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Estos cambios se asocian y favorecen otras alteraciones relacionadas con el envejecimiento&#44; como son la calcificaci&#243;n vascular&#44; la p&#233;rdida de hueso y el incremento del riesgo de fracturas&#46; Esto ocurre tanto en pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">1-7</span> como en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">8-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; estudios epidemiol&#243;gicos han mostrado que la calcificaci&#243;n vascular se relaciona con alteraciones en el metabolismo &#243;seo y con un incremento de mortalidad<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12-15</span>&#46; La importancia de esta relaci&#243;n ha sido enfatizada recientemente&#160;por la fundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Kidney</span><span class="elsevierStyleItalic">Disease&#58; Improving Global Outcomes &#40;KDIGO&#41;</span>&#44; que propuso reemplazar la expresi&#243;n osteodistrofia renal por una nueva nomenclatura&#58; ERC&#44; alteraciones de metabolismo &#243;seo &#40;del ingl&#233;s<span class="elsevierStyleItalic"> Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder</span> &#40;CKD-MBD&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Este t&#233;rmino es mucho m&#225;s amplio y engloba los cambios histol&#243;gicos&#44; los cambios bioqu&#237;micos&#44; las alteraciones cardiovasculares&#160;&#40;incluidas las calcificaciones vasculares&#41; y las fracturas&#44; y se reconoce su implicaci&#243;n en la mortalidad asociada con la ERC&#46; Esta revisi&#243;n resume la evidencia epidemiol&#243;gica&#44; cl&#237;nica y experimental existente sobre la asociaci&#243;n entre metabolismo &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NEXOS ENTRE METABOLISMO &#211;SEO Y CALCIFICACI&#211;N VASCULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los factores patog&#233;nicos que sirven de nexo entre fragilidad &#243;sea y calcificaci&#243;n vascular son complejos y no se conocen en su totalidad&#44; pero esta asociaci&#243;n se conoce desde hace al menos 20 a&#241;os&#44; &#233;poca en la que se describi&#243; una relaci&#243;n inversa entre densidad mineral &#243;sea y calcificaci&#243;n a&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; durante los a&#241;os siguientes esta asociaci&#243;n estuvo subestimada porque la osteoporosis y la calcificaci&#243;n vascular hab&#237;an sido consideradas siempre como alteraciones no modificables dependientes de la edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos recientes sugieren que esta asociaci&#243;n no ser&#237;a s&#243;lo dependiente de la edad&#46; No cabe duda de que el envejecimiento desempe&#241;a un papel importante&#44; pero los hallazgos de que una mayor progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular se asocia con una mayor p&#233;rdida de hueso han hecho sospechar que podr&#237;an existir nexos biol&#243;gicos directos entre el sistema vascular y el metabolismo &#243;seo&#46; De hecho&#44; la osteoporosis y las calcificaciones vasculares comparten factores de riesgo comunes como inflamaci&#243;n&#44; dislipemia&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; y deficiencias de estr&#243;genos&#44; vitamina D y K&#46; Apoyando este pensamiento&#44; estudios longitudinales han demostrado una asociaci&#243;n entre la evoluci&#243;n de las calcificaciones vasculares&#44; la rigidez arterial y la p&#233;rdida de hueso<span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio publicado en 2004 mostr&#243;&#44; en una cohorte de 2&#46;342 mujeres posmenop&#225;usicas sanas&#44; una asociaci&#243;n inversa entre calcificaci&#243;n a&#243;rtica y densidad &#243;sea&#46; El seguimiento de parte de esa cohorte mostr&#243; que la p&#233;rdida de hueso fue mayor en aquellas mujeres en las que la calcificaci&#243;n vascular hab&#237;a progresado<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En consonancia con esos resultados&#44; un estudio reciente de nuestro grupo en poblaci&#243;n normal mostr&#243;&#44; en mujeres y hombres&#44; tras un seguimiento de cuatro a&#241;os&#44; que la progresi&#243;n de calcificaciones a&#243;rticas se asoci&#243; con menor masa &#243;sea y con mayor incidencia de fracturas osteopor&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En la misma l&#237;nea&#44; otro estudio reciente en pacientes en hemodi&#225;lisis tambi&#233;n mostr&#243; que la calcificaci&#243;n vascular en arterias&#44; de gran y medio calibre&#44; se asociaba con un incremento del riesgo de fracturas vertebrales<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre calcificaci&#243;n vascular y bajo remodelado &#243;seo tambi&#233;n ha sido evaluada mediante par&#225;metros histomorfom&#233;tricos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Adem&#225;s&#44; datos preliminares han referido una relaci&#243;n inversa entre el recambio &#243;seo y el grado de calcificaci&#243;n coronaria&#44; y entre el volumen de hueso mineralizado&#44; la calcificaci&#243;n coronaria y la rigidez vascular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de todas estas evidencias&#44; la mayor&#237;a de ellas cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicas&#44; la asociaci&#243;n entre bajo recambio &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular est&#225; todav&#237;a en debate&#46; En una publicaci&#243;n reciente&#44; esta asociaci&#243;n se pierde en un an&#225;lisis multivariante cuando se incluye la edad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se ha sugerido que la normalizaci&#243;n del recambio &#243;seo proteger&#237;a contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; Este concepto se basa en que&#44; si bien la mayor&#237;a de estudios encuentran asociaci&#243;n entre bajo recambio &#243;seo y calcificaci&#243;n&#44; el