La ERC favorece la aparición y el mantenimiento de la FA, y esta, a su vez, repercute en la función renal. En un estudio prospectivo poblacional, tras 6años de seguimiento, el riesgo de aparición de FA en sujetos con FGe entre 60 y 30 y <30ml/min/1,73m2 era del 22 y del 57%, respectivamente. A su vez, en los sujetos con FA inicial se objetivó, durante el seguimiento, un aumento del riesgo de descenso del FG y de aparición de proteinuria, independiente de la presencia de HTA tratada o DM14. La ERC favorece la recurrencia de la FA tras ablación con catéter y, a su vez, la restauración del ritmo sinusal produce mejoría mantenida de la función renal15,16. En adultos con ERC la aparición de FA favorece la progresión de la enfermedad renal17. Además del posible efecto hemodinámico de la FA sobre la función renal, esta relación bidireccional entre ERC y FA apoya el concepto de que las dos condiciones comparten vías anormales de señalización molecular que contribuyen a su patogénesis18,19.

En la ERC hay mayor riesgo de eventos cardiovasculares (CV) y tromboembólicos que se fundamenta en alteraciones fisiopatológicas que favorecen la hipercoagulabilidad, como mayor estasis sanguínea atrial izquierda y el aumento de mediadores procoagulantes y proinflamatorios20,21.

En la ERC se observan, además, alteraciones de la estructura del coágulo de fibrina que se incrementan con el grado de ERC y pueden condicionar mayor resistencia a la fibrinólisis22,23.

La FA aumenta 4-5 veces el riesgo de ictus. En todos los grados de ERC la presencia de FA aumenta la incidencia de ictus y la mortalidad8,24. Los sujetos con ERC y FA tienen mayor riesgo de ictus y de mortalidad que aquellos con ERC sin FA8,25.

En el estudio Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) se comprobó que, en sujetos con ERC y FGe 20-60ml/min/1,73m2, la FA de nueva aparición se asociaba de forma independiente a mayor riesgo de insuficiencia cardiaca (IC), infarto de miocardio, ictus y muerte26. En sujetos con ERC en terapia con diálisis y FA de nueva aparición el ajuste al riesgo competitivo de muerte hospitalaria puede reducir la importancia de la participación de la FA en el ictus y así mitigar la eficacia de algunas estrategias terapéuticas preventivas en el ictus27.

Hay pocos estudios con warfarina en pacientes con FA y ERC, que en estadios 4, 5 y 5D han sido excluidos sistemáticamente de los ensayos clínicos. La administración de warfarina en dosis ajustada (international normalized ratio [INR] de 2-3), en comparación con aspirina más dosis bajas fijas de warfarina, en un número limitado de pacientes con ERC estadio3 redujo un 76% el riesgo de ictus/embolismo sistémico sin incremento de las hemorragias mayores35.

En una revisión sistemática y metaanálisis de estudios observacionales que incluían 11 cohortes (41.767 con ERC estadios3 y4, y 6.776 con ERC estadio5D), la warfarina reducía el riesgo de ictus y de mortalidad (36 y 25%, respectivamente), sin aumento del riesgo de hemorragias mayores en el grupo con ERC estadios3-4. En los pacientes con ERC en terapia sustitutiva con diálisis la warfarina no disminuía el riesgo de ictus/embolismo sistémico ni de mortalidad, con un aumento significativo de las hemorragias mayores. Se concluye de este estudio36 que la warfarina tiene una relación riesgo/beneficio favorable en la ERC moderada, pero no en los que tienen ERC estadio5D. Sin embargo, cuando se analizan los estudios (todos observacionales) sobre el efecto de la warfarina en sujetos con FA y ERC en diálisis se comprueba que hay resultados muy variables: reducción de la mortalidad total, efectos neutros, incremento de hospitalizaciones recurrentes de causa CV y, en algunos estudios, un aumento de ictus embólico y hemorrágico37-39. Esta disparidad puede deberse, en parte, a diferencias en la calidad de la anticoagulación. Estudios observacionales que disponen de resultados de INR objetivan que el tiempo en rango terapéutico (TRT), medida de calidad de anticoagulación (se recomienda que sea >70%), es más bajo en sujetos con ERC, lo que se relaciona con eventos embólicos y hemorrágicos40. Cuanto más bajo es el FG, menor es el TRT y mayor el número de ictus41.

