NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 2. 2001 CASOS CLÍNICOS Acidosis tubular renal distal con rabdomiolisis como forma de presentación en 4 mujeres embarazadas G. Carminati, A. Chena, J. M. Orlando, S. Russo, S. Salomón y J. A. Carena Servicio de Clínica Médica. Hospital Luis Lagomaggiore. Mendoza. Argentina. RESUMEN El propósito de esta presentación es comunicar cuatro pacientes embarazadas con acidosis tubular renal distal (tipo I) (ATRD) cuya forma de presentación inicial fue una rabdomiolisis (RML) secundaria a severa hipopotasemia. Destacamos la inusual presentación de ATRD durante el embarazo, la relativa baja frecuencia de la misma en el adulto y su forma de manifestación inicial. Se plantean los diversos mecanismos patogénicos de la RML hipopotasémica y las causas de la ATRD en el adulto. Palabras clave: Acidosis tubular distal. Rabdomiolisis. Embarazo. DISTAL RENAL TUBULAR ACIDOSIS WITH RHABDOMYOLISIS IN PREGNANT WOMEN SUMMARY We describe four pregnant patients with distal renal tubular acidosis (type I) (DRTA) whose initial presentation was rhabdomyolysis (RML) secondary to severe hypokalemia. We draw attention to the unusual presentation of DRTA during pregnancy, the low frequency of DRTA in adult patients and RML as initial manifestation. In one case the DRTA was secondary to Sjögren Syndrome and the etiology was unknown in the rest of the cases. We discuss the potential pathogenic mechanisms to explain hypokalemic RML and the various causes of DRTA in adult patients. Key words: Distal tubular acidosis. Rhabdomyolisis. Pregnancy. Recibido: 1-III-2000. En versión definitiva: 11-IX-2000. Aceptado: 15-IX-2000. Correspondencia: Dr. Gustavo Carminati Teniente 1.º Ibáñez, 416 5539 Las Heras. Mendoza. Argentina E-mail: aciriza@lanet.com.ar 204 ACIDOSIS TUBULAR RENAL EN EL EMBARAZO INTRODUCCIÓN Existen numerosos reportes desde 1940 hasta la fecha de casos de rabdomiolisis de causas traumáticas y no traumáticas, entre estas últimas, hay evidencias contundentes de pacientes con hipopotasemias de diversas etiologías con dicha manifestación, la acidosis tubular renal entre otras 1-4. Nos ha parecido interesante presentar estos cuatro casos de acidosis tubular renal distal dada la poca frecuencia de su asociación con el embarazo. Una paciente era portadora de un síndrome de Sjögren, en el cual la acidosis tubular renal es un hallazgo frecuente, pero no pudimos aclarar el diagnóstico etiológico de las tres pacientes restantes. Realizamos esta publicación con el objeto de comunicar 4 casos y realizar comentarios acerca de su etiología, patogenia y revisar la bibliografía. CASOS CLÍNICOS Caso 1 Mujer de 38 años que ingresa en nuestro servicio por vómitos, cuadriparesia y mialgias generalizadas, cursando el tercer trimestre del embarazo. Sin antecedentes patológicos de relevancia. Al examen físico: mal estado general, afebril, hemodinámicamente estable, tensión arterial: 120/70, semiología respiratoria, abdominal, genito-urinaria sin anormalidades. Al examen neurológico y osteomioarticular presentaba cuadriparesia y debilidad muscular generalizada con mialgias espontáneas y a la palpación. Los exámenes iniciales de laboratorio revelaron los siguientes hallazgos: hemograma normal; función renal: creatininemia 1,3 mg/dl, potasemia: 1,5 mEq/l; CPK: 1.100 u/l (vn: 80); GOT: 420 u/l (vn: 12) y LDH: 900 u/l (vn: 240). En el estudio ácido-base: pH 7,17, COH3: 6,8 mEq/l y EB: (-19). Cloremia: 111,7, Anión gap: 15. Un análisis de orina reveló un pH urinario de 8. La ecografía renal fue normal. El estudio inmunológico (Ác. antinucleares, factor reumatoide, células LE y complemento) fue normal. Se realizó tratamiento con hidratación parenteral, suplemento de potasio, magnesio y bicarbonato. La paciente presentó mejoría clínica, evolucionando favorablemente, con un parto a término y un recién nacido sano. Caso 2 Mujer de 20 años que ingresa por fiebre, cuadriparesia, cuadriparestesia y debilidad muscular gene- ralizada, cursando el 6.