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Estos cambios se asocian y favorecen otras alteraciones relacionadas con el envejecimiento&#44; como son la calcificaci&#243;n vascular&#44; la p&#233;rdida de hueso y el incremento del riesgo de fracturas&#46; Esto ocurre tanto en pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">1-7</span> como en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">8-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; estudios epidemiol&#243;gicos han mostrado que la calcificaci&#243;n vascular se relaciona con alteraciones en el metabolismo &#243;seo y con un incremento de mortalidad<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12-15</span>&#46; La importancia de esta relaci&#243;n ha sido enfatizada recientemente&#160;por la fundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Kidney</span><span class="elsevierStyleItalic">Disease&#58; Improving Global Outcomes &#40;KDIGO&#41;</span>&#44; que propuso reemplazar la expresi&#243;n osteodistrofia renal por una nueva nomenclatura&#58; ERC&#44; alteraciones de metabolismo &#243;seo &#40;del ingl&#233;s<span class="elsevierStyleItalic"> Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder</span> &#40;CKD-MBD&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Este t&#233;rmino es mucho m&#225;s amplio y engloba los cambios histol&#243;gicos&#44; los cambios bioqu&#237;micos&#44; las alteraciones cardiovasculares&#160;&#40;incluidas las calcificaciones vasculares&#41; y las fracturas&#44; y se reconoce su implicaci&#243;n en la mortalidad asociada con la ERC&#46; Esta revisi&#243;n resume la evidencia epidemiol&#243;gica&#44; cl&#237;nica y experimental existente sobre la asociaci&#243;n entre metabolismo &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NEXOS ENTRE METABOLISMO &#211;SEO Y CALCIFICACI&#211;N VASCULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los factores patog&#233;nicos que sirven de nexo entre fragilidad &#243;sea y calcificaci&#243;n vascular son complejos y no se conocen en su totalidad&#44; pero esta asociaci&#243;n se conoce desde hace al menos 20 a&#241;os&#44; &#233;poca en la que se describi&#243; una relaci&#243;n inversa entre densidad mineral &#243;sea y calcificaci&#243;n a&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; durante los a&#241;os siguientes esta asociaci&#243;n estuvo subestimada porque la osteoporosis y la calcificaci&#243;n vascular hab&#237;an sido consideradas siempre como alteraciones no modificables dependientes de la edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos recientes sugieren que esta asociaci&#243;n no ser&#237;a s&#243;lo dependiente de la edad&#46; No cabe duda de que el envejecimiento desempe&#241;a un papel importante&#44; pero los hallazgos de que una mayor progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular se asocia con una mayor p&#233;rdida de hueso han hecho sospechar que podr&#237;an existir nexos biol&#243;gicos directos entre el sistema vascular y el metabolismo &#243;seo&#46; De hecho&#44; la osteoporosis y las calcificaciones vasculares comparten factores de riesgo comunes como inflamaci&#243;n&#44; dislipemia&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; y deficiencias de estr&#243;genos&#44; vitamina D y K&#46; Apoyando este pensamiento&#44; estudios longitudinales han demostrado una asociaci&#243;n entre la evoluci&#243;n de las calcificaciones vasculares&#44; la rigidez arterial y la p&#233;rdida de hueso<span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio publicado en 2004 mostr&#243;&#44; en una cohorte de 2&#46;342 mujeres posmenop&#225;usicas sanas&#44; una asociaci&#243;n inversa entre calcificaci&#243;n a&#243;rtica y densidad &#243;sea&#46; El seguimiento de parte de esa cohorte mostr&#243; que la p&#233;rdida de hueso fue mayor en aquellas mujeres en las que la calcificaci&#243;n vascular hab&#237;a progresado<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En consonancia con esos resultados&#44; un estudio reciente de nuestro grupo en poblaci&#243;n normal mostr&#243;&#44; en mujeres y hombres&#44; tras un seguimiento de cuatro a&#241;os&#44; que la progresi&#243;n de calcificaciones a&#243;rticas se asoci&#243; con menor masa &#243;sea y con mayor incidencia de fracturas osteopor&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En la misma l&#237;nea&#44; otro estudio reciente en pacientes en hemodi&#225;lisis tambi&#233;n mostr&#243; que la calcificaci&#243;n vascular en arterias&#44; de gran y medio calibre&#44; se asociaba con un incremento del riesgo de fracturas vertebrales<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre calcificaci&#243;n vascular y bajo remodelado &#243;seo tambi&#233;n ha sido evaluada mediante par&#225;metros histomorfom&#233;tricos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Adem&#225;s&#44; datos preliminares han referido una relaci&#243;n inversa entre el recambio &#243;seo y el grado de calcificaci&#243;n coronaria&#44; y entre el volumen de hueso mineralizado&#44; la calcificaci&#243;n coronaria y la rigidez vascular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de todas estas evidencias&#44; la mayor&#237;a de ellas cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicas&#44; la asociaci&#243;n entre bajo recambio &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular est&#225; todav&#237;a en debate&#46; En una publicaci&#243;n reciente&#44; esta asociaci&#243;n se pierde en