El impacto de la ERC en el TRT puede atribuirse a varias causas: aunque la warfarina se elimina por vía hepática, es posible que la ERC afecte a su metabolismo y a su biodisponibilidad alterando la actividad del citocromo p450 2C942; en la ERC puede haber menos adherencia terapéutica debido a la frecuente polimedicación de estos enfermos; por último, las restricciones dietéticas por el riesgo de hiperkaliemia y la disbiosis intestinal, frecuente en la ERC43, pueden afectar a la ingesta y a la producción intestinal de vitaminaK.

Frecuentemente en la ERC moderada/severa se requiere una menor dosis de warfarina para mantener una anticoagulación terapéutica, hay un deficiente control de anticoagulación y un mayor riesgo de hemorragias44,45.

En los cuatro estudios fase3 de los ACOD (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán) se analizaron la eficacia en prevención de ictus/embolismo sistémico y la seguridad (complicaciones hemorrágicas mayores) de los ACOD en pacientes con FA no valvular de moderado-alto riesgo comparándolos con warfarina46-49. Un metaanálisis de los cuatro ensayos demuestra que los ACOD tienen mayor eficacia en la reducción de ictus/embolismo sistémico, tendencia a menor riesgo de hemorragias mayores, menor mortalidad y menos riesgo de ictus hemorrágico, y mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal50. En definitiva, un perfil favorable riesgo-beneficio de los ACOD comparados con warfarina.

Cuando se considera el uso de ACOD en pacientes con ERC y FA no valvular es importante tener en cuenta su metabolismo51,52. Todos son resecretados por el intestino a través de la glicoproteínaP; excepto el dabigatrán, los demás son metabolizados en diferente grado por el citocromo p450, subtipo 3A4, y sobre todo difieren en el grado de excreción renal (tabla 1). Son estas características farmacodinámicas las que han condicionado, en los estudios de ACOD, uno de los criterios de exclusión (pacientes con ERC estadios4, 5 y5D). La función renal también fue el determinante de la dosis (tabla 1). Pese a la ausencia de estudios clínicos de seguridad y en base a estudios farmacocinéticos, se han propuesto recomendaciones de prescripción y ajuste de dosis de los ACOD según la función renal, recomendaciones que varían según las agencias reguladoras y guías53-55 (tabla 2).

Es importante destacar varios hechos:

• 1.

  La ausencia de ensayos aleatorizados de ACOD en sujetos con ERC estadios4, 5 y5D.

• 2.

  En los estudios básicos la dosis inicial de ACOD no se modificó con los cambios evolutivos de la función renal.

• 3.

  La determinación de la función renal en estos estudios con ACOD se hizo mediante el Clcret. estimado con la fórmula de Cockcroft-Gault.

Los cuatro ensayos faseIII que comparan ACOD con warfarina hicieron un subanálisis de la eficacia y la seguridad en el subgrupo de sujetos con ERC definiendo la función renal según el Ccreat. (normal: Ccreat. >80ml/min; ERC ligera: Ccreat. 50-80ml/min; ERC moderada: Ccreat. 30-50ml/min). Todos excluyen del ensayo sujetos con Ccreat <30ml/min, salvo el estudio de apixabán, que excluye a los que tienen un Ccreat <25ml/min. De un total de 70.952 enfermos incluidos en los cuatro estudios, 45.265 tenían ERC ligera/moderada (estadios2 y3) y muy pocos (n=390) ERC severa (estadio4)56-59.

Como se puede observar en la tabla 3, los ACOD representan una alternativa más eficaz y segura que la warfarina en sujetos con ERC ligera/moderada. Es más, algunas de las ventajas y de los efectos beneficiosos de los ACOD frente a warfarina no se detectan en sujetos con función renal normal.

La comparación de los efectos de los ACOD frente a warfarina en sujetos con y sin ERC también se hizo mediante metaanálisis que incluían los cuatro estudios faseIII de los ACOD. En el metaanálisis de Zou et al.60 los ACOD, comparados con warfarina, producían similar disminución del riesgo de ictus/embolismo sistémico en sujetos con función renal normal (RR: 0,93; IC95%: 0,81-1,01). Sin embargo, la reducción del riesgo era mayor en los casos de ERC ligera y moderada (estadios2 y3): RR: 0,79; IC95%: 0,68-0,91, y RR: 0,87; IC95%: 0,69-0,94), respectivamente. La disminución de hemorragias mayores en los tratados con ACOD era mayor que en los que recibían warfarina tanto en los sujetos con función renal normal como en aquellos con ERC.

