INTRODUCCIÓN

Aunque la presencia de quistes es frecuente en múltiples enfermedades renales, el término poliquistosis se refiere a dos enfermedades hereditarias caracterizadas por el desarrollo de múltiples quistes en ambos riñones: poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR) y poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD).

La PQRAR es una enfermedad menos frecuente en términos absolutos que la forma dominante, con una incidencia estimada de 1:10.000 a 1:40.0001-3, pero dado que en general tiene un inicio temprano, es la de mayor relevancia en la infancia.

HISTOLOGÍA

Se observan riñones aumentados de tamaño con dilataciones quísticas fusiformes y no obstructivas, habitualmente inferiores a 3 mm de diámetro, exclusivamente en los túbulos colectores, con adelgazamiento del parénquima y fibrosis intersticial. La gravedad de la afectación renal es proporcional al porcentaje de nefronas afectadas. Quistes de tamaño superior a 1 cm y fibrosis intersticial aparecen a mayor edad. En el hígado se objetiva una fibrosis hepática congénita, con aumento de espacios porta y proliferación de ductos biliares dilatados y disgenéticos. Los hepatocitos son normales4,5.

GENÉTICA Y PATOGENIA

Sólo se ha identificado un gen de la PQRAR, PKHD1, localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.2-p12), que codifica una proteína denominada fibroquistina o poliductina (FPC)4-7. Se ha localizado esta proteína en los túbulos renales y también en el hígado y en el páncreas, en concreto en una estructura conocida como cilio primario6,8. De hecho, desde el punto de vista etiopatogénico la PQRAR se clasifica actualmente como una ciliopatía.

En las células eucariotas existen dos tipos de cilios: primarios o no móviles y secundarios o móviles. El cilio primario es una estructura, u organela, que se localiza en la superficie apical de la mayoría de las células epiteliales en los mamíferos; en concreto, en el riñón se expresa en todas las células epiteliales, excepto en las células intercaladas del túbulo colector9.

El cilio primario se compone de nueve dobles parejas de microtúbulos rodeados por una extensión de la membrana celular8,9. La formación y el mantenimiento de la estructura ciliar dependen de un proceso denominado transporte intraflagelar (IFT), mediante el cual, complejos proteínicos se transportan a lo largo de los micotúbulos a través de un doble movimiento: anterógrado hacia el extremo distal del cilio (utilizando el complejo motor kinesina) y retrógrado (por la vía del motor citoplasmático dineína 1b)9.

Los cilios primarios están implicados en una gran variedad de vías de trasmisión de señales mecánicas y químicas al núcleo celular. En el túbulo renal sus funciones fundamentales parecen ser la reabsorción de solutos, la presentación de receptores de membrana y la función de receptor mecano-sensorial al flujo urinario. Los cilios primarios «miden» el flujo laminar de orina en la luz tubular y lo traducen en señales que las células interpretan, generando cambios morfológicos que se traducirán en cambios en el diámetro tubular. Esta transmisión se realiza mediante una  señalización con calcio6,9.

Los defectos estructurales o funcionales de los cilios primarios del epitelio tubular poseen un papel clave en el desarrollo de distintas patologías renales: se ha identificado que las proteínas cuya mutación causa tanto la PQRAD (poliquistina 1 y 2) como la PQRAR (fibroquistina o poliductina), así como otras  patologías como el síndrome Bardet-Bield (BBS1-BBS12), la nefronoptisis (NPHP1-6), el riñón «en esponja», la enfermedad glomeruloquística y la displasia multiquística o el síndrome de Meckel-Gruber (MKS1, MKS3), se localizan en el cilio primario o en el centrosoma7,9.

