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de modo que tanto el paciente como el investigador desconoc&#237;an el tratamiento recibido&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#193;mbito </span>Seiscientos centros de 40 pa&#237;ses&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes </span>Se incluyeron pacientes con 55 a&#241;os o mayores con intolerancia a inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; con enfermedad cardiovascular o diabetes que presentaban lesiones en &#243;rganos diana pero sin proteinuria o insuficiencia card&#237;aca&#46; Se defini&#243; la intolerancia a IECA como su interrupci&#243;n por alg&#250;n efecto m&#233;dico adverso&#46; Se excluyeron pacientes con macroalbuminuria&#44; cociente alb&#250;mina&#47;creatinina en orina &#40;UACR&#41; superior a 33&#44;98 mg&#47;mmol&#44; creatinina s&#233;rica superior a 3 mg&#47;dl&#44; hipersensibilidad a antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;&#44; valvulopat&#237;as card&#237;acas&#44; pericarditis constrictiva&#44; revascularizaci&#243;n card&#237;aca los 3 meses previos&#44; s&#237;ncopes no explicados&#44; presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; sist&#243;lica &#160;&#62;160 mmHg&#44; hemorragia subaracnoidea&#44; alteraci&#243;n hep&#225;tica y estenosis significativa de la arteria renal&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Intervenciones </span>Tras una fase de &#171;rodaje&#187; en la que los pacientes recibieron en r&#233;gimen de simple ciego &#40;el paciente desconoc&#237;a el tratamiento&#44; no el m&#233;dico&#41;&#44; una semana de placebo y telmisart&#225;n a dosis de 80 mg&#47;d&#237;a durante 2-3 semanas&#44; se excluy&#243; al 11&#44;1&#37; debido a escaso cumplimiento&#44; retirada del consentimiento&#44; cifras elevadas de creatinina y potasio u otras causas menores&#46; Los 5&#46;926 pacientes restantes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos&#58; telmisart&#225;n&#44; 80 mg&#47;d&#237;a y placebo correspondiente&#44; id&#233;ntico al telmisart&#225;n en color&#44; forma y gusto&#44; adem&#225;s del tratamiento habitual&#46; &#160;<span class="elsevierStyleBold">Variables de resultado </span>Variable primaria&#58; una variable compuesta por la necesidad de di&#225;lisis o de trasplante renal&#44; la duplicaci&#243;n de la creatinina plasm&#225;tica y muerte&#46; Tras un an&#225;lisis intermedio&#44; se observ&#243; que el n&#250;mero de muertes cuadruplicaba el n&#250;mero de los dem&#225;s componentes de la variable compuesta&#44; por lo que se estableci&#243; la muerte como la variable de resultado principal y la variable compuesta como variable de resultado secundaria&#46; Otras variables secundarias&#58; cociente alb&#250;mina&#47;creatinina en orina &#40;UACR&#41;&#59; cambios en el filtrado glomerular &#40;FGR&#41;&#44; calculado con la f&#243;rmula de MDRD-4&#44; y progresi&#243;n de la proteinuria&#46; Una junta central enmascarada al tipo de tratamiento arbitr&#243; acerca de las muertes y todas las variables de resultado&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tama&#241;o de la muestra </span>El tama&#241;o del ensayo se calcul&#243; con respecto a la variable de resultado principal del ensayo TRANSCEND&#58; una variable compuesta por infarto agudo de miocardio&#44; ictus&#44; muerte cardiovascular y hospitalizaci&#243;n por insuficiencia card&#237;aca&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Promoci&#243;n </span>Boehringer-Ingelheim financi&#243; el estudio&#59; los autores declararon sus conflictos de intereses&#58; varios hab&#237;an recibido honorarios y becas&#46; El centro coordinador del ensayo recibi&#243;&#44; comprob&#243; y analiz&#243; de modo independiente todos los datos&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;<span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS AUTORES </span>En pacientes con enfermedad vascular sin microalbuminuria&#44; telmisart&#225;n no tuvo un efecto distinto al placebo en las variables de desenlace renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;<span class="elsevierStyleBold">COMENTARIOS </span>Aunque m&#250;ltiples ensayos controlados en pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica han demostrado que los ARA II disminuyen el deterioro de funci&#243;n renal y la necesidad de tratamiento con di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#44; y tambi&#233;n se ha comprobado que poseen un efecto beneficioso en el control de la presi&#243;n arterial<span class="elsevierStyleSup">3 </span>y de la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#44; variables consideradas como marcadoras de un beneficio renal potencial&#44; no se conoce el impacto de estos f&#225;rmacos en la progresi&#243;n de la insuficiencia renal en otros pacientes&#46; El estudio TRANSCEND presenta los resultados sobre la funci&#243;n renal del telmisart&#225;n en pacientes con alto riesgo vascular o con diabetes mellitus sin macroalbuminuria&#44; con intolerancia a los IECA&#46; Se trata de un ensayo cl&#237;nico con dos criterios importantes de calidad&#58; la asignaci&#243;n aleatoria y el enmascaramiento del tratamiento&#44; para el paciente&#44; para el investigador&#44; as&#237; como para el comit&#233; que arbitra sobre las variables de resultado&#46; Entre las limitaciones del estudio se encuentra su reducida validez externa&#44; ya que los criterios de inclusi&#243;n fueron demasiado restrictivos&#44; al incluir s&#243;lo a pacientes con alto riesgo cardiovascular&#46; La medici&#243;n de la creatinina s&#233;rica se hizo localmente&#44; sin ajustarse a un patr&#243;n com&#250;n &#40;aunque este sesgo no tiene por