recambio &#243;seo aumentado tambi&#233;n incrementa el riesgo de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bajo recambio &#243;seo no es el &#250;nico par&#225;metro del metabolismo mineral que se relaciona con la calcificaci&#243;n vascular&#46; En diferentes estadios de ERC&#44; tanto los niveles s&#233;ricos elevados de f&#243;sforo como los de PTH se asocian con un incremento de la calcificaci&#243;n vascular y con un descenso de la resistencia &#243;sea&#46; Las concentraciones s&#233;ricas elevadas de f&#243;sforo se han descrito de forma repetida como uno de los principales factores inductores de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> y de incremento de s&#237;ntesis y secreci&#243;n de PTH<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de la PTH no est&#225; claro&#46; Los fragmentos de PTH 1-34 son capaces de inhibir la calcificaci&#243;n en un modelo murino de calcificaci&#243;n vascular ateroscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; pero los fragmentos 7-84 podr&#237;an actuar incrementando la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Los niveles elevados de PTH se asocian&#44; frecuentemente&#44; con calcificaciones vasculares m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los experimentos realizados por Jorgetti&#44; et al&#46; mostraron que la PTH por s&#237; sola no es capaz de inducir calcificaci&#243;n vascular&#44; pero tiene un efecto sin&#233;rgico con el f&#243;sforo&#44; probablemente debido al efecto indirecto y delet&#233;reo de la PTH asociado con un aumento del recambio &#243;seo y de la actividad osteocl&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;PODR&#205;A LA CALCIFICACI&#211;N VASCULAR FAVORECER LA P&#201;RDIDA DE HUESO&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es evidente que algunas alteraciones ya descritas del recambio &#243;seo tienen un papel importante en el desarrollo de la calcificaci&#243;n vascular&#46; Sin embargo&#44; una aproximaci&#243;n interesante que podr&#237;amos hacer ser&#237;a mirar la otra cara de la moneda y preguntarnos si la calcificaci&#243;n vascular establecida y grave podr&#237;a tener alg&#250;n tipo de impacto negativo sobre el metabolismo &#243;seo&#44; lo que demostrar&#237;a una interrelaci&#243;n de doble v&#237;a entre el vaso y el hueso&#46; Algunas evidencias de que esto puede ser as&#237; est&#225;n empezando a aparecer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ejemplo&#44; uno de los factores a los que hay que prestarle especial atenci&#243;n&#44; ya que puede ser uno de los nexos entre calcificaci&#243;n vascular y p&#233;rdida de hueso&#44; es la osteoprotegerina &#40;OPG&#41;&#46; Se ha observado que ratones con deficiencia de OPG desarrollan osteoporosis grave y extensas calcificaciones de la media&#44; mostrando su posible papel como inhibidor de la calcificaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la OPG act&#250;a como receptor soluble se&#241;uelo del ligando del receptor activador de NF-kB &#40;RANKL&#41; que ha sido localizado en &#225;reas calcificadas de arterias<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; Cultivos de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular incubadas con RANKL aumentan su contenido en calcio y la adici&#243;n de OPG es capaz de inhibir este proceso&#46; La activaci&#243;n del receptor RANK por RANKL y el consiguiente incremento de BMP4 ser&#237;an responsables del incremento de contenido de calcio de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto que podr&#237;a desempe&#241;ar alg&#250;n papel en esta interrelaci&#243;n ser&#237;an los mecanismos innatos que posee la vasculatura para luchar contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; En un estudio reciente&#44; ratas alimentadas con una dieta alta en f&#243;sforo mostraron una calcificaci&#243;n grave de la aorta y una disminuci&#243;n de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La utilizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> de expresi&#243;n g&#233;nica mostr&#243;&#44; en las &#225;reas de calcificaci&#243;n vascular severa&#44; una sobreexpresi&#243;n de las <span class="elsevierStyleItalic">secreted related frizzled proteins</span> &#40;SFRPs&#41;&#46; Las SFRP son una familia de prote&#237;nas inhibidoras de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt&#44; que participa activamente en la formaci&#243;n &#243;sea y en la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento de SFRP encontrado en &#225;reas de calcificaci&#243;n vascular grave podr&#237;a ser indicativo de un mecanismo de defensa activa de la pared arterial con el fin de bloquear la activaci&#243;n de la v&#237;a Wnt y poder&#44; as&#237;&#44; atenuar la mineralizaci&#243;n en la pared a&#243;rtica ya severamente calcificada&#46; Debido a que las SFRP son prote&#237;nas que se secretan a la circulaci&#243;n&#44; se puede realizar la hip&#243;tesis de que podr&#237;an actuar no s&#243;lo localmente en la pared arterial para reducir la mineralizaci&#243;n&#44; sino tambi&#233;n en el hueso&#44; y poner en peligro la mineralizaci&#243;n&#44; hecho que colaborar&#237;a en la p&#233;rdida de contenido mineral &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre metabolismo &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular ha promovido&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; un importante esfuerzo en investigaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es evidente que muchas preguntas todav&#237;a no tienen respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Podemos decir&#44; sin duda&#44; que la calcificaci&#243;n vascular es una consecuencia del recambio &#243;seo bajo&#63; En nuestra opini&#243;n&#44; est&#225; claro que el recambio &#243;seo bajo representa una situaci&#243;n que favorece la calcificaci&#243;n vascular&#44; en