º mes del embarazo. Presenta como antecedentes patológicos un hipotiroidismo diagnosticado 6 meses previos, tratado con levotiroxina (100 microgramos/día). El examen físico revela una paciente febril, en regular estado general, hemodinámicamente estable, con una tensión arterial de 120/65, aparato respiratorio y abdomen sin particularidades. En el aparato genito-urinario: puño percusión derecha positiva. En el examen neurológico y osteomioarticular presentaba cuadriparesia y debilidad muscular generalizada con mialgias espontáneas y a la palpación. En los exámenes de laboratorio presentaba un hematocrito de 31%, leucocitos 11.900/mm3 (NS: 85, NB: 10, L: 5%); función renal: creatininemia 1,1 mg/dl, potasemia: 1,9 mEq/l; magnesemia: 1,9 mEq/l; cloremia: 116,9 mEq/l, CPK: 900 u/l; GOT: 110 u/l; LDH: 600 u/l. En el estudio ácido-base presentaba un pH de 7,26, COH3: 12 mEq/l y EB: (-14). Un anión gap en sangre de: 12. El examen inmunológico fue normal. El análisis de orina mostró un pH urinario de 8. Hemocultivos (2) positivos para K. pneumoniae. Urocultivo: negativo. La ecografía renal mostró un riñón derecho con discreto grado de ptosis y rotación: sistema pielocalicial ligeramente dilatado y aumento de la ecogenicidad del parénquima. Riñón izquierdo sin alteraciones. Se realizó manejo hemodinámico, ceftriaxona, suplemento de potasio, magnesio, bicarbonato y hormona tiroidea. La paciente evolucionó favorablemente, con restitución ad integrum de la funcionalidad muscular logrando un embarazo a término, con un feto vivo y sano. Caso 3 Mujer de 28 años que ingresa por vómitos, pérdida de 10 kg de peso, mialgias generalizadas y cuadriparesia, cursando el 7.º mes del embarazo. Sin antecedentes patológicos. Al examen: mal estado general, deshidratación moderada, afebril, sin evidencias de foco infeccioso. El aparato cardiovascular no presentaba anormalidades, con una tensión arterial de 130/70. La evaluación osteomioarticular presentaba debilidad muscular y mialgias generalizadas y cuadriparesia. En el laboratorio presentaba un hemograma normal. Función renal: creatininemia 1,17 mg/dl. La potasemia era de 1,1 mEq/l con una cloremia de 108,1 mEq/l, CPK: 1.200 u/l; GOT: 120 u/l; LDH: 599 u/l, el estado ácido-base mostró un pH de 7.38 con COH3: 14 mEq/l y EB de -9. El anión gap fue de 12. El pH urinario de 8. El examen inmunológico y la ecografía renal fueron normales. Se realizó hidratación, suplementos de potasio, magnesio y bicarbonato, con lo cual la paciente no volvió 205 G. CARMINATI y cols. a vomitar, recuperó peso, recuperó la motilidad y tuvo un embarazo a término. Caso 4 Mujer de 32 años que ingresa por debilidad muscular, xeroftalmía y xerostomía. Cursa el tercer trimestre del embarazo. Al examen: regular estado general, sin hipertrofia parotídea. El único dato positivo era la presencia de cuadriparesia. En el laboratorio: función renal: creatininemia 0,5 mg/dl, potasemia: 1,8 mEq/l; cloremia: 115,8 mEq/l, con un anión gap de: 12; CPK: 850 u/l; GOT: 80 u/l; LDH: 400 u/l; pH 7.27, COH3: 10 mEq/l y EB: -15,5; pH urinario: 8. El examen inmunológico reveló: anticuerpos antinucleares (+) 1/320. Anti Ro y Anti La (+). Se realizó Rosa de Bengala que fue positivo y un test de Schirmer también positivo. La ecografía renal fue normal. Se trató con hidratación parenteral, suplementos de potasio, bicarbonato y magnesio, con restitución ad integrum de la motilidad y funcionalidad muscular logrando un embarazo a término con un recién nacido sano. DISCUSIÓN Si bien en la literatura está descrita la hipopotasemia como causa de rabdomiolisis, nos ha parecido de interés la presentación de estos casos por las particularidades que revisten desde el punto de vista clínico y fisiopatológico y por lo poco frecuente de su asociación con la gestación. En primer lugar queremos destacar el hecho de que las cuatro pacientes estuvieran cursando el tercer trimestre de embarazo y sin antecedentes previos relacionados con su enfermedad actual. Esto es un hallazgo llamativo, ya que si bien teóricamente las embarazadas normales deberían perder potasio por la orina ya que presentan un hiperaldosteronismo con ingesta normal de sodio, por el contrario, durante el embarazo podría registrarse un balance positivo de potasio de aproximadamente 350 mEq, la mayor parte de los