NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 2. 2001 Aluminio y enfermedad ósea urémica. Utilidad diagnóstica del aluminio sérico y del test de la deferoxamina (DFO) C. Jarava, J. R. Armas* y A. Palma Servicios de Nefrología y Anatomía Patológica* del Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. RESUMEN En los últimos años se ha producido un descenso importante en la incidencia de la enfermedad ósea relacionada con el aluminio (EORA) aunque este problema dista mucho de desaparecer. La biopsia ósea es el único método que nos puede llevar al diagnóstico de certeza. Actualmente no existe unanimidad en la utilidad del aluminio (AI) basal y del test de la DFO para dicho diagnóstico. Nos propusimos estudiar mediante biopsia ósea la prevalencia de sobrecarga ósea AI y EORA en nuestra población en hemodiálisis y valorar la utilidad diagnóstica del AI sérico basal y test de la DFO. Se realizó estudio histomorfométrico óseo y tinción para AI (aurina) a un total de 73 pacientes. Se determinaron la PTHi, osteocalcina, fosfatasa alcalina total y su fracción ósea, AI basal y test de la DFO. Se consideró sobrecarga tisular de AI cuando presentaba tinción positiva para el AI independientemente del porcentaje de recubrimiento de la superficie trabecular y de la tasa de formación ósea (BFR/BS), y EORA cuando la tinción de AI cubría más del 25% de la superficie trabecular con BFR/BS menor de 0,031 µm3/µm2/día. Quince pacientes presentaron sobrecarga tisular de AI y 7 de ellos cumplieron criterios de EORA. En todos los grupos histológicos hubo pacientes con sobrecarga de AI pero fue más frecuente en la osteomalacia y E. Mixta. La mayoría de los pacientes con enfermedad adinámica mostraban tinción para AI negativa. Los pacientes con sobrecarga tisular de AI presentaron menor tasa de formación ósea y mayor déficit en la mineralización. El AI sérico basal por debajo de 40 µg/l fue útil para descartar sobrecarga tisular de AI. Ni el AI basal ni el test de la DFO solos fueron útiles para el diagnóstico de sobrecarga tisular de AI ni EORA. Un test de DFO por encima de 100 µg/l y un nivel de PTHi por debajo de 200 pg/ml, fueron útiles para el diagnóstico de EORA. Palabras clave: Osteodistrofia renal. Biopsia ósea. Enfermedad ósea relacionada con aluminio. AIuminio basal. Test de DFO. Recibido: 5-V-2000. En versión definitiva: 19-XII-2000 Aceptado: 28-XII-2000. Correspondencia: Dr. Carlos Jarava Mantecón Avda. Antonio Mairena 18. Bloq. F 2º A 41500 Alcalá de Guadaira Sevilla 174 ALUMINIO Y ENFERMEDAD ÓSEA ALUMINIUM AND UREMIC BONE DISEASE. USEFULNESS OF SERUM ALUMINIUM LEVEL AND DEFEROXAMINE (DFO) TEST SUMMARY The optimal control of aluminium content in dialysis fluids has resulted in a decrease in the incidende of aluminium related bone disease (ARBD) and in the risk for aluminium toxicity. Nevertheless the problem has not disappeared. Bone biopsy with specific staining for AI remains the only reliable method for the diagnosis of ARBD. Currently there is not a total agreement on the reliability of serum AI levels and of the DFO test in the identification of patients with AI overload or toxicity. In a series of patients (mean age 48 ± 14 years old) from our hemodialysis units we carried out bone biopsy and we studied the prevalence of bone aluminium overload and of ARBD and the usefulness of serum aluminium and of DFO test in their diagnosis. Seventy three bone biopsies were evaluated by histomorphometric analysis and aluminium staining (Aluminon). AI overload was diagnosed when the Aluminon staining was positive independent of the bone surface covered with AI and of the bone formation rate (BFR). Patients were considerer to have ARBD when aluminium covered > 25% of bone surface and BFR was < 0,031 µm3/µm2/day. Fifteen patients had aluminium overload while 7 patients were considered to have ARBD. Positive Aluminon staining appeared in all histopathological forms of renal osteodystrophy although it appeared mainly in patients with mixed lesion and osteomalacia. Most of the patients with adynamic bone disease had negative Aluminon staining. Patients with aluminium overload showed lower bone formation and mineralization rates. Serum aluminium levels below 40 µg/l were useful to exclude bone aluminium overload. Serum aluminium levels and DFO test were not specific in diagnosing aluminium overload or ARBD. A DFO test with an increment in serum aluminium over 100 µg/l in combination with a serum PTH below 200 pg/ml was useful to diagnose ARBD. Key words: Bone biopsy. Aluminium related bone disease. Serum Aluminium level. DFO test. INTRODUCCIÓN A principios de los años 70 empezó a referirse que los enfermos en