalías renales asociadas al reflujo vesicoureteral 24. En estudios en ratones se ha demostrado también, que mutaciones en el gen codificador del receptor de la angiotensina II (AT2) puede producir estenosis pieloureteral, hipoplasia renal, displasia multiquística y megaureter en asociación con reflujo vesicoureteral 25. Es decir, existen datos que sugieren que las lesiones renales asociadas al reflujo vesicoureteral podrían ser el resultado de la interrupción de un programa genético que regula el desarrollo embrionario conjunto de las vías urinarias y el riñón 26. Estudios prospectivos aleatorios recientes sobre el tratamiento del reflujo han demostrado que el tratamiento conservador y el tratamiento quirúrgico son igualmente eficaces en cuanto a mantener el crecimiento renal y en cuanto evitar la formación de cicatrices 27, 28. En muchas de las series publicadas en donde se ha utilizado el tratamiento conservador, se refiere una curación espontánea del reflujo a los dos años de vida, de hasta el 55% de los casos 2, 29-31. En nuestra serie, se estimó que la curación espontánea del reflujo en los pacientes tratados de forma conservadora ascendía hasta el 94,2% (fig. 2a). Esta tasa de curación tan elevada indica que el reflujo fetal es un proceso transitorio que tiende a desparecer de forma espontánea, por lo que en nuestra opinión, el tratamiento quirúrgico debe reservarse para aquellos casos en que se produce un fallo en el tratamiento conservador 22, 29-32. Debe constatarse, que en nuestra serie aunque el reflujo fue más frecuente y de mayor severidad en los varones que en las mujeres, éste cedió significativamente antes en los varones, sin que hayamos encontrado una explicación que justifique este hecho. Por otro lado la curación del reflujo no dependía de la severidad del mismo (figs. 2b y 2c). Aunque con frecuencia nuestros pacientes presentaron infecciones urinarias en su seguimiento (27%), la aparición de nuevas cicatrices o la progresión de las ya existentes ocurrió con muy poca frecuencia (tabla III), lo que coincide con otros estudios de la literatura reciente 2, 8, 30, 31, 33, 34. Al valorar la función renal diferencial de cada riñón en el DMSA, se comprobó que en los riñones lesionados, dicha función era significativamente menor que en los no lesionados. Sin embargo durante el tiempo que duró el estudio, ninguno de nuestros pacientes en los que se valoró la función renal global, presentó deterioro del GFR. La capacidad de concentración solamente estaba alterada levemente en 3 casos. La tensión arterial se mantuvo dentro de lo normal en todos ellos. En base a todos estos datos, en este momento más que discutir el tipo de tratamiento, el debate se centra en si la detección precoz del reflujo vesicoureteral del lactante, desciende la morbilidad producida por la infección y evita la lesión renal. En realidad, hasta el momento no hay estudios que hayan demostrado con certeza, que el diagnóstico precoz de estos pacientes modifique la historia natural del reflujo fetal. Según algunos, los riñones dañados severamente permanecerán estables o progresarán a una insuficiencia renal terminal, independientemente de los esfuerzos realizados para curar el reflujo y evitar la infección 35. En nuestro estudio, al no disponer de un grupo control sin tratamiento, tampoco podemos extraer conclusiones en este sentido. 139 01. EL REFLUJO 26/3/04 09:03 Página 140 R. ARESES y cols. En conclusión, el reflujo vesicoureteral primario severo del lactante, tiene un origen congénito, suele ser bilateral, incide preferentemente en el sexo masculino y se asocia con relativa frecuencia a una lesión renal displásica que casi siempre es unilateral. La lesión aparece preferentemente en los reflujos más severos (grado V) y probablemente, lo mismo que el reflujo, es determinada genéticamente. La historia natural de este tipo de reflujos es hacia la curación espontánea por lo que el tratamiento debe ser en principio conservador. A pesar de que estos pacientes en su seguimiento presentan con frecuencia, una infección urinaria de repetición, la progresión de las lesiones o la aparición de nuevas cicatrices es excepcional y ninguno de nuestros pacientes desarrolló una insuficiencia renal y/o una hipertensión arterial. El grupo de riesgo estaría constituido por los lactantes varones con reflujo severo y lesión renal bilateral que como hemos demostrado son poco frecuentes. Son necesarios estudios prospectivos que determinen si la detección precoz de estos pacientes mediante métodos de screening y el tratamiento profiláctico para evitar la infección, modifican la historia natural de esta patología. BIBLIOGRAFÍA 1. Crabbe DCG, Thomas DFM, Gordon AC, Irving HC, Arthur RJ, Smith SEW: Use of 99m technetium dimercaptosuccinic acid to study patterns of renal damage associated with prenatally detected vesicoureteral reflux. J Urol 148: 1229-1231, 1992. 2. 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