INTRODUCCIÓN

El envejecimiento se acompaña de cambios en la función renal. Por otro lado, las alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono son también muy prevalentes en la población anciana1,2. De hecho, la prevalencia de diabetes mellitus (DM) aumenta claramente según avanza la edad3.

La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación frecuente de la DM, siendo esta la principal causa de ERC terminal que requiere tratamiento sustitutivo renal4,5. El aumento de la esperanza de vida, junto con el de la incidencia de DM, lleva consigo un incremento en el número de ancianos diabéticos con ERC.

El tratamiento de la DM en el anciano es más complejo y presenta mayor número de limitaciones que en la población adulta, debido a un mayor riesgo de hipoglucemia y a sus graves consecuencias6-11. La función renal en el anciano puede verse comprometida no solo por la edad avanzada, sino también por la coexistencia de DM. Asimismo, la ERC limita también las opciones terapéuticas en la DM.

ENFERMEDAD RENAL EN EL ANCIANO

El envejecimiento es un proceso biológico natural e inevitable que afecta a todos los órganos. Como parte de este proceso, en el riñón del anciano sano se producen una serie de cambios que afectan tanto a la estructura como a la función renal (tabla 1). Los principales cambios funcionales son el descenso del filtrado glomerular (FG) y del flujo plasmático renal efectivo. De hecho, el FG desciende desde un valor máximo de aproximadamente 140 ml/min/1,73 m2 en la tercera década de la vida a un ritmo aproximado de 8 ml/min por década12. Finalmente, las personas sanas muy ancianas (> 85 años), a pesar de tener un FG disminuido asociado a la edad (~50 ml/min), poseen unas características diferenciales de los pacientes con ERC: 1) no presentan anemia, ya que la función del túbulo proximal está preservada en el anciano sano; 2) los niveles de urea, de calcio, de fósforo y de magnesio son normales; y 3) el análisis sistemático de orina es normal, sin presencia de hematuria ni proteinuria13.

Con la aparición de las guías KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)14, la clasificación de la ERC se fundamenta en el grado de FG y en la existencia de manifestaciones de daño renal (hematuria, proteinuria), y permite catalogar la ERC en 5 estadios. Sin embargo, su punto débil es que considera portadores de ERC a todos los pacientes con un FG < 60 ml/min o ≥ 60 ml/min con manifestaciones de daño renal, sin tener en cuenta ni la influencia de la edad ni la existencia de otras alteraciones analíticas asociadas a la presencia de verdadera enfermedad renal.

Las nuevas guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (2012)15 mantienen intacta la definición de ERC con base en la presencia mantenida durante más de 3 meses de marcadores de daño renal junto con descenso del FG y añaden una estratificación del riesgo basada en el grado de eliminación urinaria de albuminuria: A1 < 30 mg/24 h (normal-leve); A2, 30-300 mg/24 h (moderado); A3 > 300 mg/24 h (severo). Estas guías siguen mantenido su validez aplicable a toda la población, incluida la población anciana, y, por tanto, aquellos ancianos sanos con FG moderadamente reducidos, por ejemplo, entre 45-60 ml/min, podrán seguir clasificándose erróneamente de enfermos renales16. Por tanto, la definición más adecuada de ERC en un paciente anciano podría considerarse como la presencia de un FG < 60 ml/min mantenido en el tiempo, junto con presencia de manifestaciones características de la enfermedad renal.

La combinación de factores demográficos, envejecimiento poblacional, aumento en la incidencia de DM y criterios más flexibles para iniciar terapia renal sustitutiva tiene como consecuencia una elevada proporción de pacientes ancianos diabéticos con ERC terminal17.

DIABETES MELLITUS EN EL ANCIANO

Las alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono son también frecuentes en la población anciana (tabla 2). Tanto la secreción de insulina como su acción periférica pueden verse comprometidas según avanza la edad1,2.

La prevalencia de DM aumenta en ancianos. En nuestro país, las alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono son más frecuentes en el rango de edad de 61-75 años, donde la prevalencia de diabetes global (conocida y no conocida) es del 42,4 % y del 29,8 % en varones y mujeres, respectivamente18.

