Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008;359(6):584-92.

Tipo de diseño y seguimiento

Estudio prospectivo de cohortes y estudio anidado de  casos  y  controles  en  una  muestra  de  200 pacientes. Seguimiento durante un año, excepto de aquellos pacientes que fallecieron (15%), recibieron un trasplante renal (3%), recuperaron función renal (4%) o fueron transferidos a Unidades de diálisis no controladas por Fresenius Medical Care en Estados Unidos  y Canadá  antes  de  completar  un  año  de seguimiento  (12%),  en  cuyo  caso  los  datos  se censuraron en la fecha del cambio.

Ámbito

Pacientes  incidentes del programa de Tratamiento Renal Sustitutivo (TRS) con Hemodiálisis (HD) en los años 2004 y 2005 en cualquiera de los 1.056 centros de diálisis  de  la  compañía  Fresenius Medical Care North America.

Pacientes

Se  incluyeron 10.044 pacientes que  iniciaron TRS con HD. Se recogieron de forma prospectiva los datos clínicos que incluyeron datos demográficos, comorbilidades, resultados de analítica de un laboratorio central y variables de desenlace. En el estudio anidado de casos y controles, se eligieron de forma aleatoria 50 controles emparejados con 50 casos en cada  cuartil de niveles  séricos basales de  fósforo, para minimizar el potencial factor de confusión derivado del  peso  conocido  de  la  fosforemia  en  la mortalidad y de la relación entre niveles de fósforo y de FGF-23. Se excluyeron aquellos pacientes con tratamiento previo con metabolitos de vitamina D3 por su efecto sobre los niveles de FGF-23 y su papel protector de mortalidad en HD. También se midieron los niveles de FGF-23 en una muestra adicional aleatoria de 50 pacientes entre los excluidos de seguimiento para asegurar que la selección de los controles era representativa y no sesgada.

Evaluaciones

La variable principal de exposición fue el nivel basal plasmático de FGF-23 medido al inicio del TRS con HD y la variable principal de resultado fue la mortalidad por cualquier causa. Los niveles plasmáticos de FGF-23 se midieron por duplicado por un investigador enmascarado para el desenlace. Se midió el péptido intacto (iFGF-23) y los fragmentos C-terminales (cFGF-23) que se acumulan en insuficiencia renal, con coeficientes de variación intra e interensayo <5%. El fósforo sérico se determinó de forma estándar, y la PTH intacta (1-84) por el ensayo de Nichols Bio-Intact.

Tamaño muestral

El estudio de casos y controles con 200 sujetos en cada categoría proporciona un poder del 90% para detectar una odds ratio de mortalidad de 1,8 entre el cuartil más alto para niveles de FGF-23 en comparación con el menor, con un error bilateral de tipo 1 del 0,05%.

Variables de resultado

Principal: mortalidad ajustada por niveles séricos basales de fósforo en la cohorte completa y mortalidad ajustada por niveles basales de FDF-23 en una muestra de casos y controles, definiendo los casos como aquellos pacientes fallecidos en el primer año de TRS con HD y los controles como aquellos que sobreviven.

Estadística

Se utilizó el análisis de riesgos proporcionales de Cox para examinar el riesgo de mortalidad asociado con los niveles basales de  fósforo  sérico en  la  cohorte completa, censurando los datos de los pacientes que no completaron un año de seguimiento por diferentes motivos. Se utilizó un análisis de regresión logística para evaluar  la asociación entre  los niveles de FGF-23 y mortalidad en el estudio de casos y controles. Se realizaron análisis multivariables complementarios para ajustar por factores potenciales de confusión con las variables edad, sexo, raza, grupo étnico, causa de insuficiencia renal, presión arterial, índice de masa corporal, comorbilidades, acceso vascular al inicio de diálisis (fístula, prótesis o catéter), razón de reducción de urea, tasas de mortalidad estandarizadas específicas  para  cada  centro,  tratamiento con quelantes de fósforo antes de la determinación de FGF-23 y tratamiento con metabolitos activos de vitamina D3. Los resultados de las variables de laboratorio se analizaron en escala continua y se realizó una transformación logarítmica en caso de que la distribución no fuera normal.