hemodiálisis (HD) presentaban altos niveles de aluminio (AI) en sangre 1. Fue posteriormente cuando se asoció este elemento a encefalopatía de diálisis y osteodistrofia fracturante resistente al tratamiento con vitamina D 2, 3. Posteriormente se fue haciendo más evidente que la ausencia de hiperparatiroidismo secundario manifiesto y los pocos signos de actividad que se observaban en el hueso se debían a la presencia de AI. Actualmente se considera que el AI es el principal responsable del desarrollo de osteomalacia (OM) en los enfermos con insuficiencia renal crónica (IRC) en HD. Igualmente, si se elimina la fuente responsable y la aluminemia decrece, se produce una mejoría en el hueso 4, 5. El AI puede inducir cambios en el remodelado óseo por dos caminos patogénicos: actuando directamente inhibiendo la formación de matriz y la mineralización o, indirectamente, deprimiendo la función paratiroidea 6-8. Solamente mediante el estudio de la biopsia ósea sin descalcificar podemos diagnosticar con exactitud la sobrecarga ósea de AI. En la mayoría de los estudios, se considera que existe sobrecarga tisular de AI cuando la tinción en la biopsia es positiva y cubre más del 0% de la superficie trabecular, independientemente del tipo histológico de osteodistrofia renal (ODR) y del lugar donde se sitúe el AI; riesgo aumentado de toxicidad alumínica cuando la tinción de AI es positiva, mayor del 0% y se encuentra en el frente de mineralización; enfermedad ósea relacionada con el AI (EORA) cuando recubre el 1525% de la superficie trabecular y la tasa de formación ósea (BFR) está francamente disminuida 9-10. El AI sérico basal y el test de la Deferoxamina (DFO) son los métodos no invasivos más utilizados para el diagnóstico de sobrecarga tisular de AI. Cuando cuantificamos el AI sérico, y tras estar seguros de no incurrir en errores de contaminación, estamos midiendo el AI distribuido en el 3-5% del peso corporal, que a su vez se encuentra en equilibrio con el líquido intersticial y los tejidos 9, 11, 12. Esta 175 C. JARAVA y cols. aluminemia es un buen marcador de exposición reciente al AI. Por ello, si tenemos la seguridad de que no haya habido exposición reciente (agua de HD bien tratada y supresión de quelantes con AI), unas cifras elevadas nos darán una idea importante de la sobrecarga tisular de AI 12. Algunos autores consideran que el test de la DFO diagnostica mejor la sobrecarga tisular de AI que el AI basal 10, 13-16. Actualmente no existe unanimidad en cuanto a los niveles de AI basal y test de la DFO para diagnosticar o descartar intoxicación alumínica 9, 12, 17-20. En el presente trabajo nos propusimos estudiar mediante biopsia ósea sin decalcificar la prevalencia de intoxicación de AI en nuestra población en hemodiálisis y valorar el AI sérico basal y el test de la DFO para el diagnóstico de sobrecarga tisular AI y EORA. PACIENTES Y MÉTODOS En el estudio fueron incluidos todos aquellos pacientes que estaban en tratamiento sustitutivo con hemodiálisis periódicas pertenecientes al área hospitalaria del Hospital Universitario Virgen Macarena y que aceptaron voluntariamente la realización de la biopsia ósea para el diagnóstico de la ODR. Se reunieron un total de 73 pacientes (31 hombres y 42 mujeres) con una edad media de 48 ± 14 años y con la siguiente distribución según la enfermedad de base: glomerulonefritis crónica 26 (35,6%), nefritis intersticial 15 (20,5%), poliquistosis renal 4 (5,4%), nefropatía diabética 6 (8,2%), nefropatía familiar-hereditaria 5 (6,8%), nefroangiosclerosis 5 (6,8%), necrosis tubular 2 (2,7%) y no filiada 10 (13,6%). Aquellos pacientes que estaban en tratamiento con vitamina D la suspendieron tres semanas antes de la realización de la biopsia ósea. Todos seguían tratamiento sustitutivo mediante hemodiálisis con un esquema entre 9 y 13,5 horas semanales. Los dializadores utilizados fueron derivados de la celulosa (cuprofán, hemofán, acetato de celulosa), de tipo capilar y esterilizados con óxido de etileno o vapor. El alcalinizante utilizado fue el bicarbonato y la concentración de calcio en el líquido de diálisis osciló entre 2,5 y 3,5 mEq/l. La concentración de aluminio en el agua de HD siempre presentó concentraciones inferiores a 10 µg/l. Calcio, fósforo y fosfatasa alcalina total (FAT) se midieron mediante autoanalizador (SMAC, Technicon Instruments Cor, Tarrytown, New York USA). Los rangos normales: calcio 8,5-10,5 mg/dl; fósforo 2,5-4,5 mg/dl; y FAT 90-258 U/l. La PTHi se determinó mediante ensayo inmunorradiométrico 176 (Allegro, Nichols Institute San Juan Capistrano CA. USA). Rango normal 10-64 pg/ml con coeficiente de variación intra e interensayo menor del 10%. La