cuales se almacenan en el espacio fetal y los órganos reproductores 5, aunque más bien se cree que durante el embarazo la excreción de potasio se mantiene constante y que la reabsorción tubular de potasio se ajusta apropiadamente al aumento de la carga filtrada. Además se ha observado que las embarazadas son resistentes a la kaliuresis inducida por mineralocorticoides lo cual se ha atribuido a los niveles aumentados de progesterona 6 que puede tener efectos sobre la excreción de sodio y potasio que son constantes, proporcionales 206 a la producción placentaria de la hormona y refractarios a los cambios en la producción de mineralocorticoides. Por lo tanto nos ha parecido muy interesante que las cuatro mujeres debutaran con su severa hipopotasemia durante el curso del tercer trimestre del embarazo, durante el cual la excreción de potasio se mantiene constante. En segundo término nos parece destacable el hecho de que las cuatro pacientes cursaran con rabdomiolisis documentada por la clínica y el laboratorio. En la literatura figura la hipopotasemia como causa de rabdomiolisis y ha estado relacionada con variadas causas, tales como drogas (diuréticos, carbenoxolona, anfotericina B, glucocorticoides ya sea por vía oral o nasal); ingestión de regaliz; el alcoholismo; pérdidas gastrointestinales de potasio; hiperaldosteronismo primario, parálisis hipopotasémica y la acidosis tubular renal 7. La fisiopatología de la rabdomiolisis hipopotasémica ha sido extensamente estudiada por varios investigadores. Es sabido, que es capital para la integridad del músculo esquelético el mantenimiento de un adecuado flujo sanguíneo en respuesta a la demanda metabólica. Por otro lado se ha demostrado que durante el ejercicio hay una hiperemia reactiva secundaria a una vasodilatación y a un aumento del flujo sanguíneo los cuales estarían mediados por la hipoxia, cambios en los adenosín nucleótidos, en el pH o en los niveles de fosfato y potasio. Kjellmer 8 demostró una correlación directa entre el grado de ejercicio, la concentración de potasio intersticial y el aumento del flujo sanguíneo muscular. Subsecuentemente Knochel 9 confirmó que no se produce hiperemia reactiva en el músculo esquelético deplecionado de potasio y especuló con que la rabdomiolisis se produciría por una isquemia relativa toda vez que durante un ejercicio no se liberara suficiente ion potasio. Por otra parte Anderson y cols.10 demostraron que la hipopotasemia conducía a un incremento de la resistencia vascular probablemente secundaria a una activa constricción del músculo liso vascular. Estas observaciones podrían por lo tanto extrapolarse a otras situaciones no relacionadas con el ejercicio excesivo, tales como las presentes en nuestras pacientes, esto es la isquemia muscular relativa en pacientes suficientemente hipopotasémicos producto de un disbalance del suministro de oxígeno y substrato en relación con la demanda metabólica de los músculos involucrados. La rabdomiolisis secundaria a hipopotasemia ha sido descrita en la literatura y asociada a diversas causas tales como: acidosis tubular renal distal 1, 2 ingestión de regaliz, uso de fluoroprednisolona por vía nasal, dieta deficiente en potasio y pérdidas enterales de potasio. ACIDOSIS TUBULAR RENAL EN EL EMBARAZO Además de la hipopotasemia, no podemos descartar otros factores que podrían haber contribuido a la rabdomiolisis tales como la infección por Klebsiella pneumoniae y el hipotiroidismo, ambos presentes en la paciente del caso número 2, los cuales figuran en la literatura como agentes causales 11. Por último haremos algunas consideraciones acerca del diagnóstico de la acidosis tubular renal presente en nuestras pacientes y en sus posibles causas. Este es un trastorno primario o secundario en el cual hay una imposibilidad de los riñones para acidificar la orina. Tal cual lo presentaban las cuatro enfermas, cursa con una acidosis metabólica, hipopotasémica e hiperclorémica y con anión Gap normal. Tradicionalmente se conocen tres tipos de ATR. La tipo II o proximal en la cual hay un defecto en la reabsorción proximal de bicarbonato, acompañada frecuentemente por aminoaciduria