NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 2. 2001 Efecto de la suplementación con ácido fólico sobre los niveles de homocisteína total en pacientes en hemodiálisis E. Armada, C. Pérez Melón, A. Otero, P. Gayoso*, M. Rodríguez** y J. Esteban Morcillo Servicio de Nefrología: Complexo Hospitalario Cristal Piñor. Unidad de Diálisis Sta. María Nai: Fundación Renal «Íñigo Álvarez de Toledo» * Unidad de Investigación. **Servicio de laboratorio. Complexo Hospitalario Cristal Piñor. Ourense. RESUMEN La hiperhomocisteinemia es un marcador de riesgo independiente de morbimortalidad cardiovascular. Hemos intentado prospectivamente reducir los niveles de homocisteína total (tHcy) mediante suplemento con ácido fólico y vitamina B6 (pp), valorando su posible correlación con dosis de diálisis, función residual y parámetros nutricionales. Métodos: Todos los pacientes en hemodiálisis al comienzo del estudio, que no recibían ácido fólico ni vitamina B6, así como los incorporados posteriormente, a partir de su tercer mes en hemodiálisis, recibieron 5 mg orales de ácido fólico cada 48 horas y 40 mg orales de vitamina B6 cada semana. Se determinaron al comienzo del estudio y cada 2 meses niveles de folato, vitamina B12 (inmunoensayo), albúmina y cinética de la urea (KTV, KRU, PCRn); y cada 6 meses tHcy (HPLC) y pp (RIA). Resultados: 80 pacientes fueron incluidos en el estudio basal, con una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 84,4%, déficit de pp en el 32% y folato en el rango normal bajo; los niveles de tHcy se correlacionaban inversamente con los del folato (r = -0,336) (p = 0,01), pero no con pp, B12, edad, albúmina, KTV, KRU, PCRn. Cincuenta y ocho pacientes recibieron seis meses de suplementación, con normalización del pp, aumento del folato (7,03; IC: 6,38, 7,95 vs 61,81; IC: 44,47, 78,11) (p < 0,001), y descenso de la tHcy (24,0; IC: 21,3, 26,4 vs 19,9; IC: 17,5, 22,4) (p < 0,05). Han recibido suplementación durante 12 meses 33 pacientes, pero a pesar de un continuo aumento del folato (100,78; IC: 74,81, 126,74) (p < 0,001), sólo 3 pacientes presentan niveles normales de tHcy; correlacionándose directamente tHcy con la albúmina (r = 0,56) (p = 0,001), que se elevó con respecto al inicio (3,37; IC: 3,27, 3,46 vs 3,50; IC: 3,37, 3,63) (p < 0,05). Conclusión: Tras suplementación con ácido fólico y vitamina B6, aunque inicialmente se reduce la tHcy, esta respuesta se hace refractaria, correlacionándose directamente la tHcy con la albúmina plasmática. La interpretación de los niveles de tHcy debe tener en cuenta la concentración de albúmina. Palabras clave: Albúmina. Aterogénesis. Folato. Hemodiálisis. Homocisteína. Vitamina B6. Recibido: 19-V-2000. En versión definitiva: 7-XI-2000. Aceptado: 13-XI-2000. Correspondencia: E. Armada Rodríguez Servicio de Nefrología C. Hospitalario Cristal Piñor Ramón Puga 32004 Ourense. España 167 E. ARMADA y cols. EFFECT OF FOLIC ACID SUPPLEMENTATION ON TOTAL HOMOCYSTEIN LEVELS IN HEMODIALYSIS PATIENTS SUMMARY Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for cardiovascular mortality in ESRD, but about 80% of total homocysteine (tHcy) is bound to albumin (alb). We have tried, prospectively, to reduce tHcy levels by using folic acid (f.a.) and vitamin B6 (P.P.) supplementation. All patients on HD, not receiving f.a. or P.P. and all new patients, after their third month on HD, were supplemented with f.a. 5 mg/48 hours p.o and P.P. 40 mg/week. We determined folate, P.P. (RIA), vit. B12, KTV, residual renal function (KRU), PCRn, alb and tHcy levels (HPLC). 