En el caso de la PQRAR, la enfermedad se debe a mutaciones en una proteína de gran tamaño (4.074 aminoácidos), llamada fibroquistina o poliductina (FPC) que, como ya hemos referido se ha localizado en los cilios primarios y el centrosoma en los túbulos colectores renales y también en los ductos hepáticos y pancreáticos. Esta proteína se compone de una región transmembrana única, una región extracelular N-terminal grande y una pequeña cola C-terminal intracelular citoplasmática. La policistina es un homólogo de otras proteínas, como el factor de crecimiento hepático o las plexinas, que pertenecen a una superfamilia de proteínas que regulan la capacidad de proliferación y adhesión de las células6,10,11. La FPC forma con la policistina 2 (PC2 o TRPP2), que es la proteína codificada por el gen PK2 y cuyas mutaciones son responsables de 15% de los casos de enfermedad poliquística autosómica dominante, un complejo proteínico de membrana, en el que la FPC es capaz de interaccionar con TRPP 2 por vía de la subunidad KIF3B de la kinesina 2, regulando la función de canal de calcio de la TRPP2. Se sabe que las células epiteliales renales que expresan una policistina 2 (TRPP2) mutada y disfuncional tienen cilios primarios morfológicamente normales, pero con una respuesta anómala al flujo urinario2,9. Así pues, la hipótesis etiopatogénica de la PQRAR, basada en los modelos murinos de ésta en los que se confirma que los primeros quistes aparecen después que se desarrolle filtrado glomerular y por tanto el flujo de orina, es que la proteína policistina mutada provocaría un fallo en la transmisión ciliar de una señal de stop a las células tubulares que habitualmente deberían generarse por dicho flujo de orina. Al no recibir esta señal, las células tubulares iniciarían un proceso de hiperproliferación, desdiferenciación y crecimiento tubular aberrante que en último término provocaría la formación de quistes9,13.

El gen PKHD1 (86 exones), identificado en 2002, es uno de los genes más grandes y complicados del genoma humano. Sus mutaciones (se han descrito más de 300 hasta el momento) explicarían todo el espectro clínico de la PQRAR, desde las formas graves prenatales hasta formas más leves juveniles. La mutación más frecuente, c.107C>T, está presente en un 20% de los casos, pero aproximadamente un tercio de las mutaciones se encuentran exclusivamente en una familia14,15. Existe un cierto grado de correlación fenotipo-genotipo; así, si un paciente ha heredado del padre y de la madre dos mutaciones «graves» o truncadas, que eliminan por completo la función de la proteína, presentará una forma grave de PQRAR14-16; en un reciente estudio, el 55% de los fetos o neonatos que fallecieron en los primeros días presentaban dos mutaciones truncadas; dichas mutaciones se correlacionaban con la extensión del daño renal y la consiguiente cascada de oligoamnios e hipoplasia pulmonar, y no con la fibrosis portal17. La supervivencia más allá del período neonatal requiere que, al menos, una de las mutaciones sea «leve» o missense (que produce cambios de un aminoácido por otro, pero mantiene parte de la función de la proteína18).

Diagnóstico prenatal

Si atendemos a los datos de registro de distintas series en las dos últimas décadas, el número de casos que se diagnostican de manera antenatal oscila entre un 32 y un 46%3,19. Se puede llevar a cabo mediante el empleo de ecografía o de estudios genéticos:

Estudio genético

La genética molecular permite el diagnóstico prenatal (hasta en un 70-80% de los casos) mediante el análisis en el embrión del tejido trofoblástico a partir de las semanas 11-12 o del líquido amniótico a partir de las semanas 14-17. Sin embargo, el gran tamaño del gen y sus múltiples mutaciones hacen complicado el diagnóstico genético directo. La biología molecular permite un diagnóstico genético indirecto, comparando el haplotipo de un caso afectado con el del feto que debe ser estudiado, así como el diagnóstico directo mediante la búsqueda de mutaciones en el gen PKDH1.

Ecografía prenatal

Los casos más graves pueden detectarse a partir de las semanas 14-17 de gestación; se visualizan riñones de gran tamaño que conservan su forma reniforme, con aumento de ecogenicidad y pérdida de la diferenciación córtico-medular. Es poco frecuente el hallazgo de macroquistes, aunque en ocasiones se identifican quistes en la médula renal. En algunos pacientes se objetiva una hiperecogenicidad en las pirámides que recuerda a las imágenes de nefrocalcinosis. Aunque no de manera constante, es habitual el hallazgo de oligoamnios4,5,20. Estos mismos hallazgos ecográficos antenatales renales son comunes a otras patologías, como la trisomía del cromosoma 13 o la trisomía del cromosoma 18, síndrome de Meckel, síndrome de Zellwegwer o síndrome de Beckwith-Wiedeman, entre otros. En general, estos trastornos suelen presentar asociadas otras anomalías que nos permiten hacer el diagnóstico diferencial. Por otra parte, formas más leves de esta enfermedad pueden no detectarse en las ecografías prenatales.  

