Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen una elevada prevalencia e incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV). La presencia de factores de riesgo vascular tradicionales como hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM) y dislipemia, más frecuentes en la ERC, y de otros factores con capacidad de producir daño vascular muy relacionados con la insuficiencia renal, como inflamación crónica, estrés oxidativo y calcificaciones vasculares (CV), entre otros, contribuyen a la elevada morbimortalidad cardiovascular de la ERC1,2.

En la ERC se puede observar un aumento de la rigidez arterial central (aórtica) que resume el efecto en el tiempo de todos estos factores vasculopáticos. Una mayor rigidez arterial central tiene repercusión en la hemodinámica central con efectos en la estructura y función cardiaca y en la perfusión de órganos como cerebro y riñón. De hecho, en sujetos con ERC, el aumento de la rigidez aórtica ha demostrado su valor predictor de mortalidad, de eventos cardiovasculares y de la progresión del deterioro de la función renal3–5.

Las CV que se observan en la ERC se extienden por diferentes territorios vasculares y su número e intensidad aumentan con el grado de insuficiencia renal6. Dos procesos patológicos subyacen en las CV. Por una parte, una calcificación de la íntima, frecuente también en la población normal, y, por otra parte, una calcificación de la capa media vascular más frecuente en la ERC, edad avanzada y en la DM. Estos procesos, que coexisten con frecuencia, tienen diferente impacto en los eventos cardiovasculares. Una calcificación de la íntima se asociaría a enfermedad arterial oclusiva por aterosclerosis, mientras que la calcificación de la capa media condicionaría un aumento de la rigidez arterial, y consecuentemente, cambios en la hemodinámica central con repercusión en la estructura y función cardiaca (hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca) y cambios en la perfusión de órganos diana como riñón, entre otros7.

Aunque los métodos de imagen son útiles para detectar las CV, es posible que el uso combinado de las técnicas de imagen, los biomarcadores circulantes8 y los test de función arterial como rigidez arterial ayuden al diagnóstico de las CV.

Dada la posible repercusión teórica de las CV y otros factores asociados con la ERC sobre la rigidez aórtica, el propósito de este estudio fue analizar, en sujetos con ERC estadios 3-4, el grado de asociación de las CV en dos territorios diferentes: aorta abdominal y coronarias, con la rigidez aórtica determinada por la velocidad de pulso carótida-femoral (Vpc-f).

Estudiamos 87 pacientes, con una mediana de edad de 66 (14) años. El 65,5% eran hombres, con ERC estadio 3 (56%) y 4 (44%). El 46% de todos los pacientes tenían DM. Considerando todo el grupo, el valor de la Vpc-f fue de 11,3±2,6m/s y el del iVpc-f 10,6±1m/s.

El estudio de las CAA se hizo en 83 pacientes y el de CC en 40. Dos de estos últimos fueron excluidos del análisis final por deficiencias técnicas del cardiotac. Un 77% de los enfermos presentaban CAA y el 87% tenían CC.

En la tabla 1 se reflejan los datos clínicos y de laboratorio en los enfermos con Vpc-f≥12m/s y con Vpc-f<12. En el grupo con Vpc-f≥12m/s había mayor número de hombres, de personas con DM y de tabaquismo. La edad era significativamente mayor en este grupo. El porcentaje de pacientes con ECV era cuantitativamente, pero no significativamente, mayor en el grupo con Vpc-f≥12m/s, en el que también había mayor número de sujetos tratados con estatinas y antiagregantes. El FGe era mayor en el grupo con Vpc-f≥12 [34±10 vs. 29±9m/s, p=0,03]. Sin embargo, cuando se consideraban solo las personas sin DM o se hacía el ajuste a la presencia de DM, desaparecía la diferencia en el FG entre los grupos.

La PASb, PASc, PPb y PPc y el iVpc-f fueron significativamente más elevados en el grupo con Vpc-f≥12 m/s (tabla 2).

La puntuación de CAA y CC fue significativamente mayor en el grupo con Vpc-f≥12m/s (tabla 2).

El iVpc-f aumentaba progresivamente con los cuartiles del iKauppila (fig. 1A); los pacientes con una puntuación de iAgatston>400UH tuvieron un iVpc-f más elevado que los que tenían una puntuación ≤400 (fig. 1B).