80 patients, age 62.6 ± 13.6 years, time on HD 16.2 ± 25.1 months, all dialysed with AN69 or PPMA, and bicarbonate, were included. The prevalence of hyperhomocysteinemia was 84.4%, and P.P. deficit was present in 32%, with folate in the low normal range. At the beginning of the study, before supplementation, tHcy was negatively correlating only with folate (r = -0.336) (p = 0.01), and not with P.P., vitamin B12, age, albumin, KTV, KRU or PCRn. 58 patients received six months of supplementation, with normalization of P.P. levels, a significant increase of folate (7.25; I.C = 95% confidence intervols: 6.45, 8.05 vs 61.29; I.C.: 44.47, 78.11) (p < 0.001), and decrease of tHcy (24.1; IC: 21.5, 26.3 vs 19.9; I.C: 17.5, 22.4) (p < 0.05). 33 patients have received 12 months of supplementation, but in spite of a continued increase of folate (100.78; I.C: 74.81, 126.74) (p < 0.001), only 3 have normal levels of tHcy; correlating directly tHcy with albumin (r = 0.56) (p = 0.001), that had increased compared to the beginning of the study (3.39; I.C. 3.29, 3.49 vs 3.50; I.C: 3.37, 3.63) (p < 0.05). Conclusion: After f.a. and P.P. supplementation, though initially tHcy is reduced, this response is short lived, and tHcy directly correlates with albumin levels. Good nutrition associated with HD adequacy, in absence of B vitamin deficits, seems to be the best determinant of tHcy levels rather than its removal by dialysis tHcy levels should be interpreted taking into account the serum albumin. Key words: Albumin. Atherogenesis. Folate. Hemodialysis. Homocysteine. Vitamin B6. INTRODUCCIÓN A pesar de que la prevalencia de enfermedad coronaria está descendiendo en la población general, la afectación cardiovascular es el principal predictor de mortalidad en los pacientes en hemodiálisis (HD), representando casi el 50% de las muertes 1. Wilcken 2 y Kang 3 describieron la presencia en pacientes en HD de concentraciones plasmáticas elevadas del aminoácido aterogénico homocisteína (Hcy), lo que ha sido corroborado con creciente interés por diversos estudios 4-15. La Hcy es un aminoácido sulfurado intermediario formado por la conversión del aminoácido esencial metionina a cisteína. Su metabolismo ocurre por dos vías diferentes: trans-sulfuración y remetilación 16. La trans168 sulfuración de Hcy a cisteína es catalizada por la enzima cistationa--sintetasa, requiriendo vitamina B6 como cofactor. La remetilación de Hcy produce metionina, siendo catalizada por metionina sintetasa o por Hcy metiltransferasa, necesitando vitamina B12 como cofactor y ácido fólico como substrato 16. Los pacientes en HD presentan una prevalencia de hiperhomocisteinemia de un 80-100% 6-8, 10, 12-15, y recientemente se ha demostrado que es un factor de riesgo independiente de morbi-mortalidad cardiovascular 5, 6, 9. Diversos autores han valorado el efecto de suplementos con ácido fólico y vitaminas del grupo B en pacientes con IRCT 4, 6-9, 11-15. Sin embargo no se han estudiado de forma prospectiva los efectos a largo plazo, ni tampoco la relación entre niveles de tHcy y dosis de diálisis o parámetros nutricionales. HIPERHOMOCISTEINEMIA Y SUPLEMENTACIÓN CON ÁCIDO FÓLICO Realizamos un estudio para determinar la prevalencia de hiperhomocisteinemia en la población en HD en nuestro centro, en ausencia de suplementación con ácido fólico y vitaminas del grupo B. En una segunda fase hemos intentado prospectivamente reducir los niveles de Hcy mediante suplemento con ácido fólico y vitamina B6 por vía oral, valorando el efecto a medio y largo plazo y su posible correlación con dosis de diálisis, función renal residual y parámetros nutricionales. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes En el análisis para determinar la prevalencia de hiperhomocisteinemia fueron incluidos todos los pacientes en programa de HD (septiembre de 1998), que no recibían suplementos con ácido fólico ni vitaminas del grupo B, así como los incorporados posteriormente, a partir de su tercer mes en HD. Tras las determinaciones analíticas basales, se comenzó la suplementación oral con 5 mg de ácido fólico cada 48 horas (en días de no diálisis) y 40 mg de vitamina B6 en una sola dosis semanal. Los criterios de exclusión fueron la presencia de déficit de vitamina B12, el tratamiento con anticonvulsivantes 17 y pacientes no cumplidores del tratamiento. Todos los pacientes accedieron participar en el estudio. Se estudian un total de 87 pacientes (63 varones, 24 mujeres). Etiología de la IRCT: glomerulonefritis (n = 17), nefropatías crónicas túbulointersticiales (n = 23), diabetes (n = 15), poliquistosis (n = 9), otras (n = 11), desconocida (n = 12). Edad media (± sd) 62,6 ± 13,6 años, tiempo en HD 16,2 ± 25,1 meses. Cincuenta y seis presentaban HTA, definida como PA superior a 140/90 mm de Hg o el uso de medicación antihipertensiva. Los pacientes eran dializados 31/2 a 4 horas por sesión, tres veces por semana con dializadores de AN69 o de polimetilmetacrilato, ninguno con acetato como tampón. En el momento de la inclusión en el estudio se determinó KTV, PCRn y función renal residual (KRu), mediante modelo cinético de la urea monocompartimental 18, albúmina plasmática, folato sanguíneo, niveles de vitamina B12, piridoxal fosfato (pp) y tHcy. Todas estas determinaciones fueron repetidas a los 6 y 12 meses, siendo el folato medido bimensualmente, para verificar el cumplimiento. Analíticas Realizadas antes de la primera sesión semanal de HD; no en ayunas, debido a que la ingesta tiene poca incidencia sobre los niveles de tHcy 13. La albúmina fue determinada por electroforesis (Beckman Synchron LX20); el folato y la vitamina B12 por inmunoensayo competitivo con detección quimioluminiscente directa (Bayer-Chiron ACS-180); el pp por radioinmunoanálisis (Bühlmann); y la tHcy por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC): en breve las muestras una vez extraídas en tubos conteniendo EDTA, eran inmediatamente centrifugadas, siendo el plasma congelado a -20° C, para ser posteriormente procesadas. Los valores de referencia de folato son 1,1-20 ng/ml, los de pp 5-40 µg/L, de vitamina B12 200-900 pg/ml, de albúmina 3,2-5 g/dl y los de tHcy < 15 µmol/L. Estadística Los datos se expresan como media e intervalo de confianza al 95%. En las variables se analizó la hipótesis de normalidad mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para la comparación de medias se utilizó la prueba t de Student o el análisis de la varianza (MANOVA) para datos apareados. El análisis de correlación bivariante se realizó mediante el cálculo del coeficiente de regresión de Pearson. Para estudiar la influencia de los niveles de folato, albúmina, pp, vitamina B12, PCRn, KTV, KRU, edad y tiempo en HD sobre la tHcy empleamos un modelo de regresión lineal múltiple. Los cálculos estadísticos fueron realizados mediante el Statistical Package for Social Sciences (SPSS versión 7.1) para Windows. Se valoran niveles de significación inferiores al 0,05. RESULTADOS Previo a la suplementación De los 87 pacientes, a 7 no se les incluyó en el estudio basal (4 tomaban ácido fólico y 1 vit B6, 1 recibió un trasplante renal y 1 falleció). Los resultados de los 80 pacientes restantes se muestran en la tabla I. Antes de la suplementación el 32% tenía valores de pp por debajo de la normalidad; todos presentaban niveles normales de vitamina B12 y folato. La prevalencia de hiperhomocisteinemia era del 84,4%. Tras suplementación De los 80 pacientes, sólo 58 recibieron 6 meses de suplementación (8 recibieron un trasplante renal, 3 no seguían la medicación prescrita y 11 no han cumplido este tiempo de seguimiento). La tabla II re169 E. ARMADA y cols. Tabla I. Resultados de las determinaciones analíticas basales, expresados