OC se determinó por radioinmunoensayo (INCSTAR Corporation, Rochester. Minnesota). Rango normal 3-35 ng/ml para los hombres y 8-55 ng/ml para las mujeres. Los coeficientes de variación intra e interensayos fueron menores del 7%. La Fosfatasa Alcalina Ósea (FAO) se determinó mediante ensayo inmunorradiométrico utilizando doble anticuerpo monoclonal (OSTATE, Hybritech, San Diego, CA. USA). Rango normal 8-16 ng/ml. Los coeficientes de variación intra e interensayos fueron menores del 7% y 9% respectivamente. Aluminio basal y test de la DFO: se realizaron a toda la población. Diez días antes de la determinación se suspendieron los quelantes que contenían AI. El AI basal se realizó extrayendo la muestra prediálisis directamente en botes de polipropileno tratados y se determinó mediante espectrofotometría de absorción atómica con cámara de grafito. Test de la DFO: en la misma sesión de HD, se infundió DFO a dosis de 40 mg/kg de peso durante la última hora. Posteriormente se determinó nuevamente el AI sérico 44 horas después (antes de la siguiente HD). Se denominó Delta AI a la diferencia entre el AI sérico tras la infusión de DFO y el AI basal. Biopsia ósea: el marcaje con tetraciclinas se llevó a cabo mediante la administración de 1 g de clortetraciclina los días 1-2 y 13-14. Técnica de realización: punción-biopsia transilíaca mediante trocar manual tipo Bordier de 7 mm de diámetro interno. Procesado de la muestra: fijación en alcohol al 70%; deshidratación en etanol a concentración creciente y desengrasado en solución eter etílico-acetona. Infiltración e inclusión con monómero y polímero respectivamente. Cortes de 5 y 15 µm con microtomo pesado Polycut S (Reichert Jung). Los cortes de 15 µg se dejaron tal cual para su estudio de fluorescencia (bandas de tetraciclinas). Los cortes de 5 µm fueron teñidos con la tinción de Goldner y ácido aurín tricarboxílico (aluminón). En el caso de tinción aurina positiva se descartó acúmulo de hierro mediante la tinción de azul de Prusia. Estudio histológico. El contaje histomorfométrico se realizó mediante un método semiautomático modificado, utilizando un morfómetro Kontron Messgeraete GMBH. Todas las medidas y contajes se realizaron en 100 campos por biopsia sobre retícula de Merz a un aumento de 200x. Los parámetros histomorométricos analizados fueron los siguientes: superficie osteoblástica activa (Ob.S/BS%), superficie de osteoide (OS/BS%), perímetro óseo (BP/BS%), superficie relativa de formación (SRF%), ALUMINIO Y ENFERMEDAD ÓSEA Tabla I. Tinción positiva para aluminio en los diferentes grupos histológicos Grupo histológico N.º pacientes Aurina+ E. Leve 8 (10,9%)* 1 (12,5%)** OF 37 (50,6%) 3 (8,3%) E. Mixta 5 (6,8%) 4 (80%) EOA 21 (28,7%) 5 (26,3%) OM 2 (2,7%) 2 (100%) P -- < 0,005 * % respecto al total de la población. ** % respecto al total de casos del grupo histológico. superficie de resorción activa (Oc.S/BS%), superficie de resorción (ES/BS%), número de osteoclastos por mm2 (N.Oc/TA;mm2), volumen de hueso mineralizado (MBV/TV%), volumen óseo total (BV/TV%), volumen de osteoide (OV/TV%), volumen relativo de osteoide (OV/BV%), volumen de fibrosis (FbV/TV%), espesor de osteoide (Oth,µm), velocidad de aposición (MAR, µm/día), tasa de formación ósea referida a superficie trabecular total (BFR/BS, µm3/µm2/día), tasa de formación ósea referida a superficie de formación (BFR/bmu, µm3/µm2/día), retardo en la mineralización (MLT, días). La clasificación histomorfométrica seguida fue la descrita por Sherrard21 que coincide con otros autores 22, 23. Se consideró enfermedad ósea leve (E. Leve) cuando FbV/TV < 0,5%, OV/BV < 15% y BFR > 0,031 µm3/µm2/día. Osteítis fibrosa (OF) cuando FbV/TV > 0,5%, OV/BV < 15% y BFR > 0,031 µm3/µm2/día. Enfermedad Mixta (EM) cuando FbV/TV > 0,5% OV/BV > 15% y BFR variable. Osteomalacia (OM) cuando FbV/TV < 0,5%, OV/BV > 15% y BFR < 0,031 µm3/µm2/día. Enfermedad ósea adinámica (EOA) cuando FbV/TV < 0,5%, OV/BV < 15% y BFR < 0,031 µm3/µm2/día. Tinción de AI: se observó detenidamente toda la superficie trabecular para detectar el color rojizo característico de la aurina. En el caso de ser positivo, y tras descartar depósito de hierro, se midió la superficie trabecular recubierta de AI. Se consideró sobrecarga tisular de AI cuando la tinción fue positiva independientemente del porcentaje de recubrimiento trabecular y de la tasa de formación ósea (BFR/BS); y EORA cuando la tinción de AI recubría más del 25% de la superficie trabecular y el BFR era menor de 0,031 µm3/µm2/día. Método estadístico: análisis descriptivo de la población expresando los datos como media ± desviación estándar. Se utilizó la t de Student para comparación de medias