especial si existe exceso de f&#243;sforo y calcio&#46; Conocida la elevada frecuencia de hiperfosforemia y el importante papel que posee el f&#243;sforo en el inicio de la calcificaci&#243;n vascular&#44; se podr&#237;a especular que los pacientes con ERC&#44; hiperfosforemia y bajo recambio &#243;seo se encuentran en riesgo de tener mayores problemas en el &#225;rbol vascular&#46; Sin embargo&#44; la masa &#243;sea baja y la hiperfosforemia no son los &#250;nicos detonantes del desarrollo de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC&#46; De hecho&#44; el aumento de recambio &#243;seo est&#225; presente&#44; al menos&#44; en un tercio de la poblaci&#243;n con ERC y tambi&#233;n se sabe que incrementa el riesgo de calcificaci&#243;n vascular&#46; No cabe duda de que otros factores tambi&#233;n promueven la calcificaci&#243;n vascular&#59; la inflamaci&#243;n desempe&#241;ar&#237;a un papel muy importante&#44; en especial en pacientes con diabetes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;PODR&#205;AN TENER LA P&#201;RDIDA DE HUESO Y LA CALCIFICACI&#211;N VASCULAR TRATAMIENTOS COMUNES&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; diversos estudios han demostrado que la mineralizaci&#243;n &#243;sea y la calcificaci&#243;n vascular comparten rutas y mecanismos etiopatog&#233;nicos&#46; De los factores implicados en calcificaci&#243;n vascular descritos en la figura 1&#44; nos gustar&#237;a destacar que salvo oncostatina&#44; LDL-Ox y fetu&#237;na A&#44; todos los dem&#225;s han sido relacionados con el proceso de mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46; Por tanto&#44; es comprensible que hayan comenzado aproximaciones terap&#233;uticas para intentar controlar tanto la calcificaci&#243;n vascular como la p&#233;rdida de hueso con un solo f&#225;rmaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el centro de las estrategias para prevenir la calcificaci&#243;n vascular ha consistido en el control del f&#243;sforo s&#233;rico&#46; Est&#225;n disponibles varios captores del f&#243;sforo&#44; algunos de los cuales contienen calcio&#46; Si los captores no c&#225;lcicos contribuyen o no a la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular&#44; ha sido objeto de un amplio debate&#46; Algunos estudios han demostrado que los captores de f&#243;sforo no c&#225;lcicos podr&#237;an atenuar la calcificaci&#243;n vascular&#44; en comparaci&#243;n con captores con calcio<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; si bien no todos los resultados son homog&#233;neos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Se ha sugerido que el uso de captores de f&#243;sforo con calcio deber&#237;a evitarse en pacientes con bajo recambio &#243;seo y&#44; especialmente&#44; en el caso de enfermedad &#243;sea adin&#225;mica probada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dadas las claras evidencias del papel del f&#243;sforo sobre la calcificaci&#243;n y rigidez vascular e incremento del riesgo de mortalidad&#44; se deber&#237;a prestar un m&#225;ximo de atenci&#243;n a la reducci&#243;n de los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico&#59; esto podr&#237;a colaborar a mantener una buena salud &#243;sea&#46; El tratamiento con carbonato de lantano ha demostrado que se asocia con mejores par&#225;metros histomorfom&#233;tricos tanto en pacientes con enfermedad de recambio &#243;seo elevado como bajo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Como la sobrecarga de f&#243;sforo podr&#237;a estar presente antes del desarrollo de la hiperfosfatemia&#44; es posible que contribuya precozmente al desarrollo de calcificaci&#243;n vascular&#46; La restricci&#243;n de f&#243;sforo&#44; antes de observarse la hiperfosfatemia&#44; constituye una hip&#243;tesis interesante que debemos responder con estudios prospectivos en esta &#225;rea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de dosis bajas de distintos activadores del receptor de vitamina D sobre la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC tiene todav&#237;a interrogantes&#44; pero varios estudios han mostrado beneficio&#44; no s&#243;lo en el metabolismo &#243;seo y mineral&#44; sino tambi&#233;n en la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">39</span> y en la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Existen tambi&#233;n evidencias que indican que el cinacalcet&#44; que ejerce su efecto principal sobre la paratiroides&#44; tambi&#233;n podr&#237;a ser beneficioso para la calcificaci&#243;n vascular de pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; pero los datos cl&#237;nicos son todav&#237;a limitados<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los agentes m&#225;s interesantes en esta &#225;rea es el anticuerpo monoclonal frente a RANKL&#44; denosumab&#44; que simula la acci&#243;n de la OPG<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; El tratamiento con denosumab ha demostrado obtener importantes mejoras en el perfil &#243;seo de pacientes con osteoporosis&#59; sin embargo&#44; su efecto sobre la calcificaci&#243;n vascular en humanos a&#250;n no est&#225; claro&#46; Los estudios precl&#237;nicos en ratones han sugerido la posibilidad de que la inhibici&#243;n del activador del receptor del ligando NF-kB por denosumab puede mediar su efecto&#44; atenuando la deposici&#243;n de calcio en la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Otra mol&#233;cula de la que no podemos olvidar su potencial papel anab&#243;lico para el esqueleto y protector frente a la calcificaci&#243;n vascular es la BMP-7<span class="elsevierStyleSup">43</span> de la que&#44; de momento&#44; se tienen resultados alentadores&#44; pero s&#243;lo en el &#225;mbito experimental&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de agentes que act&#250;an sobre el hueso y que podr&#237;an tener eficacia atenuando