La población anciana no es homogénea. Diferentes factores tales como la edad, la situación funcional y cognitiva, la comorbilidad y la expectativa de vida se deben tener siempre presentes cuando nos referimos a este grupo poblacional. En la práctica clínica se diferencian cuatro grupos de ancianos, en función de la situación funcional y cognitiva y el estado de salud: anciano sano, anciano enfermo, anciano frágil y paciente geriátrico19.

El anciano diabético puede padecer una diabetes incidente (diabetes diagnosticada ≥ 65 años) o bien una diabetes prevalente de larga evolución (diagnosticada en la edad adulta). La incidente se asocia generalmente a un mejor control glucémico, menor probabilidad de tratamiento insulínico y menor presencia de retinopatía que la prevalente. Sin embargo, no suele haber diferencias entre ambas formas en la prevalencia de enfermedad cardiovascular o neuropatía periférica3.

La diabetes en el anciano se acompaña de ciertas peculiaridades que se han de tener en cuenta, como comorbilidad, factores de riesgo cardiovascular, fragilidad, limitada expectativa de vida, pérdida de peso no intencionada, cambios en la composición corporal, polifarmacia con la posibilidad de potenciar las interacciones farmacológicas, riesgo elevado de hipoglucemia y dificultad para reconocerla, aislamiento social, situación funcional y de dependencia, situación socioeconómica, entorno familiar, síndromes geriátricos, así como deseo y preferencias terapéuticas6-11.

Los ancianos con diabetes pueden tener las complicaciones crónicas de la diabetes tanto micro como macrovasculares, lo que dificulta aún más el manejo terapéutico8,10. De igual forma, las complicaciones agudas, como la descompensación hiperglucémica hiperosmolar y las hipoglucemias severas, son más prevalentes y peligrosas en ancianos ≥ 75 años9.

A pesar del elevado número de pacientes ancianos con diabetes, son escasos los ensayos clínicos realizados específicamente en esta población, así como los consensos especialmente diseñados para ellos7,9,10. Hasta la fecha no existen estudios aleatorizados a largo plazo que demuestren los beneficios del control intensivo de la glucemia en la población anciana. Por ello en muchas ocasiones se extrapolan los beneficios que se obtienen con un control intensivo de la glucemia en la población adulta.

Los objetivos terapéuticos en el anciano con diabetes dependen de varios factores, entre los que se encuentran el grado funcional del paciente, el estado cognitivo, la expectativa de vida, la duración de la diabetes, los antecedentes de enfermedad cardiovascular y la historia de hipoglucemias severas. Siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Americana de Diabetes de 201311, los ancianos con diabetes que presenten un adecuado estado funcional y cognitivo con una larga expectativa de vida que les permita obtener los beneficios de un tratamiento intensivo de la diabetes a largo plazo pueden ser tratados con unos objetivos terapéuticos similares a los que se persiguen en el adulto joven con diabetes, evitando siempre el desarrollo de hipoglucemias (tabla 3).

DIABETES EN EL ANCIANO CON ENFERMEDAD RENAL

La diabetes es la principal causa de ERC en los países desarrollados. Además, en el individuo con diabetes, la ERC incrementa de forma notable la morbimortalidad cardiovascular y constituye la principal causa de tratamiento sustitutivo renal. Dada la alta prevalencia de ERC y DM en la población anciana, no es de extrañar que el porcentaje de individuos ancianos con ambos procesos sea también elevado. La prevalencia de ERC según criterios K/DOQI14 en los individuos (edad media, 67,9 ± 13 años) con DM tipo 2 controlados en Atención Primaria en nuestro país fue del 34,6 %20.

Hoy día no existen estudios aleatorizados específicamente diseñados para pacientes ancianos con ERC y DM, por lo que debemos aplicar las conclusiones obtenidas en población adulta (tabla 4). El beneficio del control glucémico en el anciano con DM y ERC sería mayor en aquellos pacientes con DM de reciente diagnóstico, pacientes más jóvenes, con mayor expectativa de vida, menor afectación de la función renal y menor comorbilidad. Por el contrario, dicho beneficio sería menor en los ancianos frágiles con múltiples comorbilidades, alto riesgo de hipoglucemia y de caídas, y reducida esperanza de vida o pacientes geriátricos. Por ello, los objetivos de control glucémico deberían adaptarse al tipo de anciano con enfermedad renal, evitando en todo momento las complicaciones agudas (hipoglucemias y descompensación hiperglucémica hiperosmolar o cetoacidosis) de la DM.