entre dos grupos y análisis de la varianza de un factor con comparaciones múltiples (test de Schefé) para medias entre más de dos grupos. El valor diagnóstico de cada marcador se evaluó en términos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). El nivel de significación estadística considerado fue del 5% (p < 0,05). Para todo ello se utilizó un paquete estadístico SPSS 7.5. RESULTADOS Una vez aplicados los criterios de clasificación de los tipos histológicos obtuvimos: 8 pacientes con E. leve, 37 con OF, 5 con E. Mixta, 2 con OM y 21 con EOA (tabla I). Presentaron tinción positiva para el AI 15 pacientes del total de la población (20,5%). Todos presentaron más del 25% de la superficie trabecular recubierta de AI. Ninguno presentó tinción de azul de Prusia positiva. Siete pacientes cumplieron criterios de EORA (9,5% de la población total). En todos los grupos histológicos hubo enfermos con sobrecarga tisular de AI, pero fueron más frecuentes en el grupo de E. Mixta y OM. La mayoría de los enfermos con EOA no presentaron tinción de AI en biopsia (tabla I). El nivel de AI sérico medio del total de la población fue de 44 ± 32 µg/l. En la tabla II se expresan las medias y desviaciones estándars de los parámetros bioquímicos y hormonales comparando los grupos con y sin sobrecarga tisular de AI. La PTHi y la OC fueron significativamente diferentes, aunque el AI basal y el Delta AI fueron los que mejor diferenciaron ambos grupos. En los pacientes con sobrecarga de AI, comparándolos con los del grupo aurina negativo, los parámetros histomorfométricos indicativos de formación estaban disminuidos y había un mayor déficit de mineralización (tabla III). Se realizaron diferentes puntos de corte de AI basal y Delta AI tanto para diagnosticar como para descartar sobrecarga tisular de AI. Los mejores resultados se obtuvieron para descartar sobrecarga ti- Tabla II. Parámetros bioquímicos y hormonales (media ± desviación estándar). Sobrecarga de AI Parámetros bioquímicos y hormonales Calcio (mg%) Fósforo (mg%) F. Alcalina (U/l) Osteocalcina (ng/ml) F. Alcalina ósea (ng/ml) PTHi (pg/ml) AI basal (µg/l) Delta AI Aurina+ 9,8 5,8 205 154 50 283 73 114 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,9 1,1 94 234 17 269 31 45 Aurina­ 10 6,2 260 399 55 566 36 49 ± ± ± ± ± ± ± ± 0,6 1,4 189 452 42 439 27 62 p ns ns ns 0,001 ns 0,001 0,001 0,001 < < < < 177 C. JARAVA y cols. Tabla III. Parámetros histomorfométricos (media ± desviación estándar). Sobrecarga de aluminio Parámetros histomorfométricos Ob.S/BS% OS/BS% Oc.S/BS% ES/BS% N.Oc/TA;mm2 OV/TV% OV/BV% FbV/TV% OTh.µm MAR (µm/día) BFR/BS (µm3/µm2/día) BFR/bmu (µm3/µm2/día) MLT (días) Aurina+ 10,6 46,7 2,5 2,01 1,1 2,7 12,7 1,5 14,2 0,52 0,143 0,279 123 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 12 21,4 3 1,4 1,6 1,9 8 2,4 6,4 0,31 0,146 0,308 144 Aurina­ 18,3 31,7 3,6 2,3 1,7 1,6 6,3 4,06 10,2 0,73 0,299 0,680 38 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 13,6 21,01 2,6 1,5 1,4 1,2 3,8 4,3 5,2 0,36 0,234 0,532 52 p < 0,05 < 0,01 ns ns ns < 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,05 = 0,054 < 0,05 < 0,01 < 0,05 Tabla VII. Diagnóstico de EORA mediante Delta AI y PTHi EORA Delta AI > 100 µg/l PTHi < 200 pg/ml Delta AI < 100 µg/l PTH > 200 pg/ml 100% (7) 0 No EORA 0 100% sular. Un AI basal < 40 µg/l mostró un VPP muy alto (95%) para descartar dicha sobrecarga. En cuanto al diagnóstico de sobrecarga tisular de AI, el máximo valor alcanzado fue con un Delta AI por encima de 100 µg/l (VPP 77,7%) (tablas IV, V). Tabla IV. Puntos de corte que descartan sobrecarga AI Sensibilidad % AI basal AI basal AI basal Delta AI Delta AI < < < < < 40 60 100 100 150 67,8 82,1 89 92,8 92,8 Especificidad % 88,8 44,4 22,2 77,7 22,2 VPP % 95 82,1 78,1 92,8 78,7 VPN % 47 44,4 40 77,7 50 Cuando intentamos diagnosticar o descartar EORA obtuvimos unos resultados similares. Con un AI basal menor de 40 µg/l se pudo descartar EORA; en cambio, ni con AI basal ni Delta AI por encima de 100 µg/l se pudo afirmar con seguridad la EORA (tabla VI). Posteriormente, a estos puntos de corte añadimos un nivel de corte de PTHi que nos diferenciara el alto del bajo remodelado (200 pg/ml), y con ello pudimos tanto diagnosticar como descartar la EORA (tabla VII). DISCUSIÓN En los últimos años se han realizado muchos esfuerzos para disminuir las fuentes de exposición al AI, sin embargo, este problema no se ha resuelto de manera definitiva. La enfermedad ósea por AI sigue presente en las diferentes series de biopsias publicadas oscilando entre un 10 y un 60% de los pacientes en tratamiento sustitutivo 18, 24-26. Nuestros resultados muestran que el 20,5% de la población