Figura 1.

Valores del índice de la velocidad de pulso carótida-femoral (iVpc-f) según los cuartiles del índice de Kauppila (iKauppila) (A) y el índice de Agatston (iAgatston) (B).

(0,09MB).

En la tabla 3 se expresan las correlaciones entre iVpc-f, iKauppila e iAgatston con otras variables. Se objetivó una correlación directa significativa entre iVpc-f e iKauppila, iAgatston, tabaquismo, IMC (índice de masa corporal), presencia de DM y enfermedad cardiovascular, e inversa con c-HDL. El iKauppila y el iAgatston se correlacionaron de forma directa y significativa, y ambos lo hicieron directamente con los parámetros de pulsatilidad arterial (PPb y PPc). El grado de CAA (iKauppila) se correlacionó directamente con la edad, tabaquismo, IMC y presencia de DM. No se observó correlación significativa entre el iVpc-f y CV con los parámetros del metabolismo fosfocálcico, inflamatorios ni con los valores de ácido úrico.

Comparados con las personas sin diabetes, el grupo con DM tuvo valores más elevados de iVpc-f [10,8 (1,1) vs. 10,3 (1,5) m/s; p=0,001] y log iKauppila [2 (1) vs. 0,69 (2); p=0,009]. Dado que los pacientes con DM tenían mayor edad e IMC, se hizo ajuste a estas variables (ANCOVA) comprobándose que persistían diferencias significativas en iVpc-f e iKauppila. Para cualquier valor de PAM los sujetos con DM tenían mayor Vpc-f que los no diabéticos (fig. 2).

Figura 2.

Correlación entre el índice de velocidad de pulso carótida-femoral (iVpc-f) y la presión arterial media (PAM) en sujetos con y sin diabetes mellitus (DM).

(0,09MB).

En el análisis de regresión múltiple la presencia de DM y la excreción urinaria de albúmina se asociaron de forma significativa con el valor del iVpc-f. Cuando se introducía en el modelo el iKauppila, se atenuaba la participación de la DM (tabla 4).

El iVpc-f, la existencia de DM y el tabaquismo fueron las únicas variables asociadas significativamente con la intensidad de las CAA determinada por iKauppila (tabla 5A). Cuando en la regresión logística se consideraba como variable dependiente la existencia o no de CAA, solamente la iVpc-f era explicativa de su presencia (tabla 5B).

La prevalencia global de CC fue del 87% (del 77% en el grupo sin DM y del 92% en el grupo con DM). La intensidad de las CC también fue mayor en las personas con diabetes (52% de los DM tenían iAgatston>400UH vs. 38% en los sujetos que no la sufren).

La magnitud de las CAA fue la única variable asociada independientemente con la intensidad de las CC (β=3,12, p=0,001) (tabla 6A). La presencia de CAA identificó pacientes con CC con una sensibilidad del 73%, una especificidad del 100%, un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 38% (X2 para CC presentes/ausentes vs. CAA presentes/ausentes: p=0,002).

El iVpc-f entró en el modelo de regresión logística como predictor de la presencia de CC (OR: 3,35, IC 95%: 1,04-10,2; p=0,04) (tabla 6B).

En las curvas ROC, el área bajo la curva para las CAA y CC fue 0,82 (IC 95%: 0,71-0,93, p=0,001) y 0,81 (IC 95%: 0,67-0,96, p=0,02), respectivamente (fig. 3 A y B). Un valor de iVpc-f≥10,25m/s predecía la presencia de CAA con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 65%. Un valor de iVpc-f≥10,12m/s predecía la presencia de CC con una sensibilidad del 76% y una especificidad del 80%.

Figura 3.

Análisis de la curva ROC (Receiver operating characteristic) para las calcificaciones de aorta abdominal (A) y coronarias (B) usando el iVpc-f (índice de velocidad de pulso carótida-femoral). ABC: área bajo la curva.

(0,06MB).