Promoción y conflictos de interés

Financiado  por  becas  de  la  American Kidney Foundation, American Society of Nephrology, del Centro  de  Investigación  del  Hospital  General  de Massachusetts y por cuatro becas del National Institute of Health. Dos autores declaran tener patentes de los ensayos para la determinación de FGF-23, y otros dos haber recibido becas u honorarios como consultores de varios laboratorios farmacéuticos.

RESULTADOS PRINCIPALES

EVALUACIÓN BASAL

Se incluyeron 10.044 pacientes, con una edad media de 63 ± 16 años, 55% varones, 32% de raza negra y 13% hispanos, con diabetes mellitus (43%) e hipertensión arterial (35%) como principales causas de insuficiencia renal crónica; un 63% fue portador de catéter como acceso vascular.

En un análisis multivariable, los niveles de fósforo sérico superiores a 5,5 mg/dl (cuartil superior) se asociaron a un aumento del riesgo de mortalidad (hazard ratio 1,2; IC 95% 1,1 a 1,4) comparado con los niveles de 3,5 a 4,5 mg/dl.

Hubo una fuerte correlación lineal (r = 0,74, p <0,001) entre los niveles de cFGF-23 (mediana, 1.752 RU/ml, rango intercuartílico, 1.089 a 4.019) y los de iFGF-23 (mediana, 713 pg/mil, rango intercuartílico, 579 a 951), por lo que sólo se comunican los resultados de cFGF-23. (ver tablas 1,2,3)

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Los niveles de FGF-23 se asocian de forma independiente con la mortalidad en los pacientes que inician TRS con HD y podría ser un biomarcador muy sensible y útil para diseñar estrategias para el manejo del balance de fósforo en los pacientes con enfermedad renal crónica.

COMENTARIOS

Estudio prospectivo de cohortes que confirma la asociación independiente y conocida de los niveles séricos de fósforo con la mortalidad en HD. Sin embargo, el resultado más importante del estudio deriva de un eficiente estudio de casos y controles anidado en el estudio prospectivo que demuestra una potente asociación de los niveles basales de FGF-23 con la mortalidad en esta población.

Estos resultados no sólo se mantienen, sino que se magnifican tras el ajuste por las diferentes variables conocidas que se asocian con la mortalidad en HD y muestran una marcada relación dosis-dependiente. Además, la magnitud del riesgo asociado con los cuartiles crecientes de FGF-23 es sustancialmente mayor que los asociados con los cuartiles de fósforo en la cohorte completa.

Estos hallazgos deben situarse en el contexto del extraordinariamente alto riesgo vascular de los pacientes con enfermedad renal crónica, de su asociación con la hiperfosforemia y el déficit de 1,25 dihidroxi-vitamina D3, así como con la descripción reciente en estudios observacionales1,2 del beneficio en términos de supervivencia otorgado por el tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D3, independientemente de los niveles de fósforo.

Sin embargo, el estudio no profundiza en los posibles mecanismos patogénicos, por lo que no aclara si el FGF-23 no es más que un biomarcador subrogado de otros factores tóxicos. Tampoco se puede afirmar, ya que este punto no se aborda en el presente estudio, aunque sí sugerir, que la determinación de los niveles de FGF-23 podría constituir un marcador muy sensible de riesgo, sobre todo en pacientes con niveles de fosforemia en rango normal, lo que podría ayudar a diseñar estrategias para un correcto manejo del balance de fósforo en esta población, ya que, por ejemplo, la restricción de fósforo en la dieta o el tratamiento con quelantes intestinales de fósforo reducen los niveles de FGF-23.3,4

CONCLUSIONES DE LOS REVISORES

Los niveles de FGF-23 se asocian de forma independiente con la mortalidad en los pacientes que inician TRS con hemodiálisis, aunque su papel patogénico y como marcador para manejo del balance de fósforo en los pacientes con enfermedad renal crónica está por definir.

Tabla 1.

Tabla 2. Mortalidad en estudio de casos y controles según cuartiles de fósforo

Tabla 3. Odds ratios (IC 95%) para mortalidad según los cuartiles de cFGF-23