Resultados similares se obtuvieron en el metaanálisis de Del Carpio et al.61. La reducción del riesgo de ictus/embolismo sistémico en los tratados con ACOD frente a los tratados con warfarina fue superior en los que tenían ERC ligera y moderada (RR: 0,79; IC95%: 0,66-0,94, y RR: 0,71; IC95%: 0,62-0,81), respectivamente, mientras que fue similar en los que tenían una función renal normal (RR: 0,95; IC95%: 0,81-1,15). En ambos metaanálisis se observa una tendencia a una mayor reducción de hemorragias con los ACOD cuanto mayor es el grado de ERC, aunque existe mucha heterogeneidad.

En la evaluación de la Cochrane de los pacientes con ERC y FA no valvular incluidos en los estudios faseIII de los ACOD (12.155 con ERC estadio3; 390 estadio4) los sujetos tratados con ACOD comparados con los que recibían warfarina tenían menos riesgo de ictus/embolismo sistémico (RR: 0,81; IC95%: 0,65-1) y tendencia a menos hemorragias mayores (RR: 0,79; IC95%: 0,59-1,04)62. La mayor limitación de este trabajo, como reconocen los autores, es que solo representa a los pacientes con ERC estadio3.

Todos estos metaanálisis tienen el inconveniente de que los subgrupos incluidos según función renal no eran predeterminados y el análisis comparativo no era preespecificado en los estudios faseIII. Pese a ello, los resultados secundan una mayor eficacia y seguridad de los ACOD frente a warfarina en presencia de ERC ligera/moderada.

En una reciente revisión sistemática de estudios aleatorizados, estudios de cohortes y series de casos63 se constata que en la ERC moderada dabigatrán y apixabán, comparados con warfarina, reducían el riesgo de ictus/embolismo sistémico (HR: 0,55; IC95%: 0,34-0,85, y HR: 0,61; IC95%: 0,39-0,94), respectivamente), mientras que edoxabán y apixabán se asociaban a menor número de hemorragias mayores que warfarina.

Probablemente la mejor información que sustenta la elección de una anticoagulación óptima (ACOD frente a warfarina) sea la proporcionada por el «beneficio clínico neto» (BCN), que incorpora el riesgo de ictus/embolismo sistémico y de hemorragias mayores. Se calcula según la fórmula:

Tasa de ictus/embolismo sistémico en warfarina −tasa de ictus/embolismo sistémico en ACOD) −factor de ponderación ×(tasa de hemorragias mayores en ACOD −tasa de hemorragias mayores en warfarina) (el factor de ponderación refleja el impacto relativo, en términos de muerte e incapacidad, de las hemorragias mayores).

En un reciente metaanálisis de los estudios faseIII de los ACOD se analizó el BCN64. Los ACOD, comparados con warfarina, tenían un BCN positivo en sujetos con ERC ligera (1,59; IC95%: 1,03-2,15) y moderada (2,74; IC95%: 1,72-3,76). También en los sujetos con función renal normal los ACOD tenían un BCN superior a warfarina. A destacar que el BCN era progresivamente mayor con el incremento del estadio de la ERC. En la población frágil, el mayor determinante del BCN a favor de los ACOD era la menor tasa de hemorragias mayores con estos últimos. Por tanto, basados en el análisis del BCN, los ACOD son preferibles a la warfarina en la FA en los sujetos con ERC ligera-moderada (estadios2 y3).

Los estudios faseIII incluyen sujetos con función renal normal y ERC ligera y moderada (estadios2 y3), muy pocos casos de ERC severa (estadio4) y ninguno de estadios5 y5D.

