V. Esteve, J. Almirall, J. Luelmo* , A. Sáez**, X. Andreu**, M. García.
Servicio de Nefrología, Dermatología* y Anatomía Patológica**. Corporació Sanitaria Parc Taulí. Institut Universitari Parc Taulí (UAB). Sabadell.
INTRODUCCIÓN
La arteriolopatía urémica calcificante, también conocida como calcifilaxis, es una entidad caracterizada por la presencia de áreas de necrosis isquémicas junto con extensas calcificaciones de la capa media de las arteriolas dermoepidérmicas. Fundamentalmente se desarrolla en pacientes con insuficiencia renal en diálisis o trasplantados con disfunción del injerto(1,2). Aunque las alteraciones propias del estado urémico y del metabolismo calcio-fósforo son importantes, la etiopatogenia es compleja, siendo los mecanismos desencadenantes poco conocidos.
Existe la impresión de asistir en los últimos tiempos a un incremento en los casos de calcifilaxis, probablemente en relación a un aumento en el tratamiento con análogos de la vitamina D y quelantes cálcicos del fósforo para el control del hiperparatiroidismo severo(3). En nuestro trabajo analizamos la incidencia, las formas de presentación clínica y la evolución de los casos de calcifilaxis diagnosticados en nuestra unidad en el período comprendido entre los años 1991 ¿ 2005.
MATERIAL Y METODOS
Se realizó un análisis descriptivo de todos los pacientes incluidos en programa de diálisis en nuestro centro que habían presentado a lo largo de su permanencia en diálisis lesiones cutáneas diagnosticadas de calcifilaxis durante el período de tiempo comprendido entre enero de 1991 y marzo de 2005.
De las historias clínicas revisadas se recogieron los principales datos demográficos, la patología y comorbilidad asociada, la presencia de fármacos predisponentes (corticoides, anticoagulantes orales), las características propias del tratamiento sustitutivo renal y la historia evolutiva del paciente. Los datos de laboratorio analizados incluían los parámetros bioquímicos de osteodistrofia renal (valores séricos de calcio, fósforo, PTHi, fosfatasa alcalina y aluminio), el estado nutricional (albúmina, proteínas) y las principales variables hematológicas. No se pudieron recopilar los datos referentes al estudio de hipercoagulabilidad de los pacientes ( proteína C y S, anticoagulante lúpico). El diagnóstico estuvo basado en el hallazgo de calcificaciones a nivel de la capa media de las arteriolas dermoepidérmicas tras el estudio histológico. Se analizó el contexto biológico y terapéutico en el que tuvo lugar el episodio de calcifilaxis así como la evolución posterior de las lesiones tras el tratamiento instaurado.
RESULTADOSEn los quince años analizados fueron diagnosticados de calcifilaxis un total de 8 casos. Durante este período de tiempo el número de pacientes incluidos en programa de hemodiálisis en nuestra Unidad fue de 680, resultando una incidencia acumulada para la calcifilaxis de 1.17% (8 casos / 680 pacientes en diálisis). De los casos diagnosticados, 6 de ellos (75%) ocurrieron entre los años 1995 ¿ 1999, mientras que los dos casos restantes tuvieron lugar en los años 2003 y 2004.