como media e intervalo de confianza al 95% (IC) antes del comienzo de la suplementación con 5 mg orales de ácido fólico 3 veces/semana y 10 mg orales de vitamina B6 en una sola dosis por semana (n = 80) Media KTV PCRn FRR (ml/min) Albúmina (g/dl) Folato (ng/ml) Piridoxal fosfato (µg/L) Vitamina B12 (pg/ml) THcy (µmol/L) 1,35 1,05 3,02 3,39 7,25 20,2 688 24,1 IC 1,28, 0,98, 2,43, 3,29, 6,45, 13,9, 620, 21,5, 1,42 1,11 3,61 3,49 8,05 26,5 756 26,3 Tabla III. Resultados de las determinaciones analíticas basales y después de 12 meses de suplementación con ácido fólico y vitamina B6, en los pacientes con 12 meses de seguimiento (n = 33) Media KTV basal KTV 12 meses PCRn basal PCRn 12 meses KRu Basal KRu 12 meses Albúmina basal Albúmina 12 meses Folato basal Folato 12 meses Piridoxal fosfato basal Piridoxal fosfato 12 meses Vitamina B12 basal Vitamina B12 12 meses THcy Basal THcy 12 meses (*: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001). IC 1,29, 1,44 1,22, 1,39 0,96, 1,10 1,06, 1,28 2,15, 3,29 0,94, 2,32 3,27, 3,46 3,37, 3,63 6,51, 7,56 74,81, 126,74 18,8, 32,3 28,3, 45,3 620, 757 608, 850 18,7, 23,6 20,9, 24,9 Tabla II. Resultados de las determinaciones analíticas basales y después de 6 meses de suplementación con ácido fólico y vitamina B6, en los pacientes con 6 meses de seguimiento (n = 58) Media KTV basal KTV 6 meses PCRn basal PCRn 6 meses KRu Basal KRu 6 meses Albúmina basal Albúmina 6 meses Folato basal Folato 6 meses Piridoxal fosfato basal Piridoxal fosfato 6 meses Vitamina B12 basal Vitamina B12 6 meses THcy Basal THcy 6 meses (*: p < 0,05; **: p < 0,01; ***: p < 0,001). 1,37 1,31 1,03 1,17* 2,72 1,63** 3,37 3,50* 8,11 100,78*** 26,3 36,8 689 729 20,8 22,9 IC 1,29, 1,30, 0,96, 1,02, 2,37, 1,62, 3,24, 3,27, 6,38, 44,47, 15,9, 22,4, 612, 543, 21,3, 17,5, 1,43 1,45 1,12 1,17 3,37 2,92 3,53 3,49 7,95 78,11 28,8 38,9 735 657 26,4 22,4 1,38 1,38 1,03 1,10 2,292 2,27** 3,34 3,38 7,03 61,81*** 23,3 32,4 669 597* 24,0 19,9* resultados basales en esos 33 pacientes y lo acaecido en ellos tras los 12 meses de suplementación. A pesar del continuo aumento de los niveles de folato, sólo 3 de los 33 pacientes, presentan niveles normales de tHcy, con una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 91% (fig. 1). Estudios de correlación Previo a la suplementación, los niveles de tHcy se correlacionaban inversamente con los de folato, r = -0,336 (p = 0,01), pero no con el pp, vi- 60 50 tHcy mmol/l fleja los resultados basales en esos 58 pacientes y los cambios tras 6 meses de suplementación. El pp se normalizó en todos, mientras que la tHcy se normalizó sólo en 10 de los 52 de este grupo que la tenían elevada. La prevalencia de hiperhomocisteinemia a los 6 meses de la suplementación era del 73%. Entre el 6.º y 12.º mes del estudio: 1 paciente fue exitus, 1 se trasladó a otro centro, 7 recibieron un trasplante renal, y 16 están entre el 6.º y 12.º mes, por lo que sólo 33 pacientes han recibido suplementación durante 12 meses. La tabla III refleja los 170 40 30 20 10 0 BASAL, 6 y 12 MESES Fig. 1.--Evolución de los niveles de tHcy en los 33 pacientes suplementados con ácido fólico y vitamina B6 durante 12 meses. HIPERHOMOCISTEINEMIA Y SUPLEMENTACIÓN CON ÁCIDO FÓLICO tamina B12, edad, albúmina, KTV, KRu, PCRn, ni tiempo en HD. Tras 6 meses de suplementación, la tHcy se correlacionaba sólo directamente con la albúmina r = 0,359 (p = 0,007) y el pp r = 0,388 (p = 0,001), e inversamente con el folato r = -0,303 (p = 0,02). A los 12 meses la tHcy se correlacionaba fuertemente con la albúmina r = 0,56 (p = 0,001), habiéndose perdido la correlación con el folato y el pp. El análisis de regresión múltiple evidenció que, a los 12 meses, la variabilidad de los niveles de tHcy es explicada en un 53% por la