un an&#225;lisis multivariante cuando se incluye la edad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se ha sugerido que la normalizaci&#243;n del recambio &#243;seo proteger&#237;a contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; Este concepto se basa en que&#44; si bien la mayor&#237;a de estudios encuentran asociaci&#243;n entre bajo recambio &#243;seo y calcificaci&#243;n&#44; el recambio &#243;seo aumentado tambi&#233;n incrementa el riesgo de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bajo recambio &#243;seo no es el &#250;nico par&#225;metro del metabolismo mineral que se relaciona con la calcificaci&#243;n vascular&#46; En diferentes estadios de ERC&#44; tanto los niveles s&#233;ricos elevados de f&#243;sforo como los de PTH se asocian con un incremento de la calcificaci&#243;n vascular y con un descenso de la resistencia &#243;sea&#46; Las concentraciones s&#233;ricas elevadas de f&#243;sforo se han descrito de forma repetida como uno de los principales factores inductores de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> y de incremento de s&#237;ntesis y secreci&#243;n de PTH<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de la PTH no est&#225; claro&#46; Los fragmentos de PTH 1-34 son capaces de inhibir la calcificaci&#243;n en un modelo murino de calcificaci&#243;n vascular ateroscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; pero los fragmentos 7-84 podr&#237;an actuar incrementando la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Los niveles elevados de PTH se asocian&#44; frecuentemente&#44; con calcificaciones vasculares m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los experimentos realizados por Jorgetti&#44; et al&#46; mostraron que la PTH por s&#237; sola no es capaz de inducir calcificaci&#243;n vascular&#44; pero tiene un efecto sin&#233;rgico con el f&#243;sforo&#44; probablemente debido al efecto indirecto y delet&#233;reo de la PTH asociado con un aumento del recambio &#243;seo y de la actividad osteocl&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;PODR&#205;A LA CALCIFICACI&#211;N VASCULAR FAVORECER LA P&#201;RDIDA DE HUESO&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es evidente que algunas alteraciones ya descritas del recambio &#243;seo tienen un papel importante en el desarrollo de la calcificaci&#243;n vascular&#46; Sin embargo&#44; una aproximaci&#243;n interesante que podr&#237;amos hacer ser&#237;a mirar la otra cara de la moneda y preguntarnos si la calcificaci&#243;n vascular establecida y grave podr&#237;a tener alg&#250;n tipo de impacto negativo sobre el metabolismo &#243;seo&#44; lo que demostrar&#237;a una interrelaci&#243;n de doble v&#237;a entre el vaso y el hueso&#46; Algunas evidencias de que esto puede ser as&#237; est&#225;n empezando a aparecer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ejemplo&#44; uno de los factores a los que hay que prestarle especial atenci&#243;n&#44; ya que puede ser uno de los nexos entre calcificaci&#243;n vascular y p&#233;rdida de hueso&#44; es la osteoprotegerina &#40;OPG&#41;&#46; Se ha observado que ratones con deficiencia de OPG desarrollan osteoporosis grave y extensas calcificaciones de la media&#44; mostrando su posible papel como inhibidor de la calcificaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la OPG act&#250;a como receptor soluble se&#241;uelo del ligando del receptor activador de NF-kB &#40;RANKL&#41; que ha sido localizado en &#225;reas calcificadas de arterias<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; Cultivos de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular incubadas con RANKL aumentan su contenido en calcio y la adici&#243;n de OPG es capaz de inhibir este proceso&#46; La activaci&#243;n del receptor RANK por RANKL y el consiguiente incremento de BMP4 ser&#237;an responsables del incremento de contenido de calcio de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto que podr&#237;a desempe&#241;ar alg&#250;n papel en esta interrelaci&#243;n ser&#237;an los mecanismos innatos que posee la vasculatura para luchar contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; En un estudio reciente&#44; ratas alimentadas con una dieta alta en f&#243;sforo mostraron una calcificaci&#243;n grave de la aorta y una disminuci&#243;n de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La utilizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> de expresi&#243;n g&#233;nica mostr&#243;&#44; en las &#225;reas de calcificaci&#243;n vascular severa&#44; una sobreexpresi&#243;n de las <span class="elsevierStyleItalic">secreted related frizzled proteins</span> &#40;SFRPs&#41;&#46; Las SFRP son una familia de prote&#237;nas inhibidoras de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt&#44; que participa activamente en la formaci&#243;n &#243;sea y en la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento de SFRP encontrado en &#225;reas de calcificaci&#243;n vascular grave podr&#237;a ser indicativo de un mecanismo de defensa activa de la pared arterial con el fin de bloquear la activaci&#243;n de la v&#237;a Wnt y poder&#44; as&#237;&#44; atenuar la mineralizaci&#243;n en la pared a&#243;rtica ya severamente calcificada&#46; Debido a que las SFRP son prote&#237;nas que se secretan a la circulaci&#243;n&#44; se puede realizar la hip&#243;tesis de que podr&#237;an actuar no s&#243;lo localmente en la pared arterial para reducir la mineralizaci&#243;n&#44; sino tambi&#233;n en el