la calcificaci&#243;n vascular&#44; se encuentran los bisfosfonatos&#44; an&#225;logos hidrolizables del pirofosfato&#44; que se emplean desde hace m&#225;s de 20 a&#241;os en el tratamiento de la osteoporosis&#46; Los bisfosfonatos se absorben r&#225;pidamente en la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso y son potentes inhibidores de la resorci&#243;n &#243;sea&#46; Poseen un potente efecto inhibitorio sobre la actividad osteocl&#225;stica&#46; Adem&#225;s&#44; se ha visto en modelos experimentales que inhiben la calcificaci&#243;n de tejidos blandos&#44; evitan la calcificaci&#243;n de aorta y arterias renales inducida por vitamina D&#44; as&#237; como otras formas de calcificaci&#243;n ect&#243;pica<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el cual los bisfosfonatos inhiben la calcificaci&#243;n vascular no est&#225; dilucidado&#44; pero se han sugerido diferentes hip&#243;tesis&#46; La m&#225;s aceptada es que&#44; al inhibir la resorci&#243;n &#243;sea&#44; disminuyen la liberaci&#243;n de calcio y f&#243;sforo del hueso y&#44; con ello&#44; su disponibilidad para depositarse en los vasos&#46; Es decir&#44; su efecto beneficioso se basar&#237;a en su capacidad antirresortiva&#44; pero sin alterar la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; los resultados de un estudio experimental reciente van en contra de esta hip&#243;tesis&#44; dado que se ha observado que la concentracion s&#233;rica de bisfosfonatos capaz de inhibir la calcificaci&#243;n vascular tambi&#233;n induce disminuci&#243;n del recambio &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; hecho que pone en entredicho la utilidad de los bisfosfonatos como tratamiento de la calcificaci&#243;n vascular&#44; dado que el aumento de dosis implicar&#237;a el riesgo de disminuir excesivamente el recambio &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha sugerido que los bisfosfonatos podr&#237;an tener un efecto directo sobre el vaso&#44; previniendo la formaci&#243;n de cristales de hidroxiapatita<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Otra de las hip&#243;tesis se&#241;ala que los pacientes en di&#225;lisis presentan niveles de pirofosfato s&#233;rico bajos&#44; lo que podr&#237;a ser un mecanismo que contribuyera al desarrollo de las calcificaciones vasculares&#46; Los estudios con bisfosfonatos en pacientes en di&#225;lisis son escasos&#59; algunos han mostrado que los bisfosfonatos a dosis bajas podr&#237;an tener efectos beneficiosos sobre las calcificaciones a&#243;rticas o coronarias<span class="elsevierStyleSup">46-48</span>&#44; pero otro estudio piloto en pacientes con ERC grado 3-4 no mostr&#243; beneficios<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; considerando los mecanismos etiopatog&#233;nicos comunes de las dos alteraciones discutidas&#44; parece l&#243;gico pensar que en un futuro podamos&#44; tal vez&#44; contar con f&#225;rmacos que puedan afectar positivamente&#44; a la vez&#44; al metabolismo &#243;seo y a la vasculatura&#44; pero de momento se necesitan m&#225;s datos&#44; tanto en el &#225;mbito precl&#237;nico como en los pacientes&#46; Los f&#225;rmacos acerca de los que existen m&#225;s evidencias son los bisfosfonatos&#44; pero no son todav&#237;a suficentes para que puedan ser utilizados&#44; sistem&#225;ticamente&#44; como tratamiento de la calcificaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11070&#95;18107&#95;19276&#95;es&#95;11070&#95;18923&#95;19276&#95;es&#95;6&#95;dr&#46;&#95;cannata&#95;040511&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11070&#95;18107&#95;19276&#95;es&#95;11070&#95;18923&#95;19276&#95;es&#95;6&#95;dr&#46;&#95;cannata&#95;040511&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Promotores e inhibidores de la mineralizaci&#243;n vascular y &#243;sea&#46;</p>"
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Calcificación vascular y desmineralización: dos caras de una misma moneda
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Sara Panizoa, S.. Panizob, Pablo Román-Garcíaa, P.. Román-Garcíab, Jorge B. Cannata-Andíaa, J.B.. Cannata-Andíab
a Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral, Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto Reina Sofía de Investigación. REDinREN del ISCIII. Universidad de Oviedo, Oviedo, , ,
b Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral, Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto Reina Sofía de Investigación. REDinREN del ISCIII. Universidad de Oviedo, , , ,
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Existen estudios clínicos, epidemiológicos y experimentales que sugieren una relación entre las alteraciones del recambio óseo y la progresión de la calcificación vascular. La mayoría de ellos indican que un recambio óseo bajo se asocia con una mayor prevalencia y progresión de las calcificaciones vasculares. Se han identificado diversos factores que podrían ser mediadores y responsable de esta asociación. La mayoría de factores implicados en estos procesos son comunes y han sido implicados tanto en la formación y recambio óseo como en la génesis de las calcificaciones vasculares. Alguno de ellos podría ser el nexo entre ambas alteraciones. De ellos la hiperfosfatemia es uno de los factores más estudiado y la mayoría de resultados indican que, probablemente, desempeñe un importante papel en el mantenimiento de una buena salud ósea y vascular, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Dada la participación de factores comunes en la patogenia de las alteraciones del metabolismo óseo y vascular, se ha sugerido que dichas alteraciones podrían responder a tratamientos comunes y a agentes con efectos positivos en el hueso, que también podrían tener un efecto positivo en los vasos. Más recientemente, los bisfosfonatos y el denosumab han centrado la atención de estudios clínicos y experimentales.