y glucosuria, si bien se ha descrito una rara forma con acidosis aislada; habitualmente primario y que afecta fundamentalmente a los niños. La tipo IV que no merece consideración en este caso ya que cursa con hiperpotasemia, y finalmente la conocida como ATR distal o tipo I, en la cual hay un defecto en el intercambio del sodio con los hidrogeniones a nivel distal ya sea por un defecto de gradiente, de secreción o de voltaje. Asimismo puede ser un proceso primario, hereditario y familiar, con dos formas una dominante y otra recesiva que se presentan habitualmente en la infancia o en la juventud o bien adquirido y secundario a diversas causas 12. Con respecto al diagnóstico diferencial entre las dos ATR con hipopotasemia creemos que las cuatro pacientes son portadoras del tipo I ya que la misma cursa con hipopotasemia más pronunciada, con pH urinario siempre mayor de 7 y anión Gap urinario positivo. La forma infantil de ATR distal, hereditaria, frecuentemente se encuentra complicada con nefrocalcinosis, nefrolitiasis y trastornos del crecimiento. Por lo tanto creemos que nuestras cuatro pacientes, dada la falta de antecedentes previos conocidos, son portadoras de una ATR distal de tipo adquirido. En lo que se refiere a las posibles causas subyacentes, podemos afirmar que la paciente del caso 4 reúne los criterios de un síndrome de Sjögren primario tanto por los hallazgos clínicos como por los parámetros de laboratorio. El Sjögren primario figura en la literatura como causa de ATR y se han publicado casos con características muy similares al nuestro 13-18. En un reporte sobre el compromiso renal de 26 casos de Sjögren primario, se encontró que la acidosis tubular renal era el principal hallazgo, ya que estuvo presente en 20 de los 26 pacientes 19. En otro estudio publicado se constató trastorno latente o manifiesto de la acidificación urinaria en el 33% de 78 pacientes los cuales a su vez tenían enfermedad de mayor duración 20. Este trastorno funcional en general está relacionado con la presencia de una nefritis intersticial. El síndrome de Sjögren figura en la literatura como causa de acidosis tubular renal inmunológicamente mediada, junto con el lupus eritematoso sistémico, la cirrosis biliar primaria, la tiroiditis, la hepatitis crónica activa, la crioglobulinemia, etc. En cuanto a las otras tres pacientes no hemos podido determinar el factor etiológico ya que las tres presentaban estudio inmunológico negativo, no reunían los criterios de LES, no presentaban clínica de ninguna de las patologías inmunológicas mencionadas y tampoco tenían elementos clínicos ni de laboratorio que nos permitieran hacer diagnóstico de pielonefritis crónica, uropatía obstructiva u otro tipo de nefropatía intersticial, las cuales figuran también en la literatura como causa de ATR adquirida. Tampoco encontramos en estas pacientes antecedentes de consumo de drogas que están descritas como causales de acidosis tubular renal tales como la aspiración de tolueno, el litio, ciclamatos, ibuprofeno, etc. 21. En un reporte publicado de tres embarazadas con acidosis tubular renal, una era secundaria a lupus eritematoso sistémico y las otras dos estaban relacionadas con la ingesta de Dyazida para tratar la preeclampsia 22; en otro artículo, se trataba de cinco embarazadas con antecedentes de inhalación de tolueno 23; un tercer reporte documentó una paciente con diagnóstico previo de ATR tipo 1 que se agravó con el embarazo 24 y por último una cuarta comunicación de tres embarazos en dos mujeres con ATR tipo 1 asociada con hipertensión inducida por el embarazo 25. También debemos hacer el diagnóstico diferencial con la poco probable, en este caso, nefropatía perdedora de potasio mediada inmunológicamente que es un proceso que afecta a mujeres en edad postpuberal, con hallazgos sistémicos de enfermedad autoinmune y una nefritis intersticial crónica, que cursa con marcada hipopotasemia aunque con acidosis metabólica mínima o inexistente, con pH urinario casi normal y nunca se complica con nefrocalcinosis ni enfermedad ósea 26. Quizá con el seguimiento ulterior y sin la gestación de por medio podamos profundizar más el estudio de estas pacientes y llegar a un diagnóstico etiológico definitivo. BIBLIOGRAFÍA 1. Zanoteli E, De Oliveira AS, Tengan CH, Morita MP, Schmidt B, Gabbai AA: Distal renal tubular acidosis presenting with rhabdomyolysis. Arq Neuropsiquiatr 52 (4): 549-53, 1994. 