hueso&#44; y poner en peligro la mineralizaci&#243;n&#44; hecho que colaborar&#237;a en la p&#233;rdida de contenido mineral &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre metabolismo &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular ha promovido&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; un importante esfuerzo en investigaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es evidente que muchas preguntas todav&#237;a no tienen respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Podemos decir&#44; sin duda&#44; que la calcificaci&#243;n vascular es una consecuencia del recambio &#243;seo bajo&#63; En nuestra opini&#243;n&#44; est&#225; claro que el recambio &#243;seo bajo representa una situaci&#243;n que favorece la calcificaci&#243;n vascular&#44; en especial si existe exceso de f&#243;sforo y calcio&#46; Conocida la elevada frecuencia de hiperfosforemia y el importante papel que posee el f&#243;sforo en el inicio de la calcificaci&#243;n vascular&#44; se podr&#237;a especular que los pacientes con ERC&#44; hiperfosforemia y bajo recambio &#243;seo se encuentran en riesgo de tener mayores problemas en el &#225;rbol vascular&#46; Sin embargo&#44; la masa &#243;sea baja y la hiperfosforemia no son los &#250;nicos detonantes del desarrollo de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC&#46; De hecho&#44; el aumento de recambio &#243;seo est&#225; presente&#44; al menos&#44; en un tercio de la poblaci&#243;n con ERC y tambi&#233;n se sabe que incrementa el riesgo de calcificaci&#243;n vascular&#46; No cabe duda de que otros factores tambi&#233;n promueven la calcificaci&#243;n vascular&#59; la inflamaci&#243;n desempe&#241;ar&#237;a un papel muy importante&#44; en especial en pacientes con diabetes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;PODR&#205;AN TENER LA P&#201;RDIDA DE HUESO Y LA CALCIFICACI&#211;N VASCULAR TRATAMIENTOS COMUNES&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; diversos estudios han demostrado que la mineralizaci&#243;n &#243;sea y la calcificaci&#243;n vascular comparten rutas y mecanismos etiopatog&#233;nicos&#46; De los factores implicados en calcificaci&#243;n vascular descritos en la figura 1&#44; nos gustar&#237;a destacar que salvo oncostatina&#44; LDL-Ox y fetu&#237;na A&#44; todos los dem&#225;s han sido relacionados con el proceso de mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46; Por tanto&#44; es comprensible que hayan comenzado aproximaciones terap&#233;uticas para intentar controlar tanto la calcificaci&#243;n vascular como la p&#233;rdida de hueso con un solo f&#225;rmaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el centro de las estrategias para prevenir la calcificaci&#243;n vascular ha consistido en el control del f&#243;sforo s&#233;rico&#46; Est&#225;n disponibles varios captores del f&#243;sforo&#44; algunos de los cuales contienen calcio&#46; Si los captores no c&#225;lcicos contribuyen o no a la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular&#44; ha sido objeto de un amplio debate&#46; Algunos estudios han demostrado que los captores de f&#243;sforo no c&#225;lcicos podr&#237;an atenuar la calcificaci&#243;n vascular&#44; en comparaci&#243;n con captores con calcio<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; si bien no todos los resultados son homog&#233;neos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Se ha sugerido que el uso de captores de f&#243;sforo con calcio deber&#237;a evitarse en pacientes con bajo recambio &#243;seo y&#44; especialmente&#44; en el caso de enfermedad &#243;sea adin&#225;mica probada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dadas las claras evidencias del papel del f&#243;sforo sobre la calcificaci&#243;n y rigidez vascular e incremento del riesgo de mortalidad&#44; se deber&#237;a prestar un m&#225;ximo de atenci&#243;n a la reducci&#243;n de los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico&#59; esto podr&#237;a colaborar a mantener una buena salud &#243;sea&#46; El tratamiento con carbonato de lantano ha demostrado que se asocia con mejores par&#225;metros histomorfom&#233;tricos tanto en pacientes con enfermedad de recambio &#243;seo elevado como bajo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Como la sobrecarga de f&#243;sforo podr&#237;a estar presente antes del desarrollo de la hiperfosfatemia&#44; es posible que contribuya precozmente al desarrollo de calcificaci&#243;n vascular&#46; La restricci&#243;n de f&#243;sforo&#44; antes de observarse la hiperfosfatemia&#44; constituye una hip&#243;tesis interesante que debemos responder con estudios prospectivos en esta &#225;rea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de dosis bajas de distintos activadores del receptor de vitamina D sobre la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC tiene todav&#237;a interrogantes&#44; pero varios estudios han mostrado beneficio&#44; no s&#243;lo en el metabolismo &#243;seo y mineral&#44; sino tambi&#233;n en la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">39</span> y en la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Existen tambi&#233;n evidencias que indican que el cinacalcet&#44; que ejerce su efecto principal sobre la paratiroides&#44; tambi&#233;n podr&#237;a ser beneficioso para la calcificaci&#243;n vascular de pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; pero los datos cl&#237;nicos son todav&#237;a limitados<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los