de los niveles de albúmina, con independencia de los de folato, pp y vitamina B12 (fig. 2). DISCUSIÓN La hiperhomocisteinemia es muy frecuente en la población con insuficiencia renal, con valores en relación inversa con la tasa de filtración glomerular 2, 19, 20. Esta elevada prevalencia podría guardar relación con niveles plasmáticos bajos de folato, presencia de la mutación C677T y/o la insuficiencia renal per se 15. El riñón es el principal órgano de catabolismo de la Hcy, con más del 99% de la Hcy filtrada sujeta a reabsorción tubular y posterior conversión a metionina y cistationina 19. La HD no puede compensar ésta pérdida de capacidad depurativa. Se ha determinado un descenso de la tHcy con membranas de bajo flujo de un 28%, con eliminación de sólo 63 µmol de tHcy en el líquido de diálisis y regreso a los valores basales a las 44 h de la HD 14. 40 Homocisteína total 30 20 10 R2 = 0,53 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 0 2,8 Albúmina Fig. 2.--Relación entre niveles de tHcy y albúmina plasmática a los 12 meses de suplementación (n = 33). En los pacientes en diálisis la Hcy podría ser un factor de riesgo aterogénico independiente. Bachman n5 observó la presencia de niveles más elevados de tHcy en los pacientes en HD con enfermedad vascular. Robinson 6 comunicó que los pacientes con valores más elevados de tHcy tenían mayor riesgo de experimentar un evento vascular ateroesclerótico o trombótico. Moustapha 9 observó que el riesgo relativo para eventos cardiovasculares, incluyendo muerte, se incrementaban un 1% por µmol/L de incremento en tHcy. Dado este papel de la Hcy, realizamos un estudio prospectivo a largo plazo. El objetivo era descender la tHcy mediante suplementación con ácido fólico y vitamina B6 en la población de HD de nuestro centro, que no recibía aporte de cofactores vitamínicos. En el análisis basal, antes de la suplementación, los niveles de folato, aunque en el rango inferior, eran normales en todos los pacientes, y el 32% tenían niveles de pp por debajo de los valores normales. Esto podría explicarse por la pérdida de estas sustancias durante la HD, debido al uso de membranas de alta permeabilidad, y a restricciones dietéticas 21. Debido al efecto del aporte continuo, los niveles de folato aumentaron a los 6 y 12 meses (más de doce veces los niveles basales, por encima de cinco veces los valores normales), normalizándose el pp. Los niveles de albúmina y de PCRn aumentaron también significativamente a los doce meses, con una tendencia al aumento ya presente a los 6 meses. Esto es consistente con la dosis de diálisis mantenida, el empleo de membranas biocompatibles 22, y la inclusión de pacientes en el tercer mes de diálisis, con posterior mejoría de su estado nutricional. Si bien al comienzo del estudio existía correlación inversa entre los niveles de folato y los de tHcy, la suplementación con ácido fólico a largo plazo no fue eficaz. En los primeros 6 meses de aporte vitamínico, los niveles de tHcy descendieron significativamente, pero sólo se normalizó en el 19% de los pacientes. Al año de la suplementación, los valores de tHcy eran similares a los de antes de comenzar la misma, con una prevalencia de hiperhomocisteinemia del 91%. Esta falta de eficacia no parece ser debido al empleo de dosis bajas de ácido fólico, pues sus niveles aumentaron significativamente. Otros autores han observado que tras suplementación durante 40 semanas con 1 ó 5 mg diarios de ácido fólico, el aumento del mismo a 15 mg/día no se acompaña de mayor descenso de la tHcy 8. Esto es posiblemente debido al papel del folato como sustrato en la vía de la remetilación de la Hcy. Como las enzimas tienen un bajo Km, se realiza una reacción cinética de primer orden, siguiendo la ecua171 E. ARMADA