qu&#233; favorecer a ninguno de los dos grupos en particular&#41;&#44; y la ausencia de un per&#237;odo de lavado al final no permite diferenciar si el deterioro de funci&#243;n renal es secundario al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;en el caso en que el deterioro hubiera sido reversible&#41; o por una lesi&#243;n estructural renal &#40;si el deterioro hubiera sido permanente&#41;&#46; Los resultados de este ensayo son parad&#243;jicos&#46; Por una parte&#44; se produce un aumento en el n&#250;mero de pacientes que duplican su creatinina con el telmisart&#225;n en comparaci&#243;n con placebo&#44; hallazgo claramente nocivo&#44; aunque de significaci&#243;n pron&#243;stica incierta a largo plazo&#44; pues no tiene por qu&#233; reflejar necesariamente un aumento del riesgo de di&#225;lisis&#44; ya que el seguimiento del ensayo fue demasiado corto para verificar esta asociaci&#243;n&#59; en realidad&#44; el aumento de la creatinina bien podr&#237;a ser la consecuencia de un descenso de la presi&#243;n arterial o un efecto mantenido de la disminuci&#243;n de la presi&#243;n hidr&#225;ulica intraglomerular producida por los ARA II&#44; con potenciales consecuencias positivas a largo plazo&#46; Por otra parte&#44; el telmisart&#225;n disminuye la proteinuria&#44; que tendr&#237;a potencialmente un efecto renoprotector&#46; Ya en el ensayo ONTARGET &#40;ensayo que combinaba IECA con ARA II&#41; se observ&#243; el fen&#243;meno contradictorio de que la combinaci&#243;n de IECA con ARA II produc&#237;a un aumento de los sucesos con di&#225;lisis o con duplicaci&#243;n de la creatinina&#44; en comparaci&#243;n con el tratamiento aislado con IECA o con ARA II&#44; mientras que disminu&#237;a en mayor grado la proteinuria<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Esto puede cuestionar la idea predominante del supuesto beneficio de la reducci&#243;n de la proteinuria en el desenlace futuro de la funci&#243;n renal&#46; Los resultados de los an&#225;lisis de subgrupos de este ensayo&#44; en particular que los efectos adversos del telmisart&#225;n sobre el FGR se centran m&#225;s en el grupo sin microalbuminuria y con FGR previo superior a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>mientras que en aquellos con microalbuminuria y FGR previo inferior a 60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>no deben tomarse como prueba que ayude a resolver la paradoja&#44; en el sentido de favorecer un beneficio hipot&#233;tico del telmisart&#225;n&#58; se trata de un hallazgo fruto de un an&#225;lisis de subgrupos&#44; cuya validez debe limitarse a generar hip&#243;tesis que deber&#225;n contrastarse en estudios futuros&#46; En resumen&#44; los hallazgos renales del ensayo TRANSCEND no demuestran un beneficio de un ARA II&#44; telmisart&#225;n&#44; sin IECA&#44; en las variables de desenlace renales en pacientes con riesgo vascular sin microalbuminuria&#46; Habr&#225; que evaluar con un tiempo de seguimiento m&#225;s prolongado la significaci&#243;n cl&#237;nica del efecto perjudicial del telmisart&#225;n sobre la duplicaci&#243;n de la creatinina y la significaci&#243;n cl&#237;nica del efecto del telmisart&#225;n sobre la reducci&#243;n de la proteinuria&#46; <span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES DE LOS REVISORES </span>El telmisart&#225;n no produce un beneficio cl&#237;nico en lo que respecta a las variables de desenlace renales en pacientes con riesgo vascular sin microalbuminuria&#46; La significaci&#243;n cl&#237;nica de los efectos del telmisart&#225;n al aumentar los casos con duplicaci&#243;n de la creatinina y al reducir la proteinuria deber&#225; evaluarse en estudios ulteriores con un seguimiento prolongado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CLASIFICACI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Subespecialidad&#58; </span>Enfermedad renal cr&#243;nica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tema&#58; </span>Antagonistas de los receptores de la angiotensina II&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NIVEL DE EVIDENCIA&#58; </span>Alto&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">GRADO de RECOMENDACI&#211;N&#58; </span>D&#233;bil&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#40;GRADE &#91;www&#46;gradeworkinggroup&#46;org&#93; divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos&#44; alta&#44; moderada&#44; baja y muy baja&#44;</p><p class="elsevierStylePara">y divide el grado de recomendaci&#243;n en dos grupos&#58; fuerte y d&#233;bil&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10575&#95;18030&#95;7961&#95;es&#95;variable&#95;principal&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10575_18030_7961_es_variable_principal.jpg" alt="An&#225;lisis basal"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla &#46; An&#225;lisis basal</p>"
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Vol. 1. Núm. 3.julio 2010
Nefrología Basada en la Evidencia
Páginas 7-87
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¿Cuál es el efecto a largo plazo del telmisartán sobre el filtrado glomerular y la proteinuria, en pacientes sin albuminuria?
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Margarita Delgado Córdovaa, Fernando J. García Lópezb
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Clínico San Carlos, MADRID , Madrid, España,
b Unidad de Epidemiología Clínica, Hospital Universitario Puerta de Hierro, MADRID , Madrid, España,
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Mann JF, Schmieder RE, Dyal L, McQueen MJ, Schumacher H, Pogue J et al. Effect of telmisartan on renal outcomes: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;151(1):1-10.