agentes m&#225;s interesantes en esta &#225;rea es el anticuerpo monoclonal frente a RANKL&#44; denosumab&#44; que simula la acci&#243;n de la OPG<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; El tratamiento con denosumab ha demostrado obtener importantes mejoras en el perfil &#243;seo de pacientes con osteoporosis&#59; sin embargo&#44; su efecto sobre la calcificaci&#243;n vascular en humanos a&#250;n no est&#225; claro&#46; Los estudios precl&#237;nicos en ratones han sugerido la posibilidad de que la inhibici&#243;n del activador del receptor del ligando NF-kB por denosumab puede mediar su efecto&#44; atenuando la deposici&#243;n de calcio en la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Otra mol&#233;cula de la que no podemos olvidar su potencial papel anab&#243;lico para el esqueleto y protector frente a la calcificaci&#243;n vascular es la BMP-7<span class="elsevierStyleSup">43</span> de la que&#44; de momento&#44; se tienen resultados alentadores&#44; pero s&#243;lo en el &#225;mbito experimental&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de agentes que act&#250;an sobre el hueso y que podr&#237;an tener eficacia atenuando la calcificaci&#243;n vascular&#44; se encuentran los bisfosfonatos&#44; an&#225;logos hidrolizables del pirofosfato&#44; que se emplean desde hace m&#225;s de 20 a&#241;os en el tratamiento de la osteoporosis&#46; Los bisfosfonatos se absorben r&#225;pidamente en la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso y son potentes inhibidores de la resorci&#243;n &#243;sea&#46; Poseen un potente efecto inhibitorio sobre la actividad osteocl&#225;stica&#46; Adem&#225;s&#44; se ha visto en modelos experimentales que inhiben la calcificaci&#243;n de tejidos blandos&#44; evitan la calcificaci&#243;n de aorta y arterias renales inducida por vitamina D&#44; as&#237; como otras formas de calcificaci&#243;n ect&#243;pica<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el cual los bisfosfonatos inhiben la calcificaci&#243;n vascular no est&#225; dilucidado&#44; pero se han sugerido diferentes hip&#243;tesis&#46; La m&#225;s aceptada es que&#44; al inhibir la resorci&#243;n &#243;sea&#44; disminuyen la liberaci&#243;n de calcio y f&#243;sforo del hueso y&#44; con ello&#44; su disponibilidad para depositarse en los vasos&#46; Es decir&#44; su efecto beneficioso se basar&#237;a en su capacidad antirresortiva&#44; pero sin alterar la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; los resultados de un estudio experimental reciente van en contra de esta hip&#243;tesis&#44; dado que se ha observado que la concentracion s&#233;rica de bisfosfonatos capaz de inhibir la calcificaci&#243;n vascular tambi&#233;n induce disminuci&#243;n del recambio &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; hecho que pone en entredicho la utilidad de los bisfosfonatos como tratamiento de la calcificaci&#243;n vascular&#44; dado que el aumento de dosis implicar&#237;a el riesgo de disminuir excesivamente el recambio &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha sugerido que los bisfosfonatos podr&#237;an tener un efecto directo sobre el vaso&#44; previniendo la formaci&#243;n de cristales de hidroxiapatita<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Otra de las hip&#243;tesis se&#241;ala que los pacientes en di&#225;lisis presentan niveles de pirofosfato s&#233;rico bajos&#44; lo que podr&#237;a ser un mecanismo que contribuyera al desarrollo de las calcificaciones vasculares&#46; Los estudios con bisfosfonatos en pacientes en di&#225;lisis son escasos&#59; algunos han mostrado que los bisfosfonatos a dosis bajas podr&#237;an tener efectos beneficiosos sobre las calcificaciones a&#243;rticas o coronarias<span class="elsevierStyleSup">46-48</span>&#44; pero otro estudio piloto en pacientes con ERC grado 3-4 no mostr&#243; beneficios<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; considerando los mecanismos etiopatog&#233;nicos comunes de las dos alteraciones discutidas&#44; parece l&#243;gico pensar que en un futuro podamos&#44; tal vez&#44; contar con f&#225;rmacos que puedan afectar positivamente&#44; a la vez&#44; al metabolismo &#243;seo y a la vasculatura&#44; pero de momento se necesitan m&#225;s datos&#44; tanto en el &#225;mbito precl&#237;nico como en los pacientes&#46; Los f&#225;rmacos acerca de los que existen m&#225;s evidencias son los bisfosfonatos&#44; pero no son todav&#237;a suficentes para que puedan ser utilizados&#44; sistem&#225;ticamente&#44; como tratamiento de la calcificaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11070&#95;18107&#95;19276&#95;es&#95;11070&#95;18923&#95;19276&#95;es&#95;6&#95;dr&#46;&#95;cannata&#95;040511&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11070&#95;18107&#95;19276&#95;es&#95;11070&#95;18923&#95;19276&#95;es&#95;6&#95;dr&#46;&#95;cannata&#95;040511&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Promotores e inhibidores de la mineralizaci&#243;n vascular y &#243;sea&#46;</p>"
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Calcificación vascular y desmineralización: dos caras de una misma moneda
Sara Panizoa, S.. Panizob, Pablo Román-Garcíaa, P.. Román-Garcíab, Jorge B. Cannata-Andíaa, J.B.. Cannata-Andíab
a Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral, Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto Reina Sofía de Investigación. REDinREN del ISCIII. Universidad de Oviedo, Oviedo, , ,
