NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 2. 2001 Vasculitis por ciprofloxacino con afectación cutánea y renal R. Pons y B. Escutia* Servicio de Nefrología. *Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia. RESUMEN Las quinolonas son antibióticos utilizados frecuentemente en la práctica médica diaria. Las alteraciones renales asociadas al uso de quinolonas son raras. Presentamos el caso de una paciente tratada con ciprofloxacino que desarrolló lesiones cutáneas de tipo purpúrico y alteración de la función renal. Revisamos también éste grupo antibiótico con especial atención en las reacciones adversas asociadas, así como la experiencia actual con los nuevos fármacos de éste grupo. Palabras clave: Quinolonas. Vasculitis. Reacciones adversas. CIPROFLOXACIN-INDUCED VASCULITIS WITH SKIN AND RENAL INVOLVEMENT SUMMARY Quinolone antibiotics are frequently used in the practice of medicine. Nephrotoxic side effects related to the use of quinolones are uncommon. We report a patient in treatment with ciprofloxacin who presented with purpuric skin lesions and alteration of renal function. We review these antibacterial agents with special attention on associated adverse reactions, and present-day experience with the newer quinolone antibiotics. Key words: Quinolones. Vasculitis. Adverse reactions. INTRODUCCIÓN Las quinolonas son antibióticos de amplio espectro de origen sintético. El mecanismo de acción se basa en su actividad sobre las topoisomerasas bacterianas; DNA girasa (o topoisomerasa II) y topoisomerasa IV. A diferencia del precursor (ácido nalidíxico), las fluorquinolonas contienen un fluoruro en la posición 6. Este hecho junto con otras modificaciones en las posiciones 1, 5, 7 y 8 de la estructura molecular será lo Recibido: 27-IV-2000. En versión definitiva: 11-IX-2000. Aceptado: 18-IX-2000. Correspondencia: Dr. J. Ramón Pons Prades Servicio de Nefrología Hospital General Universitario de Valencia Avda. Tres Cruces, s/n. 46014 Valencia que distinguirá a cada una de las cuatro generaciones de quinolonas. La actividad antibacteriana varía según la generación y características particulares de cada quinolona. Así, mientras la primera y segunda generación tienen actividad fundamentalmente sobre bacilos gram negativos, la tercera generación ha aportado actividad sobre cocos gram positivos. En el caso de las enterobacterias tanto la segunda, tercera como cuarta generación tienen capacidad antimicrobiana. El amplio espectro antibacteriano y su facilidad de uso, con unas características farmacocinéticas excelentes tanto en absorción como en biodisponibilidad, han hecho que la utilización de éstos fármacos sea muy frecuente, probablemente excesiva, objetivándose con el paso del tiempo reacciones adversas y efectos secundarios comunes a todas las quinolonas, y otros propios de una generación o incluso de un único fármaco. Asimismo han ido apareciendo resistencias, fundamentalmente en medios hospitalarios, sobre todo en unidades de cuidados intensivos. 209 R. PONS y B. ESCUTIA A pesar de existir numerosos derivados sintéticos sólo está probado el uso de nueve quinolonas por la FDA (Food and Drug Administration) mientras que el trovafloxacino es la única quinolona aprobada para el tratamiento de infecciones por bacterias anaerobias 1. En esta ocasión presentamos el caso de una paciente que sufrió una doble afectación, cutánea y renal, tras el uso de ciprofloxacino. CASO CLÍNICO Se trata de una mujer de 80 años que acude a urgencias tras la aparición de lesiones cutáneas purpúricas (figs. 1 y 2), inicialmente en pies y que posteriormente se extendieron a piernas y muslos, llegando incluso a tronco, espalda y axilas. Las lesiones se detectaron unos 4-5 días antes de la llegada de la paciente al hospital, y se desarrollaron tras la introducción de dos fármacos; aterina® (sulodexida) y ciprofloxacino vía oral como tratamiento de una tromboflebitis. La aterina® se retiró 24 horas antes de la admisión hospitalaria siendo sustituida por una heparina de bajo peso molecular. En ningún momento se objetivó disminución de la diuresis ni alteraciones macroscópicas de la orina. Entre los antecedentes personales destacaban: diabetes mellitus tipo II de unos 10 años de evolución tratada con antidiabéticos orales, hipertensión arterial en tratamiento con nicardipino e insuficiencia cardíaca en tratamiento con digoxina. Se aportaron analíticas de 4 y 3 meses anteriores al ingreso donde aparecía una urea de 59 y 53 mg/dl respectivamente. Inmediatamente tras la admisión de la paciente se suspendió la administración de ciprofloxacino. A la Fig. 2.