La tabla I muestra de forma detallada los principales características clínicas de los casos de calcifilaxis. La edad media de los casos fue de 65.3 años, con un tiempo medio de permanencia en programa de diálisis de 76.6 meses. Un total de 6 casos (75%) ocurrieron en mujeres, siendo la principal etiología de la insuficiencia renal en 4 pacientes (50%) la nefroangioesclerosis. Todos los pacientes estaban incluidos en el momento del episodio de calcifilaxis en programa de hemodiálisis periódica, si bien dos enfermos habían realizado previamente diálisis peritoneal (CAPD) y 1 paciente había recibido previamente un trasplante renal de donante cadáver. Entre los factores predisponentes, 2 pacientes realizaban tratamiento regular con corticoides orales y 1 caso recibía tratamiento crónico con anticoagulantes orales por una fibrilación auricular crónica. Un total de 4 pacientes (50%) tenían antecedentes previos de hiperparatiroidsmo secundario, habiendo requerido en 2 casos paratiroidectomía previa antes del diagnóstico de calcifilaxis. En la totalidad de los casos el diagnóstico fue tras la realización de biopsia cutánea, siendo necesarias en 3 casos una segunda biopsia cutánea, al plantear el resultado histológico inicial dudas con otros procesos. Un total de 7 pacientes (88%) presentaban las lesiones localizadas a nivel de tercio distal de extremidades inferiores, mientras que el caso restante presentaba lesiones de calcifilaxis ampliamente distribuídas a nivel de la pared abdominal (figura 1).
La tabla II muestra los principales parámetros bioquímicos analizados y el tratamiento utilizado para el control del metabolismo calcio-fósforo previo al desarrollo de las lesiones. En un paciente no se pudieron recopilar los datos analíticos tras la revisión de su historia clínica. Los valores medios de calcio y fósforo sérico fueron de 10,17 y 4,54 mg/ dl respectivamente, con un producto calcio-fósforo medio de 44,25 mg/dl. El valor medio de hormona paratiroidea inhibida (PTH-i) fue de 340 pg/mL. Tan sólo 2 pacientes presentaban producto calcio-fósforo superior a 60 mg/dL y en 3 casos las cifras de PTH-i fueron superiores a 300 pg/mL.
En cuanto al tratamiento de los pacientes previo al episodio de calcifilaxis; 1 paciente recibía tratamiento triple combinado con aportes orales de vitamina D, quelantes cálcicos del fósforo e hidróxido de aluminio; 1 paciente recibía tratamiento doble con vitamina D y quelantes cálcicos del fósforo; 2 casos eran tratados con carbonato cálcico e hidróxido de aluminio y 2 pacientes recibían tratamiento exclusivo con uno de los fármacos descritos anteriormente. La concentración del baño cálcico de diálisis para todos los casos era de 3.5 mmol/l. Éstas pautas terapéuticas no eran distintas de las que recibían el resto de pacientes en programa de diálisis.
La evolución clínica del episodio de calcifilaxis fue satisfactoria en 7 casos tras cobertura antibiótica y el tratamiento local de las lesiones de forma exhaustiva. Dos pacientes con antecedentes de hiperparatiroidismo previo requirieron paratiroidectomía urgente para el control de las lesiones. Un paciente con extensa distribución de las lesiones a nivel proximal, falleció durante el episodio de calcifilaxis debido a la mala evolución y sobreinfección de las lesiones cutáneas por Pseudoma Aeuroginosa. Posteriormente 5 pacientes que continuaban en programa de hemodiálisis periódica fallecieron por complicaciones asociadas a su situación de insuficiencia renal terminal una vez resuelto el episodio de calcifilaxis en un tiempo medio de 19.5 meses (1 accidente cerebrovascular,1 isquemia mesentérica masiva, 1 proceso séptico, 2 no filiadas). Los otros 2 pacientes continúan actualmente en programa de hemodiálisis.
DISCUSIÓNLa calcifilaxis es una entidad caracterizada por la presencia de áreas de necrosis isquémicas junto con extensas calcificaciones de la capa media de las arteriolas dermoepidérmicas que fundamentalmente se desarrolla en el ámbito de pacientes con insuficencia renal terminal o trasplantados renales con disfunción del injerto, aunque se han descrito casos aislados no asociados a insuficiencia renal(1,2,4-6). Inicialmente fue descrita por Selye en 1962, al observar de forma experimental la aparición de calcificaciones tisulares y signos inflamatorios locales en tejidos de ratones previamente sensibilizados con agentes como la PTH y la vitamina D(7).