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Estos cambios se asocian y favorecen otras alteraciones relacionadas con el envejecimiento&#44; como son la calcificaci&#243;n vascular&#44; la p&#233;rdida de hueso y el incremento del riesgo de fracturas&#46; Esto ocurre tanto en pacientes con ERC<span class="elsevierStyleSup">1-7</span> como en la poblaci&#243;n general<span class="elsevierStyleSup">8-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; estudios epidemiol&#243;gicos han mostrado que la calcificaci&#243;n vascular se relaciona con alteraciones en el metabolismo &#243;seo y con un incremento de mortalidad<span class="elsevierStyleSup">10&#44;12-15</span>&#46; La importancia de esta relaci&#243;n ha sido enfatizada recientemente&#160;por la fundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">Kidney</span><span class="elsevierStyleItalic">Disease&#58; Improving Global Outcomes &#40;KDIGO&#41;</span>&#44; que propuso reemplazar la expresi&#243;n osteodistrofia renal por una nueva nomenclatura&#58; ERC&#44; alteraciones de metabolismo &#243;seo &#40;del ingl&#233;s<span class="elsevierStyleItalic"> Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder</span> &#40;CKD-MBD&#41;<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; Este t&#233;rmino es mucho m&#225;s amplio y engloba los cambios histol&#243;gicos&#44; los cambios bioqu&#237;micos&#44; las alteraciones cardiovasculares&#160;&#40;incluidas las calcificaciones vasculares&#41; y las fracturas&#44; y se reconoce su implicaci&#243;n en la mortalidad asociada con la ERC&#46; Esta revisi&#243;n resume la evidencia epidemiol&#243;gica&#44; cl&#237;nica y experimental existente sobre la asociaci&#243;n entre metabolismo &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">NEXOS ENTRE METABOLISMO &#211;SEO Y CALCIFICACI&#211;N VASCULAR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los factores patog&#233;nicos que sirven de nexo entre fragilidad &#243;sea y calcificaci&#243;n vascular son complejos y no se conocen en su totalidad&#44; pero esta asociaci&#243;n se conoce desde hace al menos 20 a&#241;os&#44; &#233;poca en la que se describi&#243; una relaci&#243;n inversa entre densidad mineral &#243;sea y calcificaci&#243;n a&#243;rtica<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; Sin embargo&#44; durante los a&#241;os siguientes esta asociaci&#243;n estuvo subestimada porque la osteoporosis y la calcificaci&#243;n vascular hab&#237;an sido consideradas siempre como alteraciones no modificables dependientes de la edad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Datos recientes sugieren que esta asociaci&#243;n no ser&#237;a s&#243;lo dependiente de la edad&#46; No cabe duda de que el envejecimiento desempe&#241;a un papel importante&#44; pero los hallazgos de que una mayor progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular se asocia con una mayor p&#233;rdida de hueso han hecho sospechar que podr&#237;an existir nexos biol&#243;gicos directos entre el sistema vascular y el metabolismo &#243;seo&#46; De hecho&#44; la osteoporosis y las calcificaciones vasculares comparten factores de riesgo comunes como inflamaci&#243;n&#44; dislipemia&#44; estr&#233;s oxidativo&#44; y deficiencias de estr&#243;genos&#44; vitamina D y K&#46; Apoyando este pensamiento&#44; estudios longitudinales han demostrado una asociaci&#243;n entre la evoluci&#243;n de las calcificaciones vasculares&#44; la rigidez arterial y la p&#233;rdida de hueso<span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un estudio publicado en 2004 mostr&#243;&#44; en una cohorte de 2&#46;342 mujeres posmenop&#225;usicas sanas&#44; una asociaci&#243;n inversa entre calcificaci&#243;n a&#243;rtica y densidad &#243;sea&#46; El seguimiento de parte de esa cohorte mostr&#243; que la p&#233;rdida de hueso fue mayor en aquellas mujeres en las que la calcificaci&#243;n vascular hab&#237;a progresado<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; En consonancia con esos resultados&#44; un estudio reciente de nuestro grupo en poblaci&#243;n normal mostr&#243;&#44; en mujeres y hombres&#44; tras un seguimiento de cuatro a&#241;os&#44; que la progresi&#243;n de calcificaciones a&#243;rticas se asoci&#243; con menor masa &#243;sea y con mayor incidencia de fracturas osteopor&#243;ticas<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; En la misma l&#237;nea&#44; otro estudio reciente en pacientes en hemodi&#225;lisis tambi&#233;n mostr&#243; que la calcificaci&#243;n vascular en arterias&#44; de gran y medio calibre&#44; se asociaba con un incremento del riesgo de fracturas vertebrales<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La relaci&#243;n entre calcificaci&#243;n vascular y bajo remodelado &#243;seo tambi&#233;n ha sido evaluada mediante par&#225;metros histomorfom&#233;tricos<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; Adem&#225;s&#44; datos preliminares han referido una relaci&#243;n inversa entre el recambio &#243;seo y el grado de calcificaci&#243;n coronaria&#44; y entre el volumen de hueso mineralizado&#44; la calcificaci&#243;n coronaria y la rigidez vascular<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de todas estas evidencias&#44; la mayor&#237;a de ellas cl&#237;nico-epidemiol&#243;gicas&#44; la asociaci&#243;n entre bajo recambio &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular est&#225; todav&#237;a en debate&#46; En una publicaci&#243;n reciente&#44; esta asociaci&#243;n se pierde