La estrategia terapéutica de la DM en el paciente anciano con ERC debe ser individualizada en función del objetivo de control glucémico previamente establecido y acordado con él, los familiares y/o los cuidadores. Correspondería al médico de Atención Primaria valorar la progresión de la enfermedad renal en el anciano para decidir si lo remite o no al especialista en Nefrología. Por otro lado, los otros factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, hiperlipemia, ERC, etc.) deberían ser abordados de forma integral e individualizada siguiendo las recomendaciones de las principales guías clínicas9,21,22.

FÁRMACOS ORALES

La terapia farmacológica de la hiperglucemia en el anciano con DM y ERC debería ser individualizada utilizando fármacos asociados al menor riesgo posible de hipoglucemia, para lo cual es necesario disminuir la dosis de algunos o evitar otros23-26. El tratamiento con antidiabéticos orales en fases iniciales (estadios 1 y 2) de la ERC es relativamente seguro. Sin embargo, en estadios avanzados (estadios 4 y 5) frecuentemente observados en población anciana, el riesgo de hipoglucemia se va incrementado.

La metformina constituye el fármaco de primera línea y de elección del tratamiento de la DM tipo 2. Actúa a través de diferentes mecanismos, como la inhibición de la producción hepática de glucosa, el incremento de la utilización de glucosa mediada por insulina por los tejidos periféricos y la reducción de los ácidos grasos libres circulantes disminuyendo la gluconeogénesis. Este fármaco no produce por sí mismo hipoglucemia y consigue una reducción importante de la A1c de en torno al 1,5 %. Su empleo constituye la base del tratamiento no solo en adultos sino también en ancianos con DM tipo 2. Estudios observacionales han mostrado que la metformina en población anciana se asocia a un pronóstico más favorable, incluyendo la mortalidad. Una de sus principales limitaciones es que se elimina fundamentalmente por vía renal y, por tanto, se acumula en la insuficiencia renal, con el consiguiente riesgo de acidosis láctica. Esto es especialmente importante en el anciano, ya que ~20 % de ancianos presentan una reducción del FG < 60 ml/min27. Por este motivo, se recomienda reducir la dosis del fármaco si el FG es < 45 ml/min y suspenderlo si el FG es < 30 ml/min28. Otras situaciones especiales comunes en pacientes ancianos con ERC que pueden facilitar la acidosis láctica son todas aquellas que cursan con hipoperfusión tisular, como deshidratación (vómitos y/o diarrea), insuficiencia cardiorrespiratoria aguda, procesos intercurrentes agudos y empleo de contrastes radiológicos yodados.

Diferentes estudios han mostrado un elevado porcentaje de pacientes con ERC tratados con metformina sin incremento del riesgo de hospitalizaciones o mortalidad. Recientemente, un estudio observacional multicéntrico realizado en población italiana que analizó la edad, la disfunción renal, la enfermedad cardiovascular y el tratamiento farmacológico de la DM tipo 2 mostró que en condiciones de la vida real el porcentaje de pacientes ancianos (≥ 74 años) con DM y ERC (estadios 3 y 4) tratados con metformina era del 39,3 % y del 14,3 %, respectivamente. El uso de metformina se asoció de forma independiente a una menor prevalencia de enfermedad cardiovascular, independientemente de la edad y del grado de función renal29.

Los secretagogos de insulina, sulfonilureas (SU) y meglitinidas (repaglinida y nateglinida), son fármacos que estimulan la secreción endógena de insulina por la célula β pancreática. Glipizida y gliclazida, dos SU de segunda generación, son las recomendadas en pacientes con ERC avanzada, trasplante renal o diálisis, ya que no requieren ajuste de dosis debido a que se metabolizan a compuestos inactivos24. Sin embargo, dado que las SU son potentes hipoglucemiantes, su uso en ancianos debería restringirse por su elevada capacidad para producir hipoglucemias severas y prolongadas. Esta complicación sería más frecuente en casos de reducción del FG, debido a su vida media larga y su eliminación renal, bien del fármaco intacto bien de sus metabolitos activos, por lo que no parece aconsejable su empleo en ancianos diabéticos con ERC.