La calcifilaxis es una entidad infrecuente, siendo la incidencia anual estimada alrededor del 1% según los datos encontrados en la literatura(8,9). En nuestro trabajo la incidencia acumulada para la calcifilaxis es superponible a la obtenida por estudios previamente realizados y a pesar de ser una entidad infrecuente, parece existir cierta tendencia a diagnosticar un mayor número de casos a finales de los años 90. Ésta tendencia tal vez tenga relación con un incremento en el tratamiento con análogos de la vitamina D y quelantes cálcicos del fósforo; si bien este aumento se haya visto atenuado probablemente por un mejor control y tratamiento del hiperparatiroidismo severo con nuevos agentes terapéuticos ligado a un mayor conocimiento en las alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico. Tras la reciente aparición de los agentes calcimiméticos en el manejo del hiperparatiroidismo severo, no disponibles en el momento de efectuar esta revisión, no sería de extrañar que en un futuro éstos constituyeran tal vez un novedoso arsenal terapeútico que resultara beneficioso en el tratamiento de éstas lesiones.
El mecanismo etiopatogénico de la calcifilaxis es poco conocido. Alteraciones en el metabolismo mineral tales como el hiperparatiroidismo severo, un producto cálcio-fósforo elevado o la hiperfosforemia mantenida probablemente tengan un papel importante aunque no suficientes, ya que existen casos en ausencia de alteraciones del metabolismo mineral. De este modo, deben existir otros factores adicionales capaces de explicar hechos como la escasa presencia de calcifilaxis en pacientes caracterizados por la importante calcificación vascular y de los tejidos asociada(6,10-12). Entre los factores de riesgo para el desarrollo de la clacifilaxis se han propuesto el sexo femenino, el hábito tabáquico, la diabetes mellitus, la insuficiencia vascular periférica, la desnutrición protéico calórica, la cirrosis hepática, el uso de anticoagulantes orales, estrógenos, vitamina D, inmunosupresores o el déficit de proteínas específicas (proteína C, proteína S, Fetuína A, antitrombina III)(13-15). En nuestra serie, las situaciones previas comórbidas, las alteraciones del metabolismo calcio¿fósforo (2 pacientes con producto Ca x P > 60 y 3 pacientes con PTHi >300 mg/dl) y el tratamiento utilizado no mostraron grandes diferencias respecto al perfil metabólico mineral y tratamiento del resto de pacientes en programa de diálisis convencional.
Las manifestaciones clínicas incluyen la presencia de lesiones muchas veces desencadenadas por un traumatismo leve, inicialmente en forma de púrpura, lívido reticularis o nódulos cutáneos dolorosos que pueden evolucionar hacia úlceras necróticas isquémicas y la formación de escaras sobreinfectadas que se distribuyen principalmente en aquellas zonas con abundancia de tejidos celular subcutáneo como muslos, zonas de pliegue y pared abdominal(6,16).