biopsiada presentó más de un 25% de la superficie trabecular recubierta de AI, una cifra intermedia respecto a la anteriormente referida. Sin embargo, la mayoría de nuestros pacientes con tinción positiva para el AI no presentaron EORA. Probablemente el predominio de alto remodelado y OF en nuestra población protegería de alguna manera el hueso del efecto tóxico del AI. El AI es el principal responsable de la OM en los enfermos en hemodiálisis. Puede observarse en las diferentes series que esta enfermedad está, casi invariablemente, asociada a grandes depósitos de AI en el frente de mineralización 11, 27-29. En los últimos años se ha producido un descenso importante en el número de casos de OM paralelamente al descenso del número de casos con sobrecarga alumínica 24, 26. Esto parece confirmarse en nuestra población donde solo obtuvimos dos casos de OM. El AI puede encontrarse en cualquier tipo histológico de ODR aunque está directamente relacionado con el bajo remodelado y el déficit de mineralización 16, 25. Nosotros, al igual que otros, encontramos AI viene expresado en µg/l. VPP: valor predictivo. VPN: valor predictivo negativo. Tabla V. Puntos de corte que afirman sobrecarga AI Sensibilidad % AI basal AI basal AI basal Delta AI Delta AI > > > > > 40 60 100 100 150 88,8 44,4 22,2 77,7 22,2 Especificidad % 67,8 82,1 89 92,8 92,8 VPP % 47 44,4 40 77,7 50 VPN % 95 82,1 78,1 92,8 78,7 AI viene expresado en µg/l. VPP: valor predictivo. VPN: valor predictivo negativo. Tabla VI. Valor diagnóstico de Al basal y Delta Al Sensibilidad % AI basal < 40 µg/l Descarta EORA Delta AI > 100 µg/l Afirma EORA 62,5 100 Especificidad % 100 87,5 VPP % 100 55,5 VPN % 29,4 100 VPP: valor predictivo. VPN: valor predictivo negativo. 178 ALUMINIO Y ENFERMEDAD ÓSEA sobrecarga de AI en todos los tipos histológicos pero con distribución muy diferente. Mientras que solo el 8% de las osteítis fibrosas presentaron depósito de AI, los casos de OM y E. Mixta lo hicieron en un 100% y 80% respectivamente. La EOA se relacionó en las primeras descripciones con el AI 30, 31. Posteriormente se ha comprobado, en estudios a largo plazo, que la incidencia de sobrecarga alumínica va descendiendo y, en cambio, la EOA se mantiene estable en el tiempo o incluso aumenta 26. De nuestros 21 pacientes con EOA, solamente el 26% presentó tinción positiva para el AI. Esto nos lleva a pensar que el AI no juega un papel fundamental e imprescindible para el desarrollo de la EOA. El AI puede inducir cambios en el remodelado óseo actuando directamente sobre el hueso y deprimiendo la función paratiroidea 4-7, 32. El efecto tóxico más relevante sobre el hueso es la capacidad de disminuir la mineralización. Igualmente, el AI actúa disminuyendo el número y actividad de los osteoblastos y puede, además, interferir directamente en la secreción y síntesis de PTH 6, 7, 33. Esta actuación sobre el remodelado óseo se vio reflejada en los diferentes parámetros bioquímicos y hormonales de nuestros pacientes. Los niveles séricos de FAT, FAO, OC y PTHi fueron menores en los pacientes con sobrecarga alumínica (aunque solo se alcanzaron diferencias significativas con la PTHi y OC). Con el estudio histomorfométrico pudimos comprobar que los pacientes con sobrecarga de AI mostraban mineralización disminuida y menos tasa de formación ósea que aquellos con tinción negativa para el AI. La mayoría de los enfermos en HD presentan concentraciones elevadas de AI plasmático 11, 34. Algunos estudios iniciales informaron de la falta de correlación entre las concentraciones de AI en plasma y el contenido total de AI en el hueso; sin embargo, se encontraron correlaciones de bajo orden, aunque significativas, en series grandes, entre el AI en plasma y en el hueso 10, 34. La medición del AI en plasma es un buen marcador de la exposición reciente al AI. Si tenemos la seguridad de que no haya ocurrido reciente exposición ni errores en la contaminación, unas cifras permanentemente elevadas de aluminemia nos darán información importante sobre la sobrecarga corporal de AI 12. El problema que se plantea es el de decidir a partir de que nivel plasmático se considera sobrecarga tisular de AI. El nivel umbral recomendado por la CE en su resolución de 1986 fue de 60 µg/l 17. Este sería el nivel crítico a partir del cual la sobrecarga de AI es probable, aunque no está invariablemente presente. En la conferencia consenso del año 92 se propuso que un AI sérico por encima de 60 µg/l debía seguir investigándose por sospecha de sobrecarga tisular de AI 35. D'Haese y cols. modificaron el esquema anterior y bajaron el nivel crítico a 30 µg/l 9, y más actualmente se recomienda una aluminemia inferior a 