--Lesiones purpúricas a nivel de pubis. exploración se objetivó TA de 155/80 mmHg, T.ª 36,4° C. Palidez cutánea. Ausencia de edemas. Lesiones purpúricas generalizadas (excepto cuello y cara) de mayor tamaño en miembros inferiores y con variado estadio evolutivo. Auscultación cardíaca: tonos rítmicos 85 lpm, soplo sistólico en foco aórtico. Auscultación pulmonar normal. Abdomen blando y depresible, sin masas ni megalias. Analítica al ingreso y evolución (ver tabla I). Radiografía de tórax normal y ecografía renal sin hallazgos patológicos. Se inició tratamiento con prednisona 1 mg/kg/día a los dos días del ingreso, tras realización de biopsia cutánea (fig. 3), manteniéndose durante 4 semanas y reduciéndose posteriormente de forma paulatina, hasta cumplir 12 semanas de tratamiento. No se consideró indicada la biopsia renal dada la edad de la paciente y el grado de afectación renal. Durante el ingreso la paciente requirió la transfusión de 2 concentratos de hematíes sin hallarse el origen de la anemia. Tabla I. Evolución analítica Ingreso Leucocitos* Hemoglobina Hematocrito Plaquetas Urea Creatinina Sedimento Proteinuria 10.100 10,7 31,6 234.000 85 1,4 > 100 H/C 0,3 g/L 5.º día 13.400 8,7 26,2 275.000 142 1,6 > 100 1 20.º día 12.600 10,8 31,7 142.000 63 0,8 > 100 1,38 50.º día 10.300 9,5 27,2 173.000 57 0,8 1-3 0,27 Fig. 1.--Lesiones purpúricas a nivel de pie. *No eosinofilia. H/C = hematíes por campo (no se detectaron eosinófilos). Además de los datos mostrados se realizaron determinaciones de ANA, anti-DNA, ANCA, inmunoglobulinas, complemento y crioglobulinias que fueron negativos y normales respectivamente. 210 VASCULITIS POR CIPROFLOXACINO Fig. 3.--Biopsia cutánea que muestra un abundante infiltrado por polimorfonucleares entre los que abundan eosinófilos. Aparecen también lesiones vasculíticas a nivel de pequeños vasos (vasculitis leucocitoclásticas). Tabla II. Características de las nuevas quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Grepafloxacino Tovrafloxacino Generación 2.ª Dosis oral/iv 500/400 Intervalo adm 12 h Enterobacterias y BGN +++ S. aureus + S. pneumonie Anaerobios N. asteroides, U. Urealyticum, Treponemas 2.ª 500/500 24 h +++ ++ ++ 3.ª 600/24 h +++ ++ +/4.ª 200/300 24 h +++ +++ +++ ++ - BGN: bacilos gram negativo. Sensibilidad: +++ muy sensibles, ++ intermedia, + mínima, - no activos. Las lesiones cutáneas fueron mejorando de forma paralela a la función renal, desapareciendo prácticamente a los 30 días (únicamente se mantenían las de mayor tamaño situadas en la parte distal de los miembros inferiores). DISCUSIÓN La no realización de la biopsia renal nos impide realizar un diagnóstico preciso de la afección renal que sufrió nuestra paciente. Sin embargo basándonos en la clínica, resultados de laboratorio y la biopsia cutánea, creemos muy probable que a nivel renal se hayan producido lesiones similares a las cutáneas, todas ellas atribuibles al tratamiento con ciprofloxacino. Por otra parte, la sulodexida, utilizada de forma concomitante, no creemos sea responsable de las al- teraciones objetivadas ya que, además de no existir antecedentes en la literatura, incluso ha demostrado efectos protectores sobre la función renal en algunos casos 7. La repercusión renal del uso de ciprofloxacino se había descrito, sobre todo, asociado a nefritis intersticiales 8-11 acompañándose en la mayoría de los casos de fiebre, eosinofilia y rash. Sin embargo se han ido recogiendo un número cada vez mayor de vasculitis 12-13 relacionadas con la utilización de quinolonas (especialmente ciprofloxacino) tanto vía oral como intravenosa. Aunque estos procesos se limitan fundamentalmente a nivel cutáneo 14, presentándose como lesiones purpúricas en miembros inferiores cuya biopsia demuestra una vasculitis leucocitoclástica (en algunas ocasiones detectándose pANCA positivos), también son subsidiarias de afectar a otros órganos como pulmón, tracto gastrointestinal, vejiga y riñón 15. Por otra parte también se han publicado varios casos de síndrome de Schonlein-Henoch inducido por ciprofloxacino 16. A nivel