Un reciente estudio prospectivo aleatorizado, abierto, que incluyó un reducido número de enfermos (42-46/grupo) con ERC y FA no valvular tratados con HD, comparó el efecto de tres estrategias de anticoagulación oral (AVK, rivaroxabán 10mg/día y rivaroxabán 10mg/día +vitaminaK2) sobre la progresión de depósitos cálcicos cardioaórticos (objetivo primario).Tras 18meses de seguimiento no se observaron diferencias significativas en la progresión de las calcificaciones CV entre los grupos. El número de complicaciones hemorrágicas severas fue significativamente menor en los tratados con rivaroxabán. No obstante, el estudio no tenía ni el diseño ni la potencia adecuados para comparar eventos CV ni hemorrágicos65.

En un estudio retrospectivo que incluyó sujetos con ERC y FA tratados con diálisis, tanto dabigatrán (n=281) como rivaroxabán (n=244), comparados con warfarina (8.064), se asociaron a mayor riesgo de hemorragia y muerte66. Sin embargo, el análisis de una amplia base datos de enfermos con ERC, estadios4 (n=1.349) y 5/5D (n=5.395) y FA no valvular y seguimiento de 1,5años, evidenció que, tras ajuste riguroso de covariables basales (propensity score), los enfermos tratados con rivaroxabán (n=1.896) tenían una reducción significativa del 32% (IC95%: 1-53%) de las complicaciones hemorrágicas comparados con los tratados con warfarina (n=4.848), sin diferencias en ictus y embolismo sistémico67.

En otro estudio observacional que comparó apixabán con warfarina en sujetos con ERC estadios4 (n=197) y 5D (n=105) se comprobó que los que recibían apixabán tenían, a partir de los 6meses de seguimiento, menos riesgo de hemorragia, siendo igual el riesgo de ictus/embolismo sistémico68.

Una investigación adicional retrospectiva de sujetos con FA y ERC en terapia con HD69 comparó warfarina (n=23.172) con apixabán (n=2.351). Los tratados con apixabán en dosis de 2,5mg/2 veces/día tenían menos hemorragias mayores (HR: 0,72; IC95%: 0,59-0,87) (p<0,001) y similar riesgo de ictus/embolismo sistémico (HR: 0,88; IC95%: 0,69-1,12; p=0,29), mientras que apixabán en dosis de 5mg/2 veces/día, comparado con warfarina, reducía el riesgo de ictus/embolismo sistémico (HR: 0,64; IC95%: 0,42-0,87; p=0,04) y de mortalidad (HR: 0,63; IC95%: 0,46-0,85; p=0,003).

Este último estudio, juntamente con otro de rivaroxabán o dabigatrán y 14 estudios de warfarina frente a no terapia, se incluyen en un reciente metaanálisis en red que concluye que en pacientes con FA tratados con HD la anticoagulación oral no se asocia a un menor riesgo de tromboembolismo; en estos enfermos apixabán 5mg/2 veces/día reduce la mortalidad; warfarina, dabigatrán y rivaroxabán se asocian con mayor riesgo de hemorragia que apixabán70.

Sin embargo, otros datos sugieren similar eficacia y seguridad de rivaroxabán y apixabán en enfermos con ERC 5 y 5D. Un análisis retrospectivo de 2.623 sujetos con FA no valvular y ERC estadios 5/5D no encontró, tras riguroso ajuste de covariables basales, diferencias en el riesgo de ictus-embolismo sistémico ni de hemorragias mayores entre los enfermos tratados con rivaroxabán (n=787) y apixabán (n=1.836). La mayoría de los enfermos recibían dosis estándar de estos ACOD71.

En resumen, hay datos derivados de estudios aleatorizados que demuestran un mayor beneficio clínico neto de los ACOD frente a warfarina en la ERC ligera/moderada (estadios2 y3) con FA no valvular. No hay estudios aleatorizados sólidos de ACOD en estadios4, 5 y5D. Estudios observacionales sugieren que en estos casos apixabán, y en algunos estudios rivaroxabán, pueden ofrecer ventajas frente a warfarina (menos ictus/embolismo sistémico y/o menos hemorragias mayores).

Pese a la falta de ensayos específicos en sujetos con ERC y FA, el uso de ACOD es frecuente en estos enfermos. En el reciente registro multinacional que analiza los factores principales que determinan la elección del tipo de anticoagulante oral en enfermos con FA no valvular de nuevo diagnóstico se incluyen 2.623 sujetos con ERC estadios3-5. El 45,8% de estos recibía tratamiento con ACOD72.