20 µg/l 33. La media de AI sérico de nuestra población estuvo por encima de lo deseable (44 µg/l). Lo ideal sería conseguir un nivel de AI basal que nos diferenciara al enfermo con y sin sobrecarga ósea de AI. Después de realizar los diferentes puntos de corte obtuvimos que un AI basal por debajo de 40 µg/l descartó, casi con toda seguridad, sobrecarga tisular de AI (1 solo falso positivo con VPP 95%). Cuando intentamos valorar la capacidad de diagnosticar la sobrecarga de AI, los resultados fueron menos concluyentes. La mayor especificidad se consiguió con un AI basal de 100 µg/l (especificidad del 89%) pero a costa de una disminución importante de la sensibilidad (22%, esto es, aumento de falsos negativos). Esto nos podría indicar que el enfermo puede tener sobrecarga de AI pero no obligatoriamente localizada en el hueso. Dadas las limitaciones diagnósticas de la intoxicación alumínica mediante técnicas no invasivas, en 1984 se sugirió la utilidad de la infusión de la DFO para dicho diagnóstico (test de la DFO) 34. Igualmente, algunos autores observaron que el test de la DFO diagnosticaba mejor la sobrecarga tisular de AI que el AI basal 13-16. Desde que se realizaron los primeros tests no ha existido unanimidad en cuanto a las formas de realización e interpretación. En un estudio epidemilógico reciente se ponía de manifiesto que el 40% de los nefrólogos solo utilizaban el AI basal para el diagnóstico de intoxicación alumínica, el 36% realizaba el test de la DFO y el 17% la biopsia ósea. Igualmente las dosis de DFO utilizadas fueron diferentes ya que un 40% utilizaba dosis de 5 mg/kg de peso y un 20% utilizaba 40 mg/kg de peso 36. Nosotros utilizamos el test de la DFO a dosis altas (40 mg/kg de peso) y no observamos ningún efecto secundario importante. Los mejores resultados se obtuvieron con un incremento de AI sérico de 100 µg/l. Un delta AI menor de 100 µg/l presentó un VPP para descartar sobrecarga tisular de AI del 92,8%. Un delta AI mayor de 100 µg/l presentó un VPP del 77% para diagnosticar sobrecarga. Desde el punto de vista de la ODR, cuando diagnosticamos una sobrecarga de AI, lo que verdaderamente nos interesa saber es si está localizado en el hueso y, sobre todo, si provoca un bajo remodelado óseo. El AI basal fue útil para descartar EORA. Un AI basal menor de 40 µg/l descartó EORA. El único enfermo que presentó tinción positiva para el AI con AI basal menor de 40 µg/l padecía una E. Mixta con remodelado normal. Cuando subimos el 179 C. JARAVA y cols. nivel de corte de AI basal aumentó el número de pacientes con EORA, pero al mismo tiempo con un importante número de falsos positivos y negativos, ya que entre 50-100 µg/l se encontraban la mayoría de los enfermos. Respecto al test de la DFO obtuvimos una situación similar. Cuando cogimos el mejor nivel de delta AI para diagnosticar sobrecarga tisular y lo aplicamos al diagnóstico de EORA no se consiguió un VPP superior al 55% (número importante de falsos positivos). Al igual que el AI basal, el test de DFO fue de mayor utilidad para descartar la enfermedad que para asegurar su diagnóstico. Para intentar profundizar más en el diagnóstico de EORA, a estos niveles de corte, se añadió un nivel sérico de PTHi que nos podría diferenciar el alto del bajo remodelado (200 pg/ml). Esto nos permitió diagnosticar la EORA en nuestra población. Aquellos enfermos con delta AI mayor de 100 µg/l y PTHi menor de 200 pg/ml (probable bajo remodelado) presentaron EORA. Al nefrólogo, desde el punto de vista práctico, le interesa saber cuando debe tomar una posición activa sobre todo en los pacientes sintomáticos (dolores óseos, hipercalcemia, mala respuesta al tratamiento habitual...). Esto suele reducirse a tres actitudes fundamentales: realizar tratamiento con DFO ante un enfermo con sobrecarga de aluminio; tratamiento intensivo con altas dosis de vitamina D para revertir, en lo posible, o frenar el hiperparatiroidismo secundario; y realizar paratiroidectomía en los pacientes con hiperparatiroidismo refractario a tratamiento médico. La única forma de saber el diagnóstico con exactitud es mediante la biopsia ósea pero no siempre es posible realizarla. Mediante los marcadores revisados en este trabajo nos podemos acercar de una manera individualizada al diagnóstico y a la actitud a tomar. Evidentemente, se puede pensar que todo paciente que presente unas cifras elevadas de PTHi de forma mantenida en el tiempo, difícilmente tendrá una EORA (es decir, tinción positiva para el aluminio y un bajo remodelado). Pero no debemos olvidar que pacientes con cifras de PTHi muy elevadas (entre 500-650 pg/ml) que generalmente presentan un remodelado elevado, pueden tener importantes depósitos de aluminio en el frente de mineralización en el contexto de una E. Mixta 37. Estos pacientes deberían ser tratados con DFO, en caso de estar sintomáticos, con el objetivo de disminuir la sobrecarga de AI ante la posibilidad de una posterior paratiroidectomía. Según nuestra experiencia, niveles de PTHi por encima de 650-700 pg/ml, aunque pueden coincidir con sobrecarga tisular de aluminio en el hueso, éste suele estar localizado fuera del frente de mineralización y por consiguiente sin afectar a la misma 37. 