Palabras clave:
Denosumab
Palabras clave:
Hiperfosfatemia
Palabras clave:
Bisfosfonatos
Palabras clave:
Bajo recambio óseo
Palabras clave:
Calcificación vascular
Texto completo

INTRODUCCIÓN

En individuos sanos, los riñones regulan la homeostasis del calcio y fósforo a través de mecanismos tubulares activos. Las hormonas y los factores conocidos que contribuyen a la regulación renal de calcio y fósforo son 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 [OH]2 D o calcitriol), la parathormona (PTH) y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)-23. En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), estos mecanismos homeostáticos se encuentran alterados, lo que da lugar a importantes cambios compensatorios en los niveles séricos de calcio, fósforo, calcitriol, FGF-23 y PTH. Todos estos cambios conducen, en parte, a las diversas manifestaciones que durante casi 60 años han sido conocidas bajo la denominación de «osteodistrofia renal». Estos cambios se asocian y favorecen otras alteraciones relacionadas con el envejecimiento, como son la calcificación vascular, la pérdida de hueso y el incremento del riesgo de fracturas. Esto ocurre tanto en pacientes con ERC1-7 como en la población general8-11.

En la última década, estudios epidemiológicos han mostrado que la calcificación vascular se relaciona con alteraciones en el metabolismo óseo y con un incremento de mortalidad10,12-15. La importancia de esta relación ha sido enfatizada recientemente por la fundación KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO), que propuso reemplazar la expresión osteodistrofia renal por una nueva nomenclatura: ERC, alteraciones de metabolismo óseo (del inglés Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)16. Este término es mucho más amplio y engloba los cambios histológicos, los cambios bioquímicos, las alteraciones cardiovasculares (incluidas las calcificaciones vasculares) y las fracturas, y se reconoce su implicación en la mortalidad asociada con la ERC. Esta revisión resume la evidencia epidemiológica, clínica y experimental existente sobre la asociación entre metabolismo óseo y calcificación vascular.