Los ACOD son eficaces y seguros como terapia anticoagulante en sujetos con ERC ligera-moderada y FA. También son eficaces y seguros (haciendo el adecuado ajuste de dosis) cuando la función renal se reduce una vez iniciada la terapia anticoagulante73.

Especial consideración merece el deterioro agudo de la función renal relacionado con la terapia anticoagulante oral. En 2009 un grupo de la universidad de Ohio publicó 9 casos de daño renal agudo (DRA) en sujetos tratados con warfarina. Su expresión clínica incluía, además de la elevación de la creatinina sérica, hematuria micro o macroscópica, ausencia de otras causas de insuficiencia renal aguda y, frecuentemente, valores supraterapéuticos de INR. Patológicamente se caracterizaba por la presencia de eritrocitos dismórficos en el espacio de Bowman, necrosis tubular, depósitos tubulares de hemosiderina y cilindros hemáticos intratubulares74. En todos los casos existían diferentes formas de nefropatía crónica subyacente (3casos con nefropatía IgA). Esta entidad se denominó «nefropatía relacionada con warfarina» (NRW). Recientemente se ha publicado un caso de nefropatía asociada a acenocumarol en un paciente con FA, un INR de 6,2 y nefropatía IgA75.

Posteriores estudios demostraron en sujetos tratados con warfarina, con y sin ERC subyacente y con una tasa del 16-33%, episodios de DRA asociados a valores de INR >3 y sin otra causa aparente de insuficiencia renal aguda. Estos episodios han sido catalogados como NRW76-78.

Hay que destacar, sin embargo, que dado el riesgo inherente a realizar biopsia renal en sujetos con INR elevado, en la mayoría de esos estudios el diagnóstico de NRW fue clínico. El DRA en este tipo de enfermos, en los que con frecuencia existe mucha comorbilidad cardiovascular, puede ser de otro origen (IC, ateroembolismo, hemorragia digestiva, inicio del bloqueo del SRAA, nefritis tubulointersticial, obstrucción por coágulos, entre otros). Además de la ERC, otras comorbilidades, como edad avanzada, DM, HTA y ECV, son factores de riesgo para estos episodios de DRA que, por otra parte, aceleran la progresión de la ERC y se asocian a menor supervivencia76,79.

También se han publicado casos de DRA relacionado con los ACOD con hallazgos clínicos y patológicos similares a los encontrados en la NRW80-86. Este hecho ha promovido la sustitución de NRW por «nefropatía asociada a anticoagulantes» (NAA). En nuestro conocimiento se han publicado 7casos de NAA asociada a ACOD confirmada por biopsia renal (tabla 4). En todos, el DRA y los datos patológicos de hemorragia glomerular y cilindros hemáticos tubulares se insertaban sobre ERC (nefropatía IgA). Al igual que ocurre con los dicumarínicos, puede haber otras causas de DRA relacionado con los ACOD, entre ellas ateroembolismo y nefritis tubulointersticial87,88.

Son varios los posibles mediadores patogénicos del DRA en la NAA: la disrupción de la barrera de filtración glomerular promueve el paso de hematíes al espacio de Bowman y a túbulos renales. La formación de cilindros hemáticos produce obstrucción y daño tubular. La hemoglobina ejerce efectos tóxicos tubulares y, tras ser incorporada a las células tubulares, el hemo y el hierro promueven daño tubular secundario a la producción de especies reactivas de oxígeno, estrés oxidativo, daño mitocondrial, apoptosis y producción de citoquinas proinflamatorias, entre otros89.

El mecanismo por el que los anticoagulantes orales alteran la permeabilidad de la barrera glomerular y promueven hematuria no está aclarado. Hay modelos experimentales de DRA por anticoagulantes que remedan lo observado en los casos de NAA90,91. La administración de inhibidores de receptores tipo1 activados por proteasa (PAR1) a animales de experimentación produce hematuria, cilindros hemáticos tubulares y aumento de creatinina91. Diversos subtipos de PAR que pueden ser activados por trombina, por factorXa y por la proteínaC activada (PCa) se encuentran localizados en endotelio, mesangio y podocitos, entre otras células92,93. Se ha especulado que los anticoagulantes orales, al inhibir la trombina, impiden la activación de los receptores PAR localizados en el endotelio, lo que aumenta su permeabilidad. Otros datos experimentales, sin embargo, demuestran que la activación de los PAR1 por trombina promueve un aumento de permeabilidad glomerular, inflamación y daño podocitario94,95.