Tipo de diseño y seguimiento Ensayo multicéntrico controlado y aleatorizado, doble ciego, con seguimiento de 4 años. El artículo presente es un análisis secundario del ensayo TRANSCEND centrado en las variables renales.  

Asignación Aleatoria, con una asignación centralizada mediante un sistema telefónico automático, estratificada por hospital o consulta.  

Enmascaramiento Doble ciego, de modo que tanto el paciente como el investigador desconocían el tratamiento recibido.

Ámbito Seiscientos centros de 40 países.  

Pacientes Se incluyeron pacientes con 55 años o mayores con intolerancia a inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) con enfermedad cardiovascular o diabetes que presentaban lesiones en órganos diana pero sin proteinuria o insuficiencia cardíaca. Se definió la intolerancia a IECA como su interrupción por algún efecto médico adverso. Se excluyeron pacientes con macroalbuminuria, cociente albúmina/creatinina en orina (UACR) superior a 33,98 mg/mmol, creatinina sérica superior a 3 mg/dl, hipersensibilidad a antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), valvulopatías cardíacas, pericarditis constrictiva, revascularización cardíaca los 3 meses previos, síncopes no explicados, presión arterial (PA) sistólica  >160 mmHg, hemorragia subaracnoidea, alteración hepática y estenosis significativa de la arteria renal.  

Intervenciones Tras una fase de «rodaje» en la que los pacientes recibieron en régimen de simple ciego (el paciente desconocía el tratamiento, no el médico), una semana de placebo y telmisartán a dosis de 80 mg/día durante 2-3 semanas, se excluyó al 11,1% debido a escaso cumplimiento, retirada del consentimiento, cifras elevadas de creatinina y potasio u otras causas menores. Los 5.926 pacientes restantes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: telmisartán, 80 mg/día y placebo correspondiente, idéntico al telmisartán en color, forma y gusto, además del tratamiento habitual.  Variables de resultado Variable primaria: una variable compuesta por la necesidad de diálisis o de trasplante renal, la duplicación de la creatinina plasmática y muerte. Tras un análisis intermedio, se observó que el número de muertes cuadruplicaba el número de los demás componentes de la variable compuesta, por lo que se estableció la muerte como la variable de resultado principal y la variable compuesta como variable de resultado secundaria. Otras variables secundarias: cociente albúmina/creatinina en orina (UACR); cambios en el filtrado glomerular (FGR), calculado con la fórmula de MDRD-4, y progresión de la proteinuria. Una junta central enmascarada al tipo de tratamiento arbitró acerca de las muertes y todas las variables de resultado.  

Tamaño de la muestra El tamaño del ensayo se calculó con respecto a la variable de resultado principal del ensayo TRANSCEND: una variable compuesta por infarto agudo de miocardio, ictus, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca.  

Promoción Boehringer-Ingelheim financió el estudio; los autores declararon sus conflictos de intereses: varios habían recibido honorarios y becas. El centro coordinador del ensayo recibió, comprobó y analizó de modo independiente todos los datos. 

 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES En pacientes con enfermedad vascular sin microalbuminuria, telmisartán no tuvo un efecto distinto al placebo en las variables de desenlace renales.