y cols. ción de Michaelis Menton, en la que una vez excedida la cantidad de sustrato necesaria, la reacción enzimática no va más rápida 23. Así, a los 12 meses de nuestro estudio, una vez vencido el denominado «déficit relativo de folato» 7, ya no existía correlación entre los niveles de éste y de tHcy. Dado que lo que determinamos es tHcy, su regreso a los 12 meses a valores similares a los basales podría explicarse en parte por el aumento de los niveles de albúmina. Casi el 80% de la Hcy plasmática está ligada a proteínas, principalmente a albúmina, existiendo la Hcy libre como disulfuro homocisteína-cisteína y en menores cantidades como dímero homocisteína-homocisteína o como verdadera Hcy libre (1%). Por este motivo, la correlación hallada entre tHcy y albúmina no parece ser un hecho casual, ni exclusivo de esta población en particular. Arnadottir 14 también observó, en pacientes en HD repleccionados con ácido fólico, una correlación directa entre albúmina y tHcy. En trasplantados renales cambios en la concentración de albúmina son predictores independientes positivos del cambio en tHcy 20. Además, a la inversa, en respuesta a enfermedad aguda con infarto de miocardio, se ha documentado una disminución en tHcy relacionada al menos en parte a niveles disminuidos de albúmina 24. En pacientes en diálisis peritoneal una menor concentración de albúmina se asocia con menores niveles de homocisteína total y homocisteína ligada a proteínas 25. De acuerdo con esta hipótesis, el análisis de regresión múltiple evidenció en nuestros pacientes que, a los 12 meses, la variabilidad de los valores de tHcy es explicada en un 53% por la de los niveles de albúmina. Sin embargo no puede excluirse que una mayor ingesta de proteínas, que se acompaña de una mayor ingesta de metionina, precursor de la Hcy, contribuya también al aumento de ésta. Aunque no hemos determinado la presencia de la mutación C677T, una inusitada elevada prevalencia no explicaría los resultados tras la suplementación. Así esta mutación tiene la misma frecuencia, 5-14%, en la población general y con IRCT 10, 15, 26, correlacionándose este genotipo TT con los niveles basales de tHcy, y no con los valores de tHcy postsuplementación con ácido fólico 10, 15. En conclusión, en ausencia de suplementación vitamínica, los pacientes en HD presentaban niveles de folato en el rango normal bajo, siendo frecuente el déficit de vitamina B6 y una prevalencia elevada de hiperhomocisteinemia. En este estudio prospectivo con suplementos de ácido fólico y vitamina B6 durante 12 meses, aunque inicialmente se reducen los niveles de tHcy, esta respuesta, una vez sobrepasados los niveles normales de folato, se hace re172 fractaria. Dada la correlación de tHcy con la albúmina, la interpretación de los niveles de tHcy, en su valoración como factor de riesgo aterogénico, debería tener en cuenta la concentración de la albúmina plasmática. Nuevos estudios deben realizarse para valorar otros tipos de tratamiento más eficaces para reducir la hiperhomocisteinemia en la población en HD. AGRADECIMIENTOS Este trabajo está financiado en parte por la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo, Instituto Reina Sofía. BIBLIOGRAFÍA 1. Maiorca R, Cancarini GC, Brunori G, Camerini C, Manili L: Morbidity and mortality of CAPD and hemodialysis. Kidney Int 43 (Supl. 40): S4-S10, 1993. 2. Wilchen DEL, Gupta VJ, Reddy SG: Accumulation of sulphurcontaining amino acids including cysteine-homocysteine in patients on maintenance haemodialysis. Clin Science 58: 427430, 1980. 3. Kang SS, Wong PWK, Bidani A, Milanez S: Plasma proteinbound homocyst(e)ine in patients requiring chronic haemodialysis. Clin Science 65: 335-336, 1983. 4. 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