Se desconoce la causa de esta discrepancia. Se ha demostrado un doble y opuesto efecto de la trombina sobre la permeabilidad endotelial mediada por activación de PAR1. A bajas concentraciones disminuye la permeabilidad endotelial, mientras que a elevadas concentraciones la aumenta96.

También es posible la participación de la proteína PCa (activada por la trombina), que a través de la estimulación de los PAR3 podocitarios y de la formación de dímeros con PAR2/PAR1 previene la apoptosis podocitaria97.

La elevada frecuencia de nefropatía IgA subyacente comprobada en la mayoría de los casos biopsiados con NAA sugiere una relación entre estas dos entidades que podrían potenciarse mutuamente. La anticoagulación supraterapéutica induciría un aumento de la permeabilidad de la barrera glomerular y de la hematuria, que serían de mayor intensidad en presencia de nefropatía subyacente. La hematuria, a su vez, produce daño podocitario, ejerce efectos tóxicos sobre las células tubulares y magnifica el proceso inflamatorio de la nefropatía subyacente98.

La mayoría de los estudios en sujetos con FA que comparan warfarina con ACOD no tienen un diseño adecuado ni controles de creatinina con intervalos preespecificados que permitan una determinación precisa de la frecuencia de DRA. Hay, sin embargo, varios estudios post hoc que han analizado el DRA en los sujetos con FA tratados con ACOD frente a los tratados con warfarina99-103. Como se puede ver en la tabla 5, en la mayoría de los estudios el tratamiento con ACOD se asocia a menor riesgo de DRA que la warfarina.

Varios estudios observacionales y análisis de vida real que usan una extensa base de datos de sujetos con seguimiento variable y equiparación rigurosa de covariables (diferencias absolutas estandarizadas <0,1 [propensity score]), aunque también con limitaciones, son más adecuados para identificar un posible papel de los anticoagulantes orales en la génesis y la progresión de la ERC (tabla 6)101-105. Analizando diversos parámetros de función renal (variación del Ccreat, descenso del FGe >25 o 35%, duplicación de la creatinina y desarrollo de ERC estadio5 o inclusión en diálisis) se observa que, en los pacientes con FA, los ACOD son más renoprotectores que la warfarina. El beneficio era más evidente con rivaroxabán y dabigatrán. Cuando se analizaba el subgrupo de sujetos con dosis supraterapéuticas de warfarina (INR >3) el beneficio renal de los ACOD era todavía mayor.

El mayor efecto renoprotector de los ACOD comparado con warfarina puede fundamentarse en su efecto dosis-respuesta más previsible y menos riesgo de hemorragias, en la existencia de menos eventos de DRA que pueden condicionar deterioro progresivo de función renal y en el posible efecto antiinflamatorio de los ACOD. En modelos experimentales de daño renal hipertensivo mediado por AII se ha demostrado un aumento de la expresión de PAR2 y de genes proinflamatorios (TNFα, PAI y MCP-1) en los podocitos. El tratamiento con rivaroxabán inducía una reducción de la expresión de PAR2 y de los genes proinflamatorios, así como una atenuación de las anomalías estructurales podocitarias106.

Por otra parte, los AVK disminuyen la actividad de la matrix Gla protein (MGP), vitaminaK dependiente, lo que puede promover calcificación vascular107 y calcifilaxis en sujetos en diálisis. El aumento de la rigidez arterial secundario a la calcificación arterial favorece la HTA sistólica y el aumento de la pulsatilidad aórtica no amortiguada y deletérea para el riñón108.

Una información más rigurosa del efecto de la anticoagulación oral sobre la función renal en sujetos con FA no valvular la dará el resultado del ensayo clínico Factor Xa-inhibition in renal patients with non-valvular atrial fibrillation — observational registry (XARENO)109. En él se analizará el efecto que sobre la función renal y sobre los eventos hemorrágicos y CV en pacientes con ERC estadios3-4 (FGe: 15-50ml/m) y FA no valvular tienen tres estrategias de anticoagulación oral: rivaroxabán, AVK y no anticoagulación.