NEXOS ENTRE METABOLISMO ÓSEO Y CALCIFICACIÓN VASCULAR

Los factores patogénicos que sirven de nexo entre fragilidad ósea y calcificación vascular son complejos y no se conocen en su totalidad, pero esta asociación se conoce desde hace al menos 20 años, época en la que se describió una relación inversa entre densidad mineral ósea y calcificación aórtica12. Sin embargo, durante los años siguientes esta asociación estuvo subestimada porque la osteoporosis y la calcificación vascular habían sido consideradas siempre como alteraciones no modificables dependientes de la edad.

Datos recientes sugieren que esta asociación no sería sólo dependiente de la edad. No cabe duda de que el envejecimiento desempeña un papel importante, pero los hallazgos de que una mayor progresión de la calcificación vascular se asocia con una mayor pérdida de hueso han hecho sospechar que podrían existir nexos biológicos directos entre el sistema vascular y el metabolismo óseo. De hecho, la osteoporosis y las calcificaciones vasculares comparten factores de riesgo comunes como inflamación, dislipemia, estrés oxidativo, y deficiencias de estrógenos, vitamina D y K. Apoyando este pensamiento, estudios longitudinales han demostrado una asociación entre la evolución de las calcificaciones vasculares, la rigidez arterial y la pérdida de hueso7,12.

Un estudio publicado en 2004 mostró, en una cohorte de 2.342 mujeres posmenopáusicas sanas, una asociación inversa entre calcificación aórtica y densidad ósea. El seguimiento de parte de esa cohorte mostró que la pérdida de hueso fue mayor en aquellas mujeres en las que la calcificación vascular había progresado17. En consonancia con esos resultados, un estudio reciente de nuestro grupo en población normal mostró, en mujeres y hombres, tras un seguimiento de cuatro años, que la progresión de calcificaciones aórticas se asoció con menor masa ósea y con mayor incidencia de fracturas osteoporóticas11. En la misma línea, otro estudio reciente en pacientes en hemodiálisis también mostró que la calcificación vascular en arterias, de gran y medio calibre, se asociaba con un incremento del riesgo de fracturas vertebrales4.

La relación entre calcificación vascular y bajo remodelado óseo también ha sido evaluada mediante parámetros histomorfométricos7. Además, datos preliminares han referido una relación inversa entre el recambio óseo y el grado de calcificación coronaria, y entre el volumen de hueso mineralizado, la calcificación coronaria y la rigidez vascular18.

A pesar de todas estas evidencias, la mayoría de ellas clínico-epidemiológicas, la asociación entre bajo recambio óseo y calcificación vascular está todavía en debate. En una publicación reciente, esta asociación se pierde en un análisis multivariante cuando se incluye la edad19. Se ha sugerido que la normalización del recambio óseo protegería contra la calcificación vascular. Este concepto se basa en que, si bien la mayoría de estudios encuentran asociación entre bajo recambio óseo y calcificación, el recambio óseo aumentado también incrementa el riesgo de calcificación vascular20.

El bajo recambio óseo no es el único parámetro del metabolismo mineral que se relaciona con la calcificación vascular. En diferentes estadios de ERC, tanto los niveles séricos elevados de fósforo como los de PTH se asocian con un incremento de la calcificación vascular y con un descenso de la resistencia ósea. Las concentraciones séricas elevadas de fósforo se han descrito de forma repetida como uno de los principales factores inductores de calcificación vascular21,22 y de incremento de síntesis y secreción de PTH23.

El papel de la PTH no está claro. Los fragmentos de PTH 1-34 son capaces de inhibir la calcificación en un modelo murino de calcificación vascular aterosclerótica24, pero los fragmentos 7-84 podrían actuar incrementando la calcificación vascular25. Los niveles elevados de PTH se asocian, frecuentemente, con calcificaciones vasculares más graves19. Los experimentos realizados por Jorgetti, et al. mostraron que la PTH por sí sola no es capaz de inducir calcificación vascular, pero tiene un efecto sinérgico con el fósforo, probablemente debido al efecto indirecto y deletéreo de la PTH asociado con un aumento del recambio óseo y de la actividad osteoclástica26.

¿PODRÍA LA CALCIFICACIÓN VASCULAR FAVORECER LA PÉRDIDA DE HUESO?

Es evidente que algunas alteraciones ya descritas del recambio óseo tienen un papel importante en el desarrollo de la calcificación vascular. Sin embargo, una aproximación interesante que podríamos hacer sería mirar la otra cara de la moneda y preguntarnos si la calcificación vascular establecida y grave podría tener algún tipo de impacto negativo sobre el metabolismo óseo, lo que demostraría una interrelación de doble vía entre el vaso y el hueso. Algunas evidencias de que esto puede ser así están empezando a aparecer.