180 Según los resultados obtenidos, nos atrevemos a proponer el siguiente esquema de seguimiento: cuando el paciente está asintomático, debemos conseguir unos niveles de PTHi entre 2-4 veces el límite superior de la normalidad 22 y un AI basal lo más bajo posible. Si el paciente se encuentra sintomático con una PTH < 200 pg/ml y un AI basal < 40 µg/l, lo más probable es que tenga una EOA no relacionada con el AI y debemos intentar inhibir la glándula paratiroidea lo menos posible. Con una PTHi < 200 pg/ml y un AI basal > 40 µg/l, deberíamos realizar el test de la DFO para confirmar el diagnóstico de EORA. Si el test de la DFO resulta positivo (> 100 µg/l) se debería tratar como EORA y posteriormente comprobar si han descendido los niveles de AI basal y tras DFO. Si el paciente presenta una PTHi > 200 pg/ml y un AI basal < 40 µg/l, descartamos casi con toda seguridad EORA y debemos hacer un control del hiperparatiroidismo secundario, bien médico o quirúrgico. En el caso de PTHi > 200 pg/ml y AI basal > 40 µg/l, debemos realizar el test de la DFO. Si fuese positivo, lo ideal sería descartar depósitos de AI en el frente de mineralización mediante biopsia ósea ante la posibilidad de paratiroidectomía. Si la biopsia no fuese posible, se debería tratar al enfermo con DFO, comprobar descenso del AI sérico y tras DFO para, posteriormente, controlar el hiperparatiroidismo secundario de forma médica o quirúrgica. En resumen, hemos observado que la sobrecarga tisular de AI estuvo presente en un porcentaje no despreciable de nuestra población y, a pesar de ello, la frecuencia de EORA fue baja. El AI estuvo presente en todos los grupos histológicos, siendo más frecuente en la E. Mixta y OM. El AI no parece ser un factor fundamental en la patogenia de la EOA. Los niveles séricos de AI basal y el test de la DFO fueron útiles para descartar sobrecarga tisular de AI pero no para afirmarla. Un test de DFO positivo y una PTHi por debajo de 200 pg/ml resultaron diagnósticas de EORA. BIBLIOGRAFÍA 1. Berlyne GM, Ben-Air J, Pest D: Hyperaluminemia from aluminum resins in chronic renal failure. Lancet 2: 494-496, 1970. 2. Alfrey AC, LeGendre GR, Kaehny XD: The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminum intoxication. N Engl J Med 294: 184-188, 1976. 3. Ward MK, Feest TJ, Ellis HA y cols.: Osteomalacic dialysis osteodystrophy: evidence for a water-borne aetiological agent, probably aluminum. Lancet 1: 406-409, 1979. 4. Ellis HA, McCarthy JH, Herrington J: Bone aluminum in hemodialysed patients and in rats injected with aluminum chloride: relationship to impaired bone mineralization: J Clin Pathol 32: 832-844, 1979. ALUMINIO Y ENFERMEDAD ÓSEA 5. Finch JF, Bergfeld M, Martin KJ, Chan YL, Teitelbaum S, Slatopolsky E: The effects of discontinuation of aluminum exposure on aluminum-induced osteomalacia. Kidney Int 30: 318-323, 1986. 6. Rodríguez M, Felsenfeld A, Llach F: Aluminum administration in the rat separately affects the osteoblast and bone mineralization. J Bone Min Res 5: 59-67, 1990. 7. Cannata JB: Aluminum toxicity: its relationship with bone and iron metabolism: Nephrol Dial Transplant 11 Supl. 3: 69-73, 1996. 8. Andress D, Felsenfeld A, Voigts A, Llach F: Parathyroid hormone response to hypocalcemia in hemodialysis patients with osteomalacia. Kidney Int 24: 363-370, 1983. 9. D'Haese PC, Couttenye MM, Goodman WG, Lemoniatou E, Digenis P, Sotornik I, Fagalde A, Barsoum RS, Lamberts LV, De Broe ME: Use of the low-dose desferrioxamine test to diagnose and differentiate between patients with aluminiumrelated bone disease, increased risk for aluminium toxicity, or aluminium overload. Nephrol Dial Transplant 10: 18741884, 1995. 10. D'Haese PC, De Broe ME: Aluminum toxicity. En: Daugirdas T y Ing TS (eds). Handbook of Dialysis. Little, Brown and C. Boston, 522-536, 1994. 11. Frazao JM, Coburn JW: Toxicidad del aluminio. En: Llach F y Valderrábano F (eds). Insuficiencia Renal Crónica. Diálisis y Trasplante Renal. Norma. Madrid, 375-402, 1997. 12. Cannata JB: Utilidad de la Deforroxamina en el diagnóstico y en el tratamiento de la intoxicación alumínica. Nefrología 12: 295-301, 1992. 