207 G. CARMINATI y cols. 2. Hanip MR, Cheong IK, Chiw GL, Khalid BA: Rhabdomyolisis associated with hypokalaemic periodic paralysis of renal tubular acidosis. Singapore Med J 31 (2): 159-61, 1990. 3. Maresca MC, Calconi G, Amici GP, Teodori T, Da Porto a; Hypopotassemia and rhabdomyolysis. Description of 3 cases of different etiologies. Minerva Med 79 (1): 55-60, 1988. 4. Dal Fabbro S, Salvadego L, Bridda A: 2 cases of severe hypokalemia with acute rhabdomyolysis. Recenti Prog Med 81 (9): 576-78, 1990. 5. Paller MS: The kidney and hypertension in pregnancy. En: Brenner and Rector. The Kidney. Saunders Company 6th Edition. p. 1626, 2000. 6. Brown MA, Sinosich MJ, Saunders DM, Gallery ED: Potassium regulation and progesterone-aldosterone interrelationship in human pregnancy: a prospective study. Am J Obstet Gynecol 155 (2): 349-53, 1986. 7. Scott M, Nadel S, Jackson J, Ploth D: Hypokalemic rhabdomyolysis and acute renal failure. JAMA 241: 2294-96, 1979. 8. Kjellmer I: The potassium ion as a vasodilator during muscular exercise. Acta Physiol Scand 63: 460-68, 1963. 9. Knochel J: Renal injury in muscle disease. En: Suki WN, Eknoyan G. the kidney in systemic disease. New York: John Willey and sons. p. 129-40, 1976. 10. Anderson D, Roth S, Brace R: Effect of hypokalemia and hypomagnesemia produced by hemodialysis on vascular resistance in canine skeletal muscle. Circ Res 31: 164-73, 1972. 11. Gabow P, Kaehny W, Kellcher S: The spectrum of rhabdomyolysis. Medicine (Baltimore) 61: 141-52, 1982. 12. Bonnardeaux A, Bichet D: Inherited disorders of the renal ltubule. En: Brenner and Rector. The Kidney. Saunders Company 6th Edition. p. 1675-77, 2000. 13. Dowd J, Lipsky P: Sjögren's syndrome presenting as hypokalemic periodic paralysis. Arhtirits Rheum 36 (12): 1735-38, 1973. 14. Ryusi S, Takayashi F, Seiju O, Hiroshi S, Hiroshi I, Yasuhiko S: Sjögren's syndrome and renal tubular acidosis. The Am J of Medicine 48: 456-63, 1970. 15. Zimhony O, Sthoeger Z, Ben David D, Barkhayim Y, Geltner D: Sjögren's syndrome presenting as hypokalemic paralysis due to distal renal tubular acidosis. J Rheumatol 22 (12): 2366-68, 1995. 16. Aguilera S, López R, Valdivieso A: Distal renal tubular acidosis and nephrolithiasis in 3 cases of primary Sjögren syndrome. Rev Med Chil 124 (12): 1467-75, 1996. 17. Raynal C, Durupt S, Durieu I, Boudray C, Bouhour F, Levrat R, Vital Durand D: Hypokalemic quadriplegia with distal tubular acidosis revealing a case of primary Gougerot-Sjögren syndrome. Press Med 28 (35): 1935-37, 1999. 18. Jabouri MA, Jones S, MacMillan R, Harris C, Griffiths RD: Hipokalaemic paralysis revealing Sjögren syndrome in an elderly man. J Clin Pathol 52 (2): 157-8, 1999. 19. Yang J, Li Y, Huang Q: Renal involvement in primary Sjögren's syndrome: a clinicopathological study os 26 cases. Chung Hua Nei Ko tsa Chih 36 (1): 28-31, 1997. 20. Pertovaara M, Korpela M, Kouri T, Pasternack A: The occurrence of renal involvement in primary Sjögren's syndrome: a study of 78 patients. Rheumatology (Oxford) 38 (11): 111320, 1999. 21. Gaul C, Heckmann JG, Druschky A, Schocklmann H, Neundorfer B, Erbguth T: Renal tubular acidosis with severe hypokalemic tetraparesis after ibuprofen intake. Dtsch Wochenschr 124 (16): 483-6, 1999. 22. Szweds JJ, Clarkem M: Renal tubular acidosis in pregnancy. Am J Med Sci 284 (2): 32-6, 1982. 23. Goodwin TM: Toluene abuse and renal tubular acidosis in pregnancy. Obstet Gynecol 71 (5): 715-8, 1988. 24. Hardardottir H, Cahiri T, Egan JT: Renal tubular acidosis in pregnancy: case report and literature review. J Matern Fetal Med 6 (1): 16-20, 1999. 25. Rowe TF, Magee K, Cunningham FG: Pregnancy and renal tubular acidosis. Am J Perinatol 16 (4): 189-91, 1999. 26. Wrong OM, Feest TG, MacIver AG: Immune-related potassium-lossing interstitial nephritis: a comparison with distal renal tubular acidosis. Q J Med 86 (8): 513-34, 1993. 208