Las meglitinidas son secretagogos de insulina de acción corta que actúan preferentemente sobre la hiperglucemia posprandial. Su vida media más reducida, comparada con las SU, disminuye el riesgo de hipoglucemia, especialmente en ancianos con patrón de ingesta irregular. Ambas meglitinidas son metabolizadas en el hígado, pero, al igual que ocurre con algunas SU, los metabolitos de la nateglinida son activos y se eliminan por vía renal, por lo que únicamente se recomienda utilizar la repaglinida en los pacientes con FG reducido. La repaglinida ha demostrado ser segura y eficaz en diabéticos ancianos con diferentes grados de ERC (20 ≤ FG ≤ 80 ml/min)30. En aquellos pacientes con grados avanzados de ERC se recomienda una reducción de la dosis en función de los niveles glucémicos.

Los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales, como la acarbosa y el miglitol, reducen el pico posprandial de glucosa al retrasar la conversión de los hidratos de carbono complejos en monosacáridos en el intestino. Estos fármacos son potencialmente beneficiosos en diabéticos ancianos tanto en monoterapia como en tratamiento combinado, incluso con insulina. El miglitol se absorbe a nivel intestinal y no se metaboliza excretándose de forma inalterada por orina; sin embargo, acarbosa se metaboliza a nivel de la mucosa gastrointestinal, presenta una escasa absorción y su eliminación renal es < 2 %23. Se desaconseja su empleo en fases avanzadas de ERC (FG < 25 ml/min o creatinina sérica > 2 mg/dl), así como en diálisis23,25.

La pioglitazona es una glitazona que incrementa la sensibilidad periférica a la insulina a través de la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma y mejora el perfil lipídico al activar los receptores que regulan la expresión de genes involucrados en el metabolismo glucídico y lipídico, respectivamente. La pioglitazona tiene la ventaja de no provocar hipoglucemias y ser potencialmente beneficiosa en prevención secundaria debido a sus efectos antiinflamatorios y antiaterogénicos. Dado su metabolismo fundamentalmente hepático, la pioglitazona puede utilizarse en la ERC23,25,31. Sin embargo, el ligero incremento del riesgo de cáncer de vejiga, edema macular, pérdida de masa ósea y riesgo de fractura y de insuficiencia cardíaca, condiciones asociadas tanto a la pioglitazona como a la edad, limitarían su empleo en ancianos con y sin ERC.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o gliptinas (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina) inhiben la DPP-4, enzima que desactiva diferentes hormonas gastrointestinales denominadas incretinas, como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). La inhibición de esta enzima alarga la vida media de dichas incretinas, prolongando sus acciones biológicas, entre las que se encuentran la estimulación de la secreción endógena de insulina y la reducción de la secreción posprandial de glucagón dependiente de glucosa, contribuyendo de esta forma a mejorar el control glucémico. Estos fármacos constituyen una opción terapéutica atractiva en los ancianos, ya que no se asocian a hipoglucemia, presentan buena tolerancia, no tienen interacciones medicamentosas significativas y se pueden administrar por vía oral32. La experiencia con estos fármacos en ancianos diabéticos (≥ 75 años) es escasa. Hoy en día se dispone de datos obtenidos con vildagliptina, que ha demostrado ser un fármaco eficaz y seguro en esta población33. Recientemente se ha publicado un estudio que ha demostrado que la adición de linagliptina a otros antidiabéticos orales en ancianos diabéticos (edad > 70 años) es eficaz como fármaco hipoglucemiante y presenta un perfil de seguridad similar a placebo34. Diferentes estudios han demostrado la eficacia y la seguridad de estos fármacos en la ERC35. La linagliptina, debido a su metabolismo hepático, es la única gliptina que no necesita ajuste de la dosis en ERC36; sin embargo, las otras gliptinas precisan una reducción de la dosis según disminuye el FG37. El empleo de vildagliptina (50 mg/día) en ancianos diabéticos (edad ≥ 75 años) con ERC moderada o severa (FG estimado medio ~35 ml/min/1,73 m2) fue eficaz, seguro y bien tolerado, comparado con placebo38.