Por ejemplo, uno de los factores a los que hay que prestarle especial atención, ya que puede ser uno de los nexos entre calcificación vascular y pérdida de hueso, es la osteoprotegerina (OPG). Se ha observado que ratones con deficiencia de OPG desarrollan osteoporosis grave y extensas calcificaciones de la media, mostrando su posible papel como inhibidor de la calcificación. Además, la OPG actúa como receptor soluble señuelo del ligando del receptor activador de NF-kB (RANKL) que ha sido localizado en áreas calcificadas de arterias27-29. Cultivos de células de músculo liso vascular incubadas con RANKL aumentan su contenido en calcio y la adición de OPG es capaz de inhibir este proceso. La activación del receptor RANK por RANKL y el consiguiente incremento de BMP4 serían responsables del incremento de contenido de calcio de estas células30.

Otro aspecto que podría desempeñar algún papel en esta interrelación serían los mecanismos innatos que posee la vasculatura para luchar contra la calcificación vascular. En un estudio reciente, ratas alimentadas con una dieta alta en fósforo mostraron una calcificación grave de la aorta y una disminución de la masa ósea31. La utilización de microarrays de expresión génica mostró, en las áreas de calcificación vascular severa, una sobreexpresión de las secreted related frizzled proteins (SFRPs). Las SFRP son una familia de proteínas inhibidoras de la vía de señalización Wnt, que participa activamente en la formación ósea y en la calcificación vascular32-34.

El aumento de SFRP encontrado en áreas de calcificación vascular grave podría ser indicativo de un mecanismo de defensa activa de la pared arterial con el fin de bloquear la activación de la vía Wnt y poder, así, atenuar la mineralización en la pared aórtica ya severamente calcificada. Debido a que las SFRP son proteínas que se secretan a la circulación, se puede realizar la hipótesis de que podrían actuar no sólo localmente en la pared arterial para reducir la mineralización, sino también en el hueso, y poner en peligro la mineralización, hecho que colaboraría en la pérdida de contenido mineral óseo.

La asociación entre metabolismo óseo y calcificación vascular ha promovido, en los últimos años, un importante esfuerzo en investigación. Sin embargo, es evidente que muchas preguntas todavía no tienen respuesta.

¿Podemos decir, sin duda, que la calcificación vascular es una consecuencia del recambio óseo bajo? En nuestra opinión, está claro que el recambio óseo bajo representa una situación que favorece la calcificación vascular, en especial si existe exceso de fósforo y calcio. Conocida la elevada frecuencia de hiperfosforemia y el importante papel que posee el fósforo en el inicio de la calcificación vascular, se podría especular que los pacientes con ERC, hiperfosforemia y bajo recambio óseo se encuentran en riesgo de tener mayores problemas en el árbol vascular. Sin embargo, la masa ósea baja y la hiperfosforemia no son los únicos detonantes del desarrollo de la calcificación vascular en pacientes con ERC. De hecho, el aumento de recambio óseo está presente, al menos, en un tercio de la población con ERC y también se sabe que incrementa el riesgo de calcificación vascular. No cabe duda de que otros factores también promueven la calcificación vascular; la inflamación desempeñaría un papel muy importante, en especial en pacientes con diabetes.

¿PODRÍAN TENER LA PÉRDIDA DE HUESO Y LA CALCIFICACIÓN VASCULAR TRATAMIENTOS COMUNES?

Durante los últimos años, diversos estudios han demostrado que la mineralización ósea y la calcificación vascular comparten rutas y mecanismos etiopatogénicos. De los factores implicados en calcificación vascular descritos en la figura 1, nos gustaría destacar que salvo oncostatina, LDL-Ox y fetuína A, todos los demás han sido relacionados con el proceso de mineralización ósea. Por tanto, es comprensible que hayan comenzado aproximaciones terapéuticas para intentar controlar tanto la calcificación vascular como la pérdida de hueso con un solo fármaco.

En los últimos años, el centro de las estrategias para prevenir la calcificación vascular ha consistido en el control del fósforo sérico. Están disponibles varios captores del fósforo, algunos de los cuales contienen calcio. Si los captores no cálcicos contribuyen o no a la progresión de la calcificación vascular, ha sido objeto de un amplio debate. Algunos estudios han demostrado que los captores de fósforo no cálcicos podrían atenuar la calcificación vascular, en comparación con captores con calcio35,36, si bien no todos los resultados son homogéneos37. Se ha sugerido que el uso de captores de fósforo con calcio debería evitarse en pacientes con bajo recambio óseo y, especialmente, en el caso de enfermedad ósea adinámica probada3.