en un an&#225;lisis multivariante cuando se incluye la edad<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Se ha sugerido que la normalizaci&#243;n del recambio &#243;seo proteger&#237;a contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; Este concepto se basa en que&#44; si bien la mayor&#237;a de estudios encuentran asociaci&#243;n entre bajo recambio &#243;seo y calcificaci&#243;n&#44; el recambio &#243;seo aumentado tambi&#233;n incrementa el riesgo de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El bajo recambio &#243;seo no es el &#250;nico par&#225;metro del metabolismo mineral que se relaciona con la calcificaci&#243;n vascular&#46; En diferentes estadios de ERC&#44; tanto los niveles s&#233;ricos elevados de f&#243;sforo como los de PTH se asocian con un incremento de la calcificaci&#243;n vascular y con un descenso de la resistencia &#243;sea&#46; Las concentraciones s&#233;ricas elevadas de f&#243;sforo se han descrito de forma repetida como uno de los principales factores inductores de calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span> y de incremento de s&#237;ntesis y secreci&#243;n de PTH<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El papel de la PTH no est&#225; claro&#46; Los fragmentos de PTH 1-34 son capaces de inhibir la calcificaci&#243;n en un modelo murino de calcificaci&#243;n vascular ateroscler&#243;tica<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#44; pero los fragmentos 7-84 podr&#237;an actuar incrementando la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Los niveles elevados de PTH se asocian&#44; frecuentemente&#44; con calcificaciones vasculares m&#225;s graves<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Los experimentos realizados por Jorgetti&#44; et al&#46; mostraron que la PTH por s&#237; sola no es capaz de inducir calcificaci&#243;n vascular&#44; pero tiene un efecto sin&#233;rgico con el f&#243;sforo&#44; probablemente debido al efecto indirecto y delet&#233;reo de la PTH asociado con un aumento del recambio &#243;seo y de la actividad osteocl&#225;stica<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;PODR&#205;A LA CALCIFICACI&#211;N VASCULAR FAVORECER LA P&#201;RDIDA DE HUESO&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Es evidente que algunas alteraciones ya descritas del recambio &#243;seo tienen un papel importante en el desarrollo de la calcificaci&#243;n vascular&#46; Sin embargo&#44; una aproximaci&#243;n interesante que podr&#237;amos hacer ser&#237;a mirar la otra cara de la moneda y preguntarnos si la calcificaci&#243;n vascular establecida y grave podr&#237;a tener alg&#250;n tipo de impacto negativo sobre el metabolismo &#243;seo&#44; lo que demostrar&#237;a una interrelaci&#243;n de doble v&#237;a entre el vaso y el hueso&#46; Algunas evidencias de que esto puede ser as&#237; est&#225;n empezando a aparecer&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por ejemplo&#44; uno de los factores a los que hay que prestarle especial atenci&#243;n&#44; ya que puede ser uno de los nexos entre calcificaci&#243;n vascular y p&#233;rdida de hueso&#44; es la osteoprotegerina &#40;OPG&#41;&#46; Se ha observado que ratones con deficiencia de OPG desarrollan osteoporosis grave y extensas calcificaciones de la media&#44; mostrando su posible papel como inhibidor de la calcificaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la OPG act&#250;a como receptor soluble se&#241;uelo del ligando del receptor activador de NF-kB &#40;RANKL&#41; que ha sido localizado en &#225;reas calcificadas de arterias<span class="elsevierStyleSup">27-29</span>&#46; Cultivos de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso vascular incubadas con RANKL aumentan su contenido en calcio y la adici&#243;n de OPG es capaz de inhibir este proceso&#46; La activaci&#243;n del receptor RANK por RANKL y el consiguiente incremento de BMP4 ser&#237;an responsables del incremento de contenido de calcio de estas c&#233;lulas<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto que podr&#237;a desempe&#241;ar alg&#250;n papel en esta interrelaci&#243;n ser&#237;an los mecanismos innatos que posee la vasculatura para luchar contra la calcificaci&#243;n vascular&#46; En un estudio reciente&#44; ratas alimentadas con una dieta alta en f&#243;sforo mostraron una calcificaci&#243;n grave de la aorta y una disminuci&#243;n de la masa &#243;sea<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; La utilizaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">microarrays</span> de expresi&#243;n g&#233;nica mostr&#243;&#44; en las &#225;reas de calcificaci&#243;n vascular severa&#44; una sobreexpresi&#243;n de las <span class="elsevierStyleItalic">secreted related frizzled proteins</span> &#40;SFRPs&#41;&#46; Las SFRP son una familia de prote&#237;nas inhibidoras de la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n Wnt&#44; que participa activamente en la formaci&#243;n &#243;sea y en la calcificaci&#243;n vascular<span class="elsevierStyleSup">32-34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El aumento de SFRP encontrado en &#225;reas de calcificaci&#243;n vascular grave podr&#237;a ser indicativo de un mecanismo de defensa activa de la pared arterial con el fin de bloquear la activaci&#243;n de la v&#237;a Wnt y poder&#44; as&#237;&#44; atenuar la mineralizaci&#243;n en la pared a&#243;rtica ya severamente calcificada&#46; Debido a que las SFRP son prote&#237;nas que se secretan a la