Nuestro trabajo demuestra que en sujetos con ERC estadios 3 y 4 hay un aumento de la rigidez arterial aórtica, independiente de los valores de la PA y de la edad, cuando se asocia con la presencia de DM, y una elevada prevalencia de CAA y CC que coexisten con mucha frecuencia. Hay, además, una relación estrecha y recíproca entre la rigidez aórtica y la presencia de las CV. Las CAA se asocian a un aumento de la rigidez central y, a su vez, un incremento de la rigidez aórtica se relaciona con la presencia de CAA y de CC.

Varios estudios han demostrado un aumento de la rigidez aórtica evaluada por la Vpc-f en la ERC, invocándose la participación de factores de riesgo vascular tradicionales, más frecuentes en la ERC, y de factores de riesgo característicos de la ERC3,4,17. Pocas publicaciones, sin embargo, han analizado la Vpc-f en la ERC tras ajuste a factores que pueden modificarla. Es especialmente importante la consideración de la PA ya que la relación entre esta y la rigidez arterial es exponencial. A medida que aumenta la PA la carga soportada por la pared vascular es transferida desde las fibras elásticas a las más rígidas de colágeno18. En nuestro trabajo investigamos el valor de la Vpc-f ajustada a la PA, edad, sexo y frecuencia cardiaca (iVpc-f).

Se ha descrito una asociación negativa significativa entre la función renal y la rigidez aórtica19. En nuestro trabajo no existió tal correlación y, además, observamos un inesperado valor de FG, cuantitativamente poco importante, pero significativamente mayor en el grupo con Vpc-f>12m/s. Es posible que estos hechos sean atribuibles, por una parte, al estrecho rango del FG de la población estudiada y, por otra parte, al efecto de la DM en la que la hiperfiltración puede oscurecer-interferir la asociación entre FG y rigidez arterial. De hecho, la diferencia de FG entre los dos grupos clasificados según la Vpc-f desaparecía cuando se consideraba la presencia de DM.

La rigidez de la pared arterial es determinada por varios mecanismos que afectan a las capas íntima, media y adventicia de la pared vascular e incluyen disfunción endotelial, un descenso de la relación elastina/colágeno, inflamación inducida por especies reactivas de oxígeno, rigidez de células musculares lisas vasculares y calcificación. Se producen cambios fenotípicos de las células musculares lisas vasculares (CMLV) relacionados con la mecano-transducción (relación entre matriz extracelular y CMLV), estrés oxidativo y con factores metabólicos y epigenéticos20. Hay una participación multicelular con interacción, mediada por diversas moléculas, entre células endoteliales, inflamatorias, fibroblastos, pericitos y células progenitoras con las CMLV. Todos estos mecanismos participan en el aumento de rigidez aórtica que acompaña al envejecimiento arterial normal y en el envejecimiento vascular que acontece de forma precoz en la ERC y DM3,18. Como es de esperar y también comprobamos en nuestro estudio, el aumento de la rigidez arterial es mayor cuando coexisten ambas condiciones21. De hecho, aunque evidenciamos una correlación significativa entre iVpc-f y otros factores y marcadores de riesgo vascular, solo la DM, la albuminuria y las CAA entraron en el modelo de regresión de asociación independiente con el iVpc-f.

Entre los mecanismos potenciales de una mayor rigidez aórtica en la DM se encuentran la acumulación de productos avanzados de glicación en el colágeno de la pared vascular haciéndolo resistente a la degradación enzimática22 y las alteraciones en la síntesis de óxido nítrico (ON), producción de superóxido y disfunción endotelial observados en situación de resistencia a insulina23.

En nuestro estudio la asociación de DM y el iVpc-f se atenuaba cuando se introducía en el modelo el iKauppila de CAA. Es posible que el efecto independiente de DM en la rigidez aórtica sea oscurecido en alguna cuantía por la asociación conocida de DM con CV24, calcificación en la que participan mecanismos inflamatorios, y alteraciones en la concentración de proteínas promotoras e inhibidoras de la calcificación que son de mayor intensidad cuando coexisten DM y ERC25,26.

La asociación entre albuminuria y la magnitud de la rigidez aórtica ya ha sido descrita previamente10,27. Una aorta rígida impide la atenuación de la pulsatilidad arterial permitiendo su trasmisión a órganos de baja resistencia como el riñón, promoviendo albuminuria. La presencia de albuminuria en rango normal-alto se ha descrito como marcador precoz de aumento de la rigidez aórtica27.