Dadas las claras evidencias del papel del fósforo sobre la calcificación y rigidez vascular e incremento del riesgo de mortalidad, se debería prestar un máximo de atención a la reducción de los niveles de fósforo sérico; esto podría colaborar a mantener una buena salud ósea. El tratamiento con carbonato de lantano ha demostrado que se asocia con mejores parámetros histomorfométricos tanto en pacientes con enfermedad de recambio óseo elevado como bajo38. Como la sobrecarga de fósforo podría estar presente antes del desarrollo de la hiperfosfatemia, es posible que contribuya precozmente al desarrollo de calcificación vascular. La restricción de fósforo, antes de observarse la hiperfosfatemia, constituye una hipótesis interesante que debemos responder con estudios prospectivos en esta área.

El efecto de dosis bajas de distintos activadores del receptor de vitamina D sobre la calcificación vascular en pacientes con ERC tiene todavía interrogantes, pero varios estudios han mostrado beneficio, no sólo en el metabolismo óseo y mineral, sino también en la vasculatura39 y en la supervivencia2. Existen también evidencias que indican que el cinacalcet, que ejerce su efecto principal sobre la paratiroides, también podría ser beneficioso para la calcificación vascular de pacientes en diálisis40, pero los datos clínicos son todavía limitados18.

Uno de los agentes más interesantes en esta área es el anticuerpo monoclonal frente a RANKL, denosumab, que simula la acción de la OPG41. El tratamiento con denosumab ha demostrado obtener importantes mejoras en el perfil óseo de pacientes con osteoporosis; sin embargo, su efecto sobre la calcificación vascular en humanos aún no está claro. Los estudios preclínicos en ratones han sugerido la posibilidad de que la inhibición del activador del receptor del ligando NF-kB por denosumab puede mediar su efecto, atenuando la deposición de calcio en la vasculatura42. Otra molécula de la que no podemos olvidar su potencial papel anabólico para el esqueleto y protector frente a la calcificación vascular es la BMP-743 de la que, de momento, se tienen resultados alentadores, pero sólo en el ámbito experimental.

En el grupo de agentes que actúan sobre el hueso y que podrían tener eficacia atenuando la calcificación vascular, se encuentran los bisfosfonatos, análogos hidrolizables del pirofosfato, que se emplean desde hace más de 20 años en el tratamiento de la osteoporosis. Los bisfosfonatos se absorben rápidamente en la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso y son potentes inhibidores de la resorción ósea. Poseen un potente efecto inhibitorio sobre la actividad osteoclástica. Además, se ha visto en modelos experimentales que inhiben la calcificación de tejidos blandos, evitan la calcificación de aorta y arterias renales inducida por vitamina D, así como otras formas de calcificación ectópica44,45.

El mecanismo por el cual los bisfosfonatos inhiben la calcificación vascular no está dilucidado, pero se han sugerido diferentes hipótesis. La más aceptada es que, al inhibir la resorción ósea, disminuyen la liberación de calcio y fósforo del hueso y, con ello, su disponibilidad para depositarse en los vasos. Es decir, su efecto beneficioso se basaría en su capacidad antirresortiva, pero sin alterar la formación ósea. Sin embargo, los resultados de un estudio experimental reciente van en contra de esta hipótesis, dado que se ha observado que la concentracion sérica de bisfosfonatos capaz de inhibir la calcificación vascular también induce disminución del recambio óseo44, hecho que pone en entredicho la utilidad de los bisfosfonatos como tratamiento de la calcificación vascular, dado que el aumento de dosis implicaría el riesgo de disminuir excesivamente el recambio óseo.

También se ha sugerido que los bisfosfonatos podrían tener un efecto directo sobre el vaso, previniendo la formación de cristales de hidroxiapatita45. Otra de las hipótesis señala que los pacientes en diálisis presentan niveles de pirofosfato sérico bajos, lo que podría ser un mecanismo que contribuyera al desarrollo de las calcificaciones vasculares. Los estudios con bisfosfonatos en pacientes en diálisis son escasos; algunos han mostrado que los bisfosfonatos a dosis bajas podrían tener efectos beneficiosos sobre las calcificaciones aórticas o coronarias46-48, pero otro estudio piloto en pacientes con ERC grado 3-4 no mostró beneficios49.

En resumen, considerando los mecanismos etiopatogénicos comunes de las dos alteraciones discutidas, parece lógico pensar que en un futuro podamos, tal vez, contar con fármacos que puedan afectar positivamente, a la vez, al metabolismo óseo y a la vasculatura, pero de momento se necesitan más datos, tanto en el ámbito preclínico como en los pacientes. Los fármacos acerca de los que existen más evidencias son los bisfosfonatos, pero no son todavía suficentes para que puedan ser utilizados, sistemáticamente, como tratamiento de la calcificación vascular.

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Figura 1. Promotores e inhibidores de la mineralización vascular y ósea.

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