Se requiere un alto índice de sospecha clínica para el diagnóstico precoz de la calcifilaxis. Aunque el diagnóstico definitivo se confirmará tras el estudio histológico; la realización de biopsias cutáneas ha sido amplio motivo de debate dado el riesgo de sobreinfección o diseminación local de la úlcera, debiendo por ello adoptar una actitud un tanto conservadora en cuanto la realización de la misma. La biopsia se reservará para aquellos casos en que existan dudas en el diagnóstico diferencial con otras entidades tales como la calcinosis metastásica, la coagulación vascular diseminada, las vasculitis sistémicas, la enfermedad ateroembólica, crioglobulinemia, síndrome antifosfolípido, necrosis por dicumarínicos o endocarditis infecciosa. La biopsia cutánea profunda mostrará la presencia de calcificaciones en la capa media de las arteriolas dermoepidérmicas junto con fenómenos isquémicos locales en ausencia de signos de vasculitis(1,4,16). En algunas ocasiones los fenómenos isquémicos locales que aparecen en las zonas ulceradas contienen hallazgos histológicos semejantes a los encontrados en las vasculitis sistémicas; tales como la extravasación hemática, el infiltrado de leucocitos polimorfonucleares en la pared vascular o la presencia de necrosis fibrinoide, dificultando enormemente el diagnóstico correcto de la calcifilaxis. Por este motivo se debería intentar realizar la biopsia en las zonas periféricas de la lesión y no sobre la zona ulcerada. Por otra parte, dado que los depósitos cálcicos a nivel de las arteriolas dermoepidérmicas pueden ser muy localizados, deberíamos seriar y examinar de forma exhaustiva la muestra histológica a fin de aumentar la sensibilidad diagnóstica de la biopsia. En nuestros casos, el diagnóstico de sospecha se basó en la presencia de lesiones cutáneas compatibles y en todos los casos se obtuvo confirmación histológica; si bien merece la pena mencionar que se realizaron un total de 11 biopsias al necesitar 3 pacientes una segunda biopsia tras plantear el diagnóstico inicial dudas con otros procesos inflamatorios crónicos, fundamentalmente con vasculitis de pequeño vaso. Éstos datos ponen de manifiesto la elevada dificultad que conlleva incluso para personal cualificado el diagnóstico de esta entidad.
Desde el punto de vista terapéutico, no existe un tratamiento específico para la calcifilaxis. El tiempo trascurrido desde la aparición de las lesiones, la localización proximal y la afectación de partes blandas parecen ser factores pronósticos desfavorables en la evolución de las heridas(16,17). Generalmente su pronóstico es desfavorable, presentando un curso tórpido de las heridas con sobreinfección de las mismas que conlleva una alta mortalidad asociada. La prevención de las lesiones; basada en el control analgésico, la cura específica y cuidadosa de las heridas e intentar evitar traumatismos o inyecciones locales, resultan medidas fundamentales en la posterior evolución de éstas lesiones. Las medidas clásicas utilizadas incluyen la corrección de las alteraciones del metabolismo cálcio ¿ fósforo, evitar el uso de vitamina D y quelantes cálcicos, realizar sesiones de hemodiálisis con soluciones de dializado pobres de calcio e incluso la paratiroidectomía urgente en los casos necesarios(2,4,18-20); aunque se han descrito casos en donde las lesiones persistían meses despues tras la paratiroidectomía a pesar de presentar cifras bajas de PTHi. Entre los tratamiento más novedosos, basados en la experiencia de casos esporádicos se incluyen, entre otros, el uso de cámaras de oxígeno hiperbárico, bifosfonatos, pentoxifilina, uso de larvas estériles o trisulfato sódico(21-24) . En este sentido, no podemos olvidar la evidente mejoria en los últimos años de las situaciones comórbidas como la desnutrición así como el estrecho seguimiento de las lesiones ulcerosas y sus complicaciones, evitando un tratamiento quirúrgico agresivo que empeoraría el pronóstico vital del paciente. En nuestra serie la evolución fue favorable en la mayoría de las ocasiones; probablemente debido a la precocidad en el diagnóstico basado en una alta sospecha clínica, al tratamiento empleado (antibioterapia, desbridamientos exhaustivos y prolongados, paratiroidectomía urgente en dos casos) y la localización distal de las lesiones; si bien un paciente con amplia afectación de la pared abdominal falleció a causa de la sobreinfección de las heridas, confirmando el peor pronóstico de lesiones amplias situadas en zonas proximales.
En resumen, presentamos la experiencia de nuestro centro durante un largo período de tiempo en el manejo de un proceso infrecuente; queriendo destacar la necesidad de una alta sospecha clínica para su diagnóstico a pesar de la forma de presentación típica, ya que las alteraciones metabólicas y conductas terapéuticas empleadas en éstos pacientes son indistinguibles de las que presentan el resto de pacientes en diálisis, así como el hecho de que una vez efectuado el diagnóstico, se requiere un amplio abordaje terapéutico multidisciplinar para controlar las lesiones y evitar la sobreinfección de las mismas.
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