En estos enfermos ha de considerarse la terapia con anticoagulantes orales, preferiblemente ACOD, sobre todo si el factor de riesgo es DM o una edad de 65-74años.

Justificación. Un factor de riesgo de ictus no relacionado con el género produce un riesgo significativo de ictus y muerte. No existen estudios aleatorizados, pero hay datos que demuestran en estos enfermos un beneficio neto de la anticoagulación oral120. Hay, sin embargo, mucha heterogeneidad, por lo que la decisión ha de basarse en las características individuales que tengan en cuenta el riesgo hemorrágico y los factores clínicos que condicionan el aumento del riesgo tromboembólico. La DM y una edad 65-74años son los factores que se asocian a mayor tasa de tromboembolismo121. La presencia de ERC, manifestada por aumento de excreción de albúmina y/o ligera/moderada reducción de FG, aumentaría todavía más este riesgo122,123.

Aunque no hay estudios controlados en estos enfermos de riesgo moderado, los ACOD, en comparación con warfarina, han demostrado, en sujetos con ERC estadios2-3, FA no valvular y riesgo alto, una eficacia igual o superior con menor riesgo hemorrágico57,64. Por otra parte, hay datos sugestivos de una mejor preservación de la función renal con los ACOD101-105.

En estos enfermos está indicado el tratamiento con anticoagulantes orales (preferentemente ACOD; ver tabla 2).

Justificación. En sujetos con ERC estadio3 y AF no valvular y elevado riesgo la warfarina reduce la incidencia de ictus y embolismo sistémico35. En un estudio con un número importante de sujetos con ERC y CHAD2DS2-VASc de 4-5 (n=13.435), la warfarina, en comparación con los que no reciben anticoagulación oral, reducía la incidencia combinada de ictus embólico o ictus hemorrágico o muerte124.

En varios metaanálisis que incluyen los estudios faseIII de los ACOD, los enfermos con ERC estadios2-3 que recibían ACOD presentaban menos ictus y embolismo sistémico y menos complicaciones hemorrágicas mayores (un beneficio clínico neto positivo) que los que recibían warfarina60,61,64. La posible mejor preservación de la función renal con los ACOD es otro argumento que apoyaría su preferencia a los dicumarínicos en estos pacientes.

En enfermos con ERC estadios 4 y 5 y FA no valvular debe considerarse el tratamiento con anticoagulantes orales (preferentemente ACOD, ver tabla 2).

Justificación. Son muy pocos los enfermos con ERC estadios4 y5 y FA incluidos en estudios controlados. Creemos, sin embargo, que estos pacientes pueden beneficiarse de la terapia anticoagulante. En un estudio observacional de sujetos con ECV, FA y diferentes estadios de ERC (n=1.966 con ERC estadio 4; n=478 con estadio5) la warfarina reducía significativamente la mortalidad, la readmisión por infarto de miocardio y el ictus isquémico sin incremento del riesgo hemorrágico125. Resultados similares se obtuvieron en otro estudio prospectivo observacional de 8.962 sujetos con FA y diferentes estadios de ERC, entre ellos 341 enfermos con FG <30ml/min/1,73m2 (86% con CHAD2DS2-VASc >2)126. La terapia con AVK se asociaba a menor mortalidad, menor incidencia de ictus isquémico y embolismo sistémico. Basalmente, el porcentaje de sujetos con elevado riesgo de sangrado (HAS-BLED ≥3) era más elevado en la ERC estadio4 (38%) y5 (52%) comparado con el 12% en estadio3 y el 5% en estadio2. Se observó beneficio clínico neto (BCN) (beneficio de la reducción del ictus isquémico frente al aumento de ictus hemorrágico). El BCN en los que tenían un FG <30ml/min/1,73m2 fue de 6,69 (IC95%: 3,27-12,78)126.

Estudios observacionales en sujetos con ERC estadios4 y5 y FA han comprobado que rivaroxabán y apixabán comparados con warfarina producen menos complicaciones hemorrágicas, sin diferencia en ictus isquémico ni en embolismo sistémico67-68. En un metaanálisis reciente de 43.850 pacientes con ERC estadios4, 5 y5D, en la mayoría de los que recibían anticoagulación oral por FA apixabán se asociaba a menor número de hemorragias mayores que warfarina (OR: 0,27; IC95%: 0,07-0,95), sin diferencias en las complicaciones tromboembólicas127.