OTROS FÁRMACOS

Los agonistas del GLP-1 son fármacos análogos del GLP-1 humano (liraglutida) o bien de la exendina-4 (exenatida y lixisenatida), péptido natural aislado de la saliva del lagarto monstruo de Gila (Heloderma suspectum), cuya cadena de aminoácidos se solapa (53 %) con la del GLP-1 humano, lo que le permite activar sus receptores. Estos fármacos presentan una resistencia a la DPP-4 muy superior a la de la incretina endógena, lo que hace que su actividad biológica sea más prolongada. Al igual que los inhibidores de la DPP-4 incrementan la secreción de insulina por las células β, de forma dependiente de la glucosa, inhiben la secreción de glucagón, frenando la neoglucogénesis hepática, pero además enlentecen el vaciamiento gástrico, retrasando el paso a la circulación de la glucosa de la ingesta, aumentan la sensación de saciedad y reducen la ingesta39. Estos fármacos tienen un efecto hipoglucemiante mayor que los inhibidores de la DPP-4 y, además, se acompañan de pérdida de peso40. Sus inconvenientes son la tolerancia, con frecuentes náuseas y vómitos, la necesidad de ser administrados por vía parenteral y su coste elevado. Aunque se han considerado como una opción terapéutica atractiva en ancianos diabéticos41, la reducción del apetito y las molestias gastrointestinales pueden suponer un inconveniente en esta población, fundamentalmente si se trata de ancianos frágiles con afectación de la función renal. Estos fármacos además están contraindicados en casos de ERC avanzada (FG < 30 ml/min).

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) (canagliflozina y dapagliflozina) constituyen una nueva clase de antidiabéticos orales que, además de mejorar la hemoglobina glucosilada sin provocar hipoglucemia, reducen el peso corporal y la presión arterial sistólica42. Estos fármacos reducen la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal, incrementando la glucosuria. No se recomiendan en ERC (FG < 45-60 ml/min). Entre sus inconvenientes se encuentran su relación con infecciones genitales y urinarias, depleción de volumen y una mayor incidencia de cáncer de vejiga y de mama asociada a dapagliflozina42. Tanto el mecanismo de acción como los efectos indeseables hacen que estos fármacos sean poco atractivos para su empleo en ancianos diabéticos con ERC.

INSULINOTERAPIA

La insulina constituye el tratamiento hipoglucemiante más potente y eficaz, y por tanto el que se asocia a un mayor riesgo de hipoglucemia. Esto es especialmente importante en la población anciana, ya que la hipoglucemia puede tener consecuencias clínicas graves. La actual disponibilidad de análogos de insulina de acción prolongada como insulina glargina (una dosis al día) o insulina detemir (una o dos dosis al día), y de algunos más recientemente introducidos como insulina degludec, permite el empleo de una insulina basal, bien en monoterapia o bien asociada a antidiabéticos orales, facilitando el control glucémico con menor riesgo de hipoglucemias que con la insulina NPH. En los ancianos diabéticos dependientes de insulina, el empleo de terapia bolo-basal con análogos de insulina de acción corta como insulina aspart, insulina lispro o insulina glulisina reduce el riesgo de hipoglucemia en comparación con insulina regular43.

El riñón es el principal órgano responsable del metabolismo de la insulina exógena, por lo que su metabolismo se ve alterado en los pacientes con ERC. Esto hace que las necesidades de insulina sean menores según disminuye el FG. En este sentido, se recomienda reducir la dosis de insulina un 25 % o un 50 % cuando el FG se sitúe entre 10-50 ml/min o sea < 10 ml/min, respectivamente44. Aunque la insulinoterapia intensiva (dos o más dosis de insulina) se asocia a un mejor pronóstico de la nefropatía diabética, también incrementa la frecuencia de eventos hipoglucémicos frente a la insulinoterapia basal. La menor tasa de hipoglucemia asociada a los análogos de insulina de acción corta frente a insulina humana regular, junto con su mayor flexibilidad de administración, hace de estos análogos de insulina fármacos atractivos en el manejo de la diabetes dependiente de insulina en ancianos con ERC45.

CONCEPTOS CLAVE

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Tabla 1. Cambios estructurales y funcionales en el riñón asociados a la edad (46-50)

Tabla 2. Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono asociadas a la edad (1,2)

Tabla 3. Objetivos de control glucémico en el anciano según el estado funcional y cognitivo y la esperanza de vida (9,11)

Tabla 4. Consideraciones terapéuticas en el tratamiento farmacológico de la diabetes en el anciano y en la enfermedad renal crónica