13. Mazzuchi N, Cannata JB: Prevención, diagnóstico y tratamiento de la intoxicación alumínica. Revisión y perspectivas. Nefrología 9: 15-19, 1989. 14. Nebeker H, Andress D, Milliner D, Ott S, Alfrey A, Slatopolsky E y cols.: Indirect methods for the diagnosis of aluminium bone disease: plasma aluminium, the desferrioxamine infusion test, and serum iPTH. Kidney Int 29 Supl. 18: 96-99, 1986. 15. Coburn JW, Norris KC, Nebeker HG: Osteomalacia and bone disease. Arising from aluminium. Seminars in Nephrology 6: 68-89, 1986. 16. Slatopolsky E: The interaction of parathyroid hormone and aluminium in renal osteodystrophy. Kidney Int 31: 842-854, 1987. 17. Resolution of the Council and the representatives of the Members States, meeting with the Council, of 16th june 1986, concerning the protection of dialysis patients by minimizing the exposure to aluminium. Off J Eur Comm C184: 16-18, 1986. 18. De Broe ME, D'Haese PC, Couttenye MM, Van Landeghem GF, Lambers LV: New insight and strategies in the diagnosis and treatment of aluminium overload in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 8 Supl. 1: 47-50, 1993. 19. Yaqoob M, Ahmad R, Roberts N, Helliwell T: Low-dose desferrioxamine test for the diagnosis of aluminium related bone disease in patients on regular hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 6: 484-486, 1991. 20. Mazzaferro S, Coen G, Ballanti P y cols.: Deferrioxamine test and PTH serum levels are useful not to recognize but to exclude aluminum related bone disease. Nephron 61: 151-157, 1992. 21. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, Maloney MA, Greenwood C, Manuel A, Saiphoo C, Fenton SS, Segre GV: The spectrum of bone disease in end-stage renal failure- An envolving disorder. Kidney Int 43: 436-442, 1993. 22. Torres A, Lorenzo V, Hernández D, Rodríguez JC, Concepción MT, Rodríguez AP y cols.: Bone disease in predialysis, hemodialysis, and CAPD patients: evidence of a better bone response to PTH. Kidney Int 47: 1434-1442, 1995. 23. García Carrasco M, Gruson M, De Vernejoul MC, Denne MA, Miravet L: Osteocalcin and bone morphometric parameters in adults without bone disease. Calcif Tissue Int 42: 13-17, 1988. 24. Monier-Faugere MC, Malluche HH: Trends in renal osteodystrophy; a survey from 1983 to 1995 in a total of 2,248 patients. Nephrol Dial Transplant 11 Supl. 3: 111-120, 1996. 25. Díaz López JB, Jorgetti V, Caorsi H, Ferreira A, Palma A y cols.: Epidemilogy of renal osteodystrophy in Iberoamerica. Nephrol Dial Transplant 13 Supl. 3: 41-45, 1998. 26. Ballanti P, Martin Wedard, Bonucci E: Frequency of adynamic bone disease and aluminium storage in Italian uraemic patients- retrospective analysis of 1,492 iliac crest biopsies. Nephrol Dial Transplant 11: 663-667, 1996. 27. Coburn JW: Aluminio y enfermedad ósea. En: Llach F y Valderrábano F (eds). Insuficiencia renal crónica. Norma. Madrid, 257-281, 1990. 28. Llach F, Felsenfeld AJ, Coleman MD y cols.: The natural course of dialysis osteomalacia. Kidney Int 29 Supl. 18: 74-79, 1986. 29. Cournot-Witmer G, Zingraff J, Plachot JJ y cols.: Aluminium localization in bone from hemodialyzed patients: relationship to matrix mineralization. Kidney Int 20: 375-385, 1981. 30. Llach F: Osteodistrofia renal y diálisis de mantenimiento. En: Llach F, Valderrábano F (eds). Insuficiencia renal crónica. Norma. Madrid, 203-245, 1990. 31. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, Segre G: The aplastic form of renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant 11 Supl. 3: 2931, 1996. 32. Llach F, Bover J: Osteodistrofia renal: clínica, diagnóstico y tratamiento. En: Llach F, Valderrábano F (eds). Insuficiencia Renal Crónica. Diálisis y Trasplante Renal. Norma. Madrid, 301-373, 1997. 33. Cannata JB: Hypokinetic azotemic osteodystrophy. Kidney Int 54, 1000-1016, 1998. 34. Milliner DS, Nebeker HG, Ott SM, Andress DL, Sherrard DJ, Affrey AC y cols.: Use of the desferrioxamina infusion test in the diagnosis of aluminium-related osteodystrophy. Ann Int Med 101: 775-780, 1984. 35. De Broe ME y cols.: Consensus Conference 27th june 1992. Paris. Diagnosis and treatment of aluminium overload in endstage renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 8 Supl. 1: 1-4, 1993. 36. Grosso S, Fernández Martín JL, Gómez Alonso C, Barreto S, Díaz Corte C, Cannata JB: Prevención, diagnóstico y tratamiento de la intoxicación alumínica en España. Encuesta multicéntrica. Nefrología 16: 158-166, 1996. 37. Jarava C, Armas JR, Palma A: Estudio de la Osteodistrofia Renal mediante biopsia ósea. La edad como factor independiente. Utilidad diagnóstica de los marcadores del remodelado óseo. Nefrología 20: 362-372, 2000. 181