Las CV son frecuentes en múltiples territorios en la ERC, aumentando su prevalencia con el estadio de la ERC. En nuestro estudio la prevalencia de CAA detectadas por radiología en sujetos con ERC estadio 3-4 fue del 77%. Esta prevalencia es similar a la encontrada en otros trabajos que utilizan tomografía computarizada como el de Sørensen et al. (77,3% en estadio 3 y 82,3% en estadio 4)6 y en el estudio IMPROVE-CKD (81% en estadios 3b y 4)28.

Igual que en la única publicación sobre asociación entre calcificaciones arteriales y rigidez aórtica que incluyó sujetos con ERC estadios 3-429, en nuestro trabajo la intensidad de la CAA se asoció de forma independiente con la rigidez aórtica. Se ha demostrado en animales de experimentación que la degradación de las fibras elásticas de la pared arterial (como se observa en el envejecimiento, HTA, DM y ERC) induce depósitos de calcio en la túnica media30. A su vez, la calcificación de esta induce destrucción adicional de la elastina31 promoviendo arterias más rígidas.

Además de la DM y el iVpc-f, en nuestro estudio el tabaquismo también se asoció de forma independiente con el iKauppila. El tabaco genera daño estructural y funcional vascular. Produce daño endotelial, aumento de la producción de superóxido y disminución de disponibilidad de ON, entre otros32. Tanto en fumadores activos como en exfumadores se observa un aumento de los índices de aterosclerosis33. En un estudio poblacional en el que la Vpc-f se asociaba con la calcificación de la aorta toracoabdominal, el grado de esta última se vinculaba positivamente con la edad, PA, DM y el grado de tabaquismo34. Además de sus efectos en la aterogénesis, el tabaquismo puede favorecer las CV por otros mecanismos. El tabaquismo era uno de los determinantes independientes de valores reducidos de fetuína-A en sujetos con trasplante renal y CV35. Además, estudios in vitro han demostrado que la nicotina induce calcificación de CMLV promoviendo la expresión de genes osteogénicos [Runt-related transcription factor 2 (Runx2), osterix (Osx), osteopontina (OPN)] por aumento de la actividad de Nox5 (nicotinamida dinucleótido fosfato oxidasa)36.

La estrecha relación entre CAA y rigidez aórtica se refuerza por la comprobación en nuestro estudio de una relación recíproca entre ellas. La cuantía de las CAA se vinculaba a un aumento de la rigidez aórtica y, a su vez, la magnitud de la rigidez aórtica ajustada a edad, PA y género se asociaba de forma independiente con el grado de CAA y era la única variable predictora de la presencia de CAA. De hecho, en la curva ROC el iVpc-f (≥10,15m/s) tenía un elevado valor predictivo positivo. Dos estudios que incluyeron sujetos con ERC en diversos estadios en un caso29 y pacientes con ERC tratados con hemodiálisis en otro37 han comprobado también una asociación independiente entre Vpc-f y CAA.

En nuestro trabajo el 87% de los pacientes presentaron algún grado de CC. En un reciente metaanálisis se reportó una prevalencia de CC en pacientes con ERC en prediálisis y diálisis del 60% (de 24 a 90%)38. En otras dos publicaciones que, como la nuestra, incluyeron pacientes con ERC estadio 3-4, la prevalencia de CC fue del 60-68% (74% en el subgrupo con DM)39,40. La edad de los pacientes en estos estudios era menor que la de nuestros enfermos y en uno de ellos se excluían los sujetos con enfermedad coronaria. Estos dos hechos pueden explicar la menor prevalencia de CC en estas investigaciones.

En estudios de autopsia en sujetos con ERC y coronariopatía, comparados con sujetos sin ERC, predomina la calcificación de la íntima en las arterias coronarias. Un mayor porcentaje de enfermos renales tienen calcificación de la íntima que además es de mayor intensidad. Solo en un 18% de sujetos con ERC, estadios 4 y 5, en segmentos con y sin calcificación de la íntima se evidenció calcificación de la media de las arterias coronarias41. Sin embargo, en otros territorios vasculares como la aorta se ha demostrado que, en estadios precoces de ERC, comparado con sujetos sin ERC, existe calcificación de la media (que se asocia con aumento de la rigidez aórtica) mientras que, en estadios más avanzados, se añade un mayor grosor y calificación de la íntima42.