 COMENTARIOS Aunque múltiples ensayos controlados en pacientes con nefropatía diabética han demostrado que los ARA II disminuyen el deterioro de función renal y la necesidad de tratamiento con diálisis1,2, y también se ha comprobado que poseen un efecto beneficioso en el control de la presión arterial3 y de la proteinuria4, variables consideradas como marcadoras de un beneficio renal potencial, no se conoce el impacto de estos fármacos en la progresión de la insuficiencia renal en otros pacientes. El estudio TRANSCEND presenta los resultados sobre la función renal del telmisartán en pacientes con alto riesgo vascular o con diabetes mellitus sin macroalbuminuria, con intolerancia a los IECA. Se trata de un ensayo clínico con dos criterios importantes de calidad: la asignación aleatoria y el enmascaramiento del tratamiento, para el paciente, para el investigador, así como para el comité que arbitra sobre las variables de resultado. Entre las limitaciones del estudio se encuentra su reducida validez externa, ya que los criterios de inclusión fueron demasiado restrictivos, al incluir sólo a pacientes con alto riesgo cardiovascular. La medición de la creatinina sérica se hizo localmente, sin ajustarse a un patrón común (aunque este sesgo no tiene por qué favorecer a ninguno de los dos grupos en particular), y la ausencia de un período de lavado al final no permite diferenciar si el deterioro de función renal es secundario al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (en el caso en que el deterioro hubiera sido reversible) o por una lesión estructural renal (si el deterioro hubiera sido permanente). Los resultados de este ensayo son paradójicos. Por una parte, se produce un aumento en el número de pacientes que duplican su creatinina con el telmisartán en comparación con placebo, hallazgo claramente nocivo, aunque de significación pronóstica incierta a largo plazo, pues no tiene por qué reflejar necesariamente un aumento del riesgo de diálisis, ya que el seguimiento del ensayo fue demasiado corto para verificar esta asociación; en realidad, el aumento de la creatinina bien podría ser la consecuencia de un descenso de la presión arterial o un efecto mantenido de la disminución de la presión hidráulica intraglomerular producida por los ARA II, con potenciales consecuencias positivas a largo plazo. Por otra parte, el telmisartán disminuye la proteinuria, que tendría potencialmente un efecto renoprotector. Ya en el ensayo ONTARGET (ensayo que combinaba IECA con ARA II) se observó el fenómeno contradictorio de que la combinación de IECA con ARA II producía un aumento de los sucesos con diálisis o con duplicación de la creatinina, en comparación con el tratamiento aislado con IECA o con ARA II, mientras que disminuía en mayor grado la proteinuria5. Esto puede cuestionar la idea predominante del supuesto beneficio de la reducción de la proteinuria en el desenlace futuro de la función renal. Los resultados de los análisis de subgrupos de este ensayo, en particular que los efectos adversos del telmisartán sobre el FGR se centran más en el grupo sin microalbuminuria y con FGR previo superior a 60 ml/min/1,73 m2 mientras que en aquellos con microalbuminuria y FGR previo inferior a 60 ml/min/1,73 m2 no deben tomarse como prueba que ayude a resolver la paradoja, en el sentido de favorecer un beneficio hipotético del telmisartán: se trata de un hallazgo fruto de un análisis de subgrupos, cuya validez debe limitarse a generar hipótesis que deberán contrastarse en estudios futuros. En resumen, los hallazgos renales del ensayo TRANSCEND no demuestran un beneficio de un ARA II, telmisartán, sin IECA, en las variables de desenlace renales en pacientes con riesgo vascular sin microalbuminuria. Habrá que evaluar con un tiempo de seguimiento más prolongado la significación clínica del efecto perjudicial del telmisartán sobre la duplicación de la creatinina y la significación clínica del efecto del telmisartán sobre la reducción de la proteinuria. CONCLUSIONES DE LOS REVISORES El telmisartán no produce un beneficio clínico en lo que respecta a las variables de desenlace renales en pacientes con riesgo vascular sin microalbuminuria. La significación clínica de los efectos del telmisartán al aumentar los casos con duplicación de la creatinina y al reducir la proteinuria deberá evaluarse en estudios ulteriores con un seguimiento prolongado.

CLASIFICACIÓN

Subespecialidad: Enfermedad renal crónica.

Tema: Antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

NIVEL DE EVIDENCIA: Alto.

GRADO de RECOMENDACIÓN: Débil.

(GRADE [www.gradeworkinggroup.org] divide la calidad de la evidencia en cuatro grupos, alta, moderada, baja y muy baja,

y divide el grado de recomendación en dos grupos: fuerte y débil).

Tabla . Análisis basal

Bibliografía
[1]
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[2]
Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al., Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin- receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60. [Pubmed]
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