circulaci&#243;n&#44; se puede realizar la hip&#243;tesis de que podr&#237;an actuar no s&#243;lo localmente en la pared arterial para reducir la mineralizaci&#243;n&#44; sino tambi&#233;n en el hueso&#44; y poner en peligro la mineralizaci&#243;n&#44; hecho que colaborar&#237;a en la p&#233;rdida de contenido mineral &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La asociaci&#243;n entre metabolismo &#243;seo y calcificaci&#243;n vascular ha promovido&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; un importante esfuerzo en investigaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; es evidente que muchas preguntas todav&#237;a no tienen respuesta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#191;Podemos decir&#44; sin duda&#44; que la calcificaci&#243;n vascular es una consecuencia del recambio &#243;seo bajo&#63; En nuestra opini&#243;n&#44; est&#225; claro que el recambio &#243;seo bajo representa una situaci&#243;n que favorece la calcificaci&#243;n vascular&#44; en especial si existe exceso de f&#243;sforo y calcio&#46; Conocida la elevada frecuencia de hiperfosforemia y el importante papel que posee el f&#243;sforo en el inicio de la calcificaci&#243;n vascular&#44; se podr&#237;a especular que los pacientes con ERC&#44; hiperfosforemia y bajo recambio &#243;seo se encuentran en riesgo de tener mayores problemas en el &#225;rbol vascular&#46; Sin embargo&#44; la masa &#243;sea baja y la hiperfosforemia no son los &#250;nicos detonantes del desarrollo de la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC&#46; De hecho&#44; el aumento de recambio &#243;seo est&#225; presente&#44; al menos&#44; en un tercio de la poblaci&#243;n con ERC y tambi&#233;n se sabe que incrementa el riesgo de calcificaci&#243;n vascular&#46; No cabe duda de que otros factores tambi&#233;n promueven la calcificaci&#243;n vascular&#59; la inflamaci&#243;n desempe&#241;ar&#237;a un papel muy importante&#44; en especial en pacientes con diabetes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#191;PODR&#205;AN TENER LA P&#201;RDIDA DE HUESO Y LA CALCIFICACI&#211;N VASCULAR TRATAMIENTOS COMUNES&#63;</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante los &#250;ltimos a&#241;os&#44; diversos estudios han demostrado que la mineralizaci&#243;n &#243;sea y la calcificaci&#243;n vascular comparten rutas y mecanismos etiopatog&#233;nicos&#46; De los factores implicados en calcificaci&#243;n vascular descritos en la figura 1&#44; nos gustar&#237;a destacar que salvo oncostatina&#44; LDL-Ox y fetu&#237;na A&#44; todos los dem&#225;s han sido relacionados con el proceso de mineralizaci&#243;n &#243;sea&#46; Por tanto&#44; es comprensible que hayan comenzado aproximaciones terap&#233;uticas para intentar controlar tanto la calcificaci&#243;n vascular como la p&#233;rdida de hueso con un solo f&#225;rmaco&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el centro de las estrategias para prevenir la calcificaci&#243;n vascular ha consistido en el control del f&#243;sforo s&#233;rico&#46; Est&#225;n disponibles varios captores del f&#243;sforo&#44; algunos de los cuales contienen calcio&#46; Si los captores no c&#225;lcicos contribuyen o no a la progresi&#243;n de la calcificaci&#243;n vascular&#44; ha sido objeto de un amplio debate&#46; Algunos estudios han demostrado que los captores de f&#243;sforo no c&#225;lcicos podr&#237;an atenuar la calcificaci&#243;n vascular&#44; en comparaci&#243;n con captores con calcio<span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span>&#44; si bien no todos los resultados son homog&#233;neos<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Se ha sugerido que el uso de captores de f&#243;sforo con calcio deber&#237;a evitarse en pacientes con bajo recambio &#243;seo y&#44; especialmente&#44; en el caso de enfermedad &#243;sea adin&#225;mica probada<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dadas las claras evidencias del papel del f&#243;sforo sobre la calcificaci&#243;n y rigidez vascular e incremento del riesgo de mortalidad&#44; se deber&#237;a prestar un m&#225;ximo de atenci&#243;n a la reducci&#243;n de los niveles de f&#243;sforo s&#233;rico&#59; esto podr&#237;a colaborar a mantener una buena salud &#243;sea&#46; El tratamiento con carbonato de lantano ha demostrado que se asocia con mejores par&#225;metros histomorfom&#233;tricos tanto en pacientes con enfermedad de recambio &#243;seo elevado como bajo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Como la sobrecarga de f&#243;sforo podr&#237;a estar presente antes del desarrollo de la hiperfosfatemia&#44; es posible que contribuya precozmente al desarrollo de calcificaci&#243;n vascular&#46; La restricci&#243;n de f&#243;sforo&#44; antes de observarse la hiperfosfatemia&#44; constituye una hip&#243;tesis interesante que debemos responder con estudios prospectivos en esta &#225;rea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto de dosis bajas de distintos activadores del receptor de vitamina D sobre la calcificaci&#243;n vascular en pacientes con ERC tiene todav&#237;a interrogantes&#44; pero varios estudios han mostrado beneficio&#44; no s&#243;lo en el metabolismo &#243;seo y mineral&#44; sino tambi&#233;n en la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">39</span> y en la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Existen tambi&#233;n evidencias que indican que el cinacalcet&#44; que ejerce su efecto principal sobre la paratiroides&#44; tambi&#233;n