Introducción: El gen UMOD codifica la proteína uromodulina, la cual tiene una función crucial en el funcionamiento renal. Las alteraciones genéticas que afectan a su correcta función se relacionan principalmente con nefropatía tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD), insuficiencia renal progresiva e hiperuricemia, entre otros fenotipos clínicos variables. En la población gallega existen mutaciones recurrentes en este gen, este estudio tiene como objetivo caracterizar fenotípicamente las variantes recurrentes para mejorar el pronóstico y las estrategias de manejo de los pacientes afectados.
Metodología: Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo con 37 pacientes de 15 familias portadoras de variantes recurrentes en UMOD (p.C255Y y p.Q316P, del transcrito NM_001008389.3) en una población gallega caracterizada por su alta conservación genética. Se recopilaron datos clínicos, incluyendo función renal, hiperuricemia, hipertensión y presencia de quistes renales. Los análisis genómicos se realizaron mediante secuenciación masiva (NGS) y Sanger, clasificando las variantes según las guías del ACMG. Las comparaciones estadísticas se llevaron a cabo mediante pruebas de Mann-Whitney, Chi-cuadrado y Fisher, con corrección de Benjamini-Hochberg para pruebas múltiples.
Resultados: La cohorte incluyó 28 portadores de p.C255Y y 9 de p.Q316P. Ambas variantes afectan dominios altamente conservados con baja tolerancia a los cambios de aminoácidos, lo que altera la función de la proteína y tiene efectos clínicos en los pacientes. Se observó hiperuricemia en el 76% de los portadores de p.C255Y y en el 50% de los portadores de p.Q316P, mientras que sólo se asoció la primera variante con episodios de gota. Los quistes renales y la hipertensión fueron identificados en aproximadamente la mitad de los pacientes, independientemente del tipo de variante. Las curvas de Kaplan-Meier sugirieron una progresión más temprana a hiperuricemia y a enfermedad renal crónica avanzada (ERCA) en portadores de p.C255Y, aunque sin alcanzar significación estadística.
Conclusiones: Las mutaciones recurrentes de UMOD en una cohorte gallega revelaron características clínicas compartidas, como hiperuricemia y progresión a ERCA, con una variabilidad fenotípica influenciada por la edad y modificadores genéticos adicionales. Estos hallazgos subrayan el valor pronóstico de las correlaciones genotipo-fenotipo y la necesidad de un manejo clínico individualizado en pacientes con ADTKD.
Background: The UMOD gene encodes the uromodulin protein, which plays a crucial role in renal function. Genetic alterations affecting its correct function are mainly related to autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease (ADTKD), progressive renal failure and hyperuricaemia, among other variable clinical phenotypes. In the Galician population there are recurrent mutations in this gene, this study aims to phenotypically characterise the recurrent variants to improve the prognosis and management strategies of affected patients.
Methods: A retrospective cohort study was conducted with 37 patients from 15 families carrying recurrent variants in UMOD (p.C255Y and p.Q316P, from transcript NM_001008389.3) in a Galician population characterised by high genetic conservation. Clinical data were collected, including renal function, hyperuricaemia, hypertension and presence of renal cysts. Genomic analyses were performed by NGS and Sanger sequencing, variant classification were conducted according to ACMG guidelines. Statistical comparisons were performed using Mann-Whitney, Chi-square and Fisher tests, with Benjamini-Hochberg correction for multiple testing.
Results: The cohort included 28 carriers of p.C255Y and 9 of p.Q316P. Both variants affect highly conserved domains with low tolerance to amino acid changes, which alters protein function and has clinical effects in patients. Hyperuricaemia was observed in 76% of p.C255Y carriers and 50% of p.Q316P carriers, while only the first variant was associated with episodes of gout. Renal cysts and hypertension were identified in about half of the patients, independently of variant type. Kaplan-Meier curves suggested an earlier progression to hyperuricaemia and advanced chronic kidney disease (CKD) in p.C255Y carriers, although without reaching statistical significance.
Conclusions: Recurrent UMOD mutations in a Galician cohort revealed shared clinical features, including hyperuricemia and CKD progression, with phenotypic variability influenced by age and additional genetic modifiers. The findings highlight the prognostic value of genotype-phenotype correlations and the need for tailored clinical management in ADTKD patients.