La calcificación de la íntima es una entidad distinta de la calcificación de la media con la que, no obstante, comparte patomecanismos. La calcificación de la íntima es un fenómeno secundario a la inflamación asociada a la aterosclerosis. La microcalcificación de la placa de ateroma ocurre tras la liberación de vesículas de matriz, cuerpos apoptóticos y restos necróticos derivados de macrófagos y CLMV, que sirven de núcleo para la calcificación. A diferencia de la calcificación de la capa media, en la calcificación de la íntima la transformación osteocondrogénica de las CMLV es un fenómeno secundario al proceso inflamatorio primario que ocurre en la placa de ateroma43.

Aunque se ha comprobado que en la ERC la distribución de la calcificación en la íntima frente a la media es diferente en los diversos territorios vasculares (por ejemplo, en las arterias coronarias y arterias elásticas la calcificación de las placas ateroscleróticas de la íntima es más prominente que en las arterias musculares de la extremidad superior en las que predomina la calcificación de la media con resistencia relativa a la aterosclerosis), en la ERC es común la coexistencia de calcificaciones de la íntima y de la media en los mismos o diferentes territorios vasculares. Este hecho se puede fundamentar en la existencia de diversos tipos de células, además de las CMLV, que bajo diferentes estímulos tienen capacidad de transformación osteoblástica (células endoteliales, pericitos, miofibroblastos, células progenitoras), células que se comunican entre sí a través de exosomas y diversas señales moleculares [(sistemas BMP (proteína morfogénica ósea), OPG/RANK/RANKL (osteoprotegerina/activador del receptor del factor nuclear kB/ ligando de RANK), Wnt/β catenina y AGE (productos avanzados de glicación)], formando una eficaz red de desarrollo de CV44.

En nuestro estudio la magnitud de las CAA (iKauppila) fue la única variable que se asoció de forma independiente con la intensidad de las CC (iAgatston) y, además, la presencia de CAA demostradas por radiología evidenciaron una gran especificidad para la presencia de CC. Es posible que las calcificaciones observadas de la aorta abdominal representen calcificación conjunta de la media y de la íntima (arteriosclerosis y aterosclerosis) de la pared vascular y así se asocia a un aumento de la rigidez arterial y también a la calcificación de la íntima (aterosclerosis) coronaria. En un trabajo realizado en sujetos con ERC estadio 3 (FGe 50ml/min/1,73 m2) y DM, la prevalencia de CAA y CC (detectadas por TC) era mayor que la observada en sujetos con DM sin ERC. Aunque no se evaluó la asociación entre la calcificación de ambos territorios vasculares se concluyó que ambos tipos podían representar aterosclerosis45. En otra publicación que incluyó sujetos con ERC estadios 3-4, el grado de CAA detectado por TC se asociaba de forma independiente con un iAgatston superior a 400UH, y el estadístico C para predecir la presencia de CC severas aumentaba de forma significativa cuando se añadía el índice de calcificación de aorta abdominal a otros factores de riesgo vascular tradicionales46.

En el presente estudio el iVpc-f predecía la presencia de CC. En nuestro conocimiento, solo 3 trabajos han estudiado la relación entre rigidez aórtica y CC en sujetos con ERC. En dos de ellos, realizados en sujetos con ERC tratados con hemodiálisis, se observó una correlación directa entre Vpc-f y CC37,47, mientras que en otro que también incluía sujetos con estadios menos avanzados de ERC, la asociación entre Vpc-f y CC desaparecía en el análisis multivariante cuando se incorporaban la edad, PAM, DM y CAA que sí se asociaban con la Vpc-f29. El iVpc-f usado en nuestro estudio incorporaba la edad, sexo y PAM y predecía la presencia de CC, y en la curva ROC se evidenció que un valor de iVpc-f igual o superior a 10,12m/s aportaba valores aceptables de discriminación de la presencia de CC. Es posible que esta asociación sea atribuible a la repercusión que tiene sobre la circulación coronaria un aumento de la rigidez aórtica y las alteraciones hemodinámicas secundarias (aumento de pulsatilidad, entre otras). Hay evidencias clínicas y experimentales que demuestran un importante papel de las fuerzas biomecánicas en la génesis de la aterosclerosis coronaria48,49.