podr&#237;a ser beneficioso para la calcificaci&#243;n vascular de pacientes en di&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; pero los datos cl&#237;nicos son todav&#237;a limitados<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Uno de los agentes m&#225;s interesantes en esta &#225;rea es el anticuerpo monoclonal frente a RANKL&#44; denosumab&#44; que simula la acci&#243;n de la OPG<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; El tratamiento con denosumab ha demostrado obtener importantes mejoras en el perfil &#243;seo de pacientes con osteoporosis&#59; sin embargo&#44; su efecto sobre la calcificaci&#243;n vascular en humanos a&#250;n no est&#225; claro&#46; Los estudios precl&#237;nicos en ratones han sugerido la posibilidad de que la inhibici&#243;n del activador del receptor del ligando NF-kB por denosumab puede mediar su efecto&#44; atenuando la deposici&#243;n de calcio en la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Otra mol&#233;cula de la que no podemos olvidar su potencial papel anab&#243;lico para el esqueleto y protector frente a la calcificaci&#243;n vascular es la BMP-7<span class="elsevierStyleSup">43</span> de la que&#44; de momento&#44; se tienen resultados alentadores&#44; pero s&#243;lo en el &#225;mbito experimental&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el grupo de agentes que act&#250;an sobre el hueso y que podr&#237;an tener eficacia atenuando la calcificaci&#243;n vascular&#44; se encuentran los bisfosfonatos&#44; an&#225;logos hidrolizables del pirofosfato&#44; que se emplean desde hace m&#225;s de 20 a&#241;os en el tratamiento de la osteoporosis&#46; Los bisfosfonatos se absorben r&#225;pidamente en la superficie de los cristales de hidroxiapatita en el hueso y son potentes inhibidores de la resorci&#243;n &#243;sea&#46; Poseen un potente efecto inhibitorio sobre la actividad osteocl&#225;stica&#46; Adem&#225;s&#44; se ha visto en modelos experimentales que inhiben la calcificaci&#243;n de tejidos blandos&#44; evitan la calcificaci&#243;n de aorta y arterias renales inducida por vitamina D&#44; as&#237; como otras formas de calcificaci&#243;n ect&#243;pica<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el cual los bisfosfonatos inhiben la calcificaci&#243;n vascular no est&#225; dilucidado&#44; pero se han sugerido diferentes hip&#243;tesis&#46; La m&#225;s aceptada es que&#44; al inhibir la resorci&#243;n &#243;sea&#44; disminuyen la liberaci&#243;n de calcio y f&#243;sforo del hueso y&#44; con ello&#44; su disponibilidad para depositarse en los vasos&#46; Es decir&#44; su efecto beneficioso se basar&#237;a en su capacidad antirresortiva&#44; pero sin alterar la formaci&#243;n &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; los resultados de un estudio experimental reciente van en contra de esta hip&#243;tesis&#44; dado que se ha observado que la concentracion s&#233;rica de bisfosfonatos capaz de inhibir la calcificaci&#243;n vascular tambi&#233;n induce disminuci&#243;n del recambio &#243;seo<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#44; hecho que pone en entredicho la utilidad de los bisfosfonatos como tratamiento de la calcificaci&#243;n vascular&#44; dado que el aumento de dosis implicar&#237;a el riesgo de disminuir excesivamente el recambio &#243;seo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tambi&#233;n se ha sugerido que los bisfosfonatos podr&#237;an tener un efecto directo sobre el vaso&#44; previniendo la formaci&#243;n de cristales de hidroxiapatita<span class="elsevierStyleSup">45</span>&#46; Otra de las hip&#243;tesis se&#241;ala que los pacientes en di&#225;lisis presentan niveles de pirofosfato s&#233;rico bajos&#44; lo que podr&#237;a ser un mecanismo que contribuyera al desarrollo de las calcificaciones vasculares&#46; Los estudios con bisfosfonatos en pacientes en di&#225;lisis son escasos&#59; algunos han mostrado que los bisfosfonatos a dosis bajas podr&#237;an tener efectos beneficiosos sobre las calcificaciones a&#243;rticas o coronarias<span class="elsevierStyleSup">46-48</span>&#44; pero otro estudio piloto en pacientes con ERC grado 3-4 no mostr&#243; beneficios<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; considerando los mecanismos etiopatog&#233;nicos comunes de las dos alteraciones discutidas&#44; parece l&#243;gico pensar que en un futuro podamos&#44; tal vez&#44; contar con f&#225;rmacos que puedan afectar positivamente&#44; a la vez&#44; al metabolismo &#243;seo y a la vasculatura&#44; pero de momento se necesitan m&#225;s datos&#44; tanto en el &#225;mbito precl&#237;nico como en los pacientes&#46; Los f&#225;rmacos acerca de los que existen m&#225;s evidencias son los bisfosfonatos&#44; pero no son todav&#237;a suficentes para que puedan ser utilizados&#44; sistem&#225;ticamente&#44; como tratamiento de la calcificaci&#243;n vascular&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="11070&#95;18107&#95;19276&#95;es&#95;11070&#95;18923&#95;19276&#95;es&#95;6&#95;dr&#46;&#95;cannata&#95;040511&#95;f1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">11070&#95;18107&#95;19276&#95;es&#95;11070&#95;18923&#95;19276&#95;es&#95;6&#95;dr&#46;&#95;cannata&#95;040511&#95;f1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Promotores e inhibidores de la mineralizaci&#243;n vascular y &#243;sea&#46;</p>"
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ISSN: 20137575
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