En los enfermos con ERC tratados con diálisis y FA no valvular, con alto riesgo tromboembólico (CHAD2DS2-VASc ≥2 hombres, ≥3 mujeres), se considerará el tratamiento con anticoagulantes orales. Apixabán puede ofrecer ventajas frente a los AVK en caso de que el tiempo en rango terapéutico (TRT) sea bajo, existan calcificaciones vasculares o factores de riesgo de calcifilaxis.

Justificación. Ante la falta de estudios aleatorizados y los diversos resultados en eficacia y seguridad de la anticoagulación oral en pacientes con ERC y FA tratados con diálisis, hay mucha controversia en relación a su conveniencia. En estudios que incluían una elevada proporción de pacientes con bajo riesgo los AVK no producen beneficios significativos en la mortalidad ni en eventos tromboembólicos128. Sin embargo, en los subgrupos de pacientes con ERC tratados con diálisis y elevado riesgo tromboembólico la warfarina producía un descenso significativo de la mortalidad y una reducción no significativa del objetivo compuesto de muerte/ictus/embolismo sistémico/hemorragias37.

En la ERC tratada con AVK hay una sustancial reducción del TRT, lo que se asocia a eventos embólicos y hemorrágicos40. Solo el 21% de los enfermos en diálisis tratados con warfarina tienen un TRT >60%129.

Un estudio observacional y un metaanálisis han demostrado que en sujetos con ERC tratados con diálisis y FA con elevado riesgo tromboembólico (CHAS >5) apixabán se asociaba a mayor seguridad (menos hemorragias) y similar eficacia que warfarina69,70.

Las calcificaciones coronarias y extracoronarias son muy prevalentes en los sujetos con ERC y se asocian a mortalidad CV130. La proteína de matriz Gla inhibe la calcificación vascular, para cuya acción requiere su carboxilación vitaminaK dependiente. La administración de AVK se asocia a efectos negativos arteriales y cardiacos, y a calcificaciones coronarias y extracoronarias131-133.

La arteriolopatía crónica calcificante (calcifilaxis) es un trastorno vascular poco frecuente pero potencialmente mortal. Las alteraciones del metabolismo fosfocálcico, la DM y el síndrome metabólico, entre otros, juntamente con el tratamiento con AVK, son factores de riesgo de calcifilaxis en pacientes con ERC en diálisis134-136.

Si, tras descartar contraindicaciones para anticoagular y consensuar con el paciente el tratamiento, se decide anticoagulación oral, apixabán es una opción terapéutica sin los inconvenientes y efectos deletéreos arriba señalados de los AVK. Apixabán ha sido incluido recientemente en las guías AHA/ACC/HRS como una opción razonable para pacientes con FA y alto riesgo tromboembólico con ERC estadios5 y5D54.

En la ERC hay mayor riesgo de hemorragia. Cuando estos enfermos reciben terapia con anticoagulación oral ha de prestarse especial atención al tratamiento adecuado de todos los factores que potencian el sangrado (control adecuado de la presión arterial y de la anemia, entre otros). Se realizará terapia médica y/o quirúrgica de las causas tratables de hemorragias si las hubiera.

En casos de antecedentes de hemorragia cerebral o hemorragias recurrentes no tratables se evitará la anticoagulación oral. Las guías consideran como posible opción terapéutica el cierre de la orejuela izquierda (COI) en pacientes con FA y contraindicación clara para anticoagulación oral a largo plazo11. No hay ensayos aleatorizados de COI en sujetos con ERC. En un estudio observacional de 1.014 sujetos incluidos en un registro multicéntrico de COI el análisis del subgrupo de 375 sujetos con ERC (estadios3, 4 y5) revela que el COI es un procedimiento seguro y eficaz en la reducción de ictus y del riesgo de hemorragia en estos enfermos119. En la actualidad se está realizando el ensayo clínico NCT03446794 (WATCH-HD), que estudiará en pacientes con ERC tratados con HD y FA no valvular de alto riesgo tromboembólico y hemorrágico, el efecto de la implantación del dispositivo WATCHMAN® para ocluir la orejuela izquierda sobre la mortalidad, ictus, embolismo sistémico y hemorragias mayores137.