experimental las quinolonas pueden producir nefropatía secundaria a precipitación y formación de cristales, sobre todo en orina alcalina 17. Una sobredosis de ciprofloxacino fue la causante de necrosis tubular aguda con lesión apoptótica a nivel de células del túbulo distal 18. Recientemente se ha descrito la asociación entre hemólisis intravascular y nefritis asociada al uso de ciprofloxacino 20. Algunas propiedades farmacológicas pueden influir en la toxicidad y efectividad de las quinolonas. Así aunque la biodisponiblidad es similar tanto en la administración iv como oral, su ingestión junto con alimentos retrasa su absorción. La principal interacción a éste nivel se da al ingerirlas junto con cationes di o trivalentes (Cu2+, Fe2+, Zn2+, Mg2+, Ca2+) ya que se comportan como quelantes, característica que se ha relacionado con las reacciones adversas observadas. La eliminación de las quinolonas también puede seguir distintas vías. Levofloxacino y ofloxacino (el perimero es el L-enantiómero del ofloxacino) se eliminan únicamente vía renal, mientras que las quinolonas de tercera y cuarta generación lo hacen principalmente a través de metabolismo hepático (en el caso de grepafloxacino y trovafloxacino la eliminación hepática es del 100% por lo que no precisan ajuste de dosis en enfermos renales). Las alteraciones gastrointestinales son las reacciones adversas más comunes. Algunas de las nuevas quinolonas han mostrado, sobre todo a dosis elevadas, mayor frecuencia de afectación a éste nivel que las precedentes 2. Fallos hepáticos fulminantes se han descrito con el uso de trovafloxacino 3. A nivel de SNC (sistema nervioso central) todas las quinolonas pueden producir efectos adversos, como insomnio, 211 R. PONS y B. ESCUTIA pesadillas, alteraciones de la visión, etc. En casos aislados se han descrito cuadros psicóticos, convulsiones, depresión y alucinaciones. Al parecer las mujeres jóvenes son más susceptibles a éste tipo de efectos, que pueden aminorarse administrando los antibióticos junto con la comida, antes de acostarse o en dosis única 1, 4. Aunque el mecanismo de toxicidad sobre el SNC es desconocido podría estar relacionado con la inhibición de la neurotransmisión a nivel del receptor GABA 4. Alteraciones cardiovasculares: con la administración iv se puede dar lugar a hipotensión y taquicardia. Esparfloxacino y grepafloxacino (3.ª generación) facilitan la aparición de arritmias con prolongación del intervalo QT, como torsades de pointes, cuya causa podría ser una hipomagnesemia. Levofloxacino (2.ª generación), trovafloxacino y moxifloxacino (ambos de 4.ª generación) no producen alteraciones significativas en el intervalo QT 1. Reacciones alérgicas cutáneas como eritema, rash, urticaria y fotosensibilidad ocurren en un 1-2% de pacientes. Aunque la fotosensibilidad se ha descrito en todas las quinolonas, ésta es más frecuente en aquellas con modificaciones estructurales a nivel de la posición 8 (esparfloxacino) por lo que se aconseja tomarlas por la noche 2, 18. La toxicidad sobre el cartílago se ha demostrado en estudios in vitro y en animales de experimentación, por lo cual están contraindicadas durante embarazo, lactancia y período de crecimiento. El mecanismo de condrotoxicidad está relacionado con mayor probabilidad con la capacidad quelante de Mg. Un suplemento de Mg y/o vitamina D puede disminuir esta toxicidad. Las quinolonas también se han asociado a alteraciones tendinosas, tanto tendinitis como rupturas 4-6. BIBLIOGRAFÍA 1. Randall C, Walker MD: The fluorquinolones. Mayo Clin Proc 74: 1030-1037, 1999. 2. Lipsky BA, Baker CA: Fluorquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 28: 352-64, 1999. 3. Food and Drug Administration: FDA issues public health advisory on liver toxicity associated with the antibiotic Trovan 9, 1999 (press release). 4. Stahlmann R, Lode H: Toxicity of quinolones. Drugs 58 (Supl. 2): 37-42, 1999. 5. Cattaneo F, Serna M, Stoller R: Fluorquinolones associated tendon rupture and bilateral tendinitis in a hemodialysis patient and two renal transplant recipients. Kidney Int 50: 1429, 1996. 6. Marsen TA, Pollok M, Baldamus CA: Spontaneous tendon rupture after ofloxacin treatment in renal transplant recipients on high-dose corticosteroids. Am J Kidney Int 50: 1429, 1996. 7. 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