Se ha demostrado en sujetos con ERC avanzada que un valor elevado de proteína de matriz Gla (MGP) defosforilada y no carboxilada (dp-ucMGP) (es decir, sin capacidad de acción inhibitoria de calcificación) es un predictor independiente de aumento de CV y se correlaciona con la intensidad de CC y el grado de calcificación de la media de otras arterias50. Por otra parte, en la ERC valores elevados de dp-ucMPG51 y de partículas calciproteicas conteniendo fetuína A fosforilada, expresión de un medio procalcificante52, se asocian a valores elevados de rigidez aórtica. En sujetos con ERC estadio 3-4, un incremento de la propensión de calcificación cuantificada como tiempo de transformación de partículas calciproteicas de primarias a secundarias se asociaba de forma independiente con la Vpc-f basal y con su aumento progresivo durante 30 meses53. Todos estos datos, juntamente con nuestros hallazgos, hacen plausible que un parámetro de función arterial como es la rigidez aórtica asociado a un biomarcador de calcificación vascular permita una identificación precoz de CV en pacientes con ERC.

Nuestro trabajo tiene limitaciones. Se trata de un estudio transversal, por lo que no podemos saber si la rigidez aórtica progresa de forma paralela con las CV ni el impacto pronóstico de este marcador de función arterial sobre eventos cardiovasculares y renales. Sí podemos afirmar que en la ERC estadio 3-4 hay mayor rigidez aórtica cuanto mayor es el grado de calcificación vascular. Otra limitación es que el estudio de CC se hizo en un número de enfermos más reducido que el de las calificaciones aórticas y estas últimas fueron detectadas por métodos radiográficos. Pese a esto, nuestros resultados tienen consistencia estadística. Por otra parte, hay estudios observacionales que demuestran que las CV detectadas por radiología son un parámetro alternativo válido con un valor pronóstico de eventos cardiovasculares que supera al de muchos de los factores de riesgo tradicionales, y que existe una correlación significativa entre iKauppila y las CAA detectadas por TC54,55.

Nuestro trabajo tiene como fortalezas la inclusión de pacientes con función renal uniforme (ERC estadios 3 y 4), el análisis de la relación entre rigidez aórtica (ajustada a edad, sexo y presión arterial) y las CAA y CC utilizando la técnica considerada gold estándar para la determinación de la rigidez aórtica, y el corto intervalo de tiempo entre la determinación de la Vpc-f y el estudio de las CV.

En resumen, en los sujetos con ERC estadios 3 y 4 hay un aumento de la rigidez aórtica medida por el iVpc-f cuando a la ERC se añade DM, y una elevada prevalencia de CAA y CC que con frecuencia coexisten. Esta mayor rigidez aórtica se asocia de forma independiente con las CV tanto en la aorta abdominal como en las arterias coronarias y puede ser un marcador útil para detectar su presencia.

La Sociedad Española de Nefrología, en el documento de actualización y adaptación de las guías KDIGO (Kidney Disease Initiative Global Outcomes) sobre alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la ERC, recomienda para la detección de CV en la ERC estadio 3-4 la realización de una radiografía lateral de columna lumbar basalmente y cada 2-3 años en el seguimiento56. Dada la asociación demostrada en este trabajo entre la rigidez aórtica y las CAA y CC, parece razonable proponer la inclusión de la Vpc-f como método adicional del estudio de las CV. Sería interesante en futuras investigaciones prospectivas analizar si el estudio de la rigidez aórtica asociado a un biomarcador circulante de calcificación vascular, con o sin marcadores de imagen, permite el diagnóstico (o un diagnóstico más precoz) de las CV en la ERC.

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado para la realización del estudio, que cumplió todos los criterios éticos de la institución donde se realizó.

No ha existido ningún tipo de financiación por parte de institución alguna.

Ninguno.