Diagnóstico posnatal

Ante una sospecha clínica, puede confirmarse el diagnóstico mediante el empleo de distintas técnicas de imagen:

1. Ecografía: se objetivan riñones de gran tamaño, con aumento de ecogenicidad y, ocasionalmente, múltiples quistes de <15-20 mm. La ecografía hepática puede ser normal al inicio (aunque aproximadamente un 45% de los casos presentan ya alteraciones), pero con el tiempo aparecen alteraciones como hepatomegalia, dilatación de la vía biliar intrahepática, aumento difuso e irregular de la ecogenicidad hepática, esplenomegalia y signos de hipertensión portal.

2. Urografía i.v: en ella se observan riñones de gran tamaño y retraso en la eliminación de contraste (>24 horas después de la inyección) y pueden verse estrías medulares que corresponden a los túbulos colectores dilatados.

3. Resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada (TC): dada su mayor definición pueden ayudar especialmente en caso de dudas con la ecografía. Entre los hallazgos de la RM se incluyen los riñones de gran tamaño, con un patrón lineal radial hiperintenso en la corteza y en la médula que corresponden a microquistes y a túbulos distales dilatados. En el hígado, la colangiorresonancia resulta de gran ayuda a la hora de evaluar la vía biliar.

Además de las técnicas de imagen, se puede recurrir a la biopsia hepática o renal o al estudio genético para su confirmación, aunque sólo se realiza en los casos dudosos.

En la práctica clínica, el diagnóstico se basa en una prueba de imagen (usualmente ecografía) compatible y en uno o varios de los siguientes criterios: datos clínicos o de laboratorio que sugieran fibrosis hepática con hipertensión portal (hepatoesplenomegalia, varices esofágicas) o biopsia hepática compatible con ecografías normales en ambos progenitores o hermano afectado.

CLÍNICA

Este trastorno se caracteriza por una gran variabilidad en su expresión clínica, incluso entre miembros de una misma familia, probablemente debido al efecto de genes modificadores (en modelos murinos el HNF-1beta regula la expresión del PKHD1 y su inhibición se traduce en la formación de quistes) o incluso por factores ambientales15,18,21. La mayor parte de los niños presentan al nacer riñones ecográficamente grandes y con aumento de ecogenicidad. En los casos más graves, los neonatos afectados presentan síndrome de Potter, con oligoamnios grave e hipoplasia pulmonar3. La mortalidad neonatal se relaciona con la afectación pulmonar (hipoplasia, atelectasia, neumotórax, neumomediastino, neumonía) y no suele relacionarse con la disfunción renal.

Las manifestaciones clínicas en los pacientes que sobreviven al período neonatal incluyen las siguientes:

1. Enfermedad renal crónica (ERC): el filtrado glomerular (FG) suele incrementarse en los primeros 2 años, permanece estable algunos años y declina de manera gradual. En el estudio de Fonck, et al.22 se comunicaba, en pacientes adultos, una pérdida anual de FG de 2,9 ± 1,6 ml/min. La supervivencia  renal (hasta el comienzo del tratamiento sustitutivo) oscila en los diferentes estudios: un 86% a los uno y 5 años18,23 ; un 71% a los 10 años18; un 56-67% a los 15 años23,24,y un 42% a los 20 años18, incluso se han comunicado casos de pacientes que alcanzan la quinta-sexta décadas de la vida sin precisar tratamiento sustitutivo.

2. Retraso de crecimiento: tanto el registro de pacientes norteamericanos y canadienses referido por Guay-Woodford, et al.3, como el registro alemán publicado por Zerres, et al.25, se refería una incidencia de retraso de talla (inferior a -2 desviaciones estándar [DE]) en un 24-25% de los pacientes, respectivamente. En un estudio retrospectivo de 49 niños de nuestro hospital, la incidencia fue del 22,5%. Esta alteración del crecimiento no se correlaciona, al menos exclusivamente, con la gravedad de la enfermedad renal crónica.

3. Dificultad para la alimentación: suele ser consecuencia de la suma de distintos factores, tales como la compresión mecánica por los riñones, hígado y bazo aumentados de tamaño o la anorexia (también multifactorial) de la enfermedad renal crónica.

4. Hipertensión arterial (HTA): si se define la HTA en función del requerimiento de fármacos para su control, ésta presenta una incidencia de 55-76% en los distintos estudios3,19,23-25 y es un importante factor de comorbilidad. Suele ser de comienzo temprano, excepcionalmente aparece por encima de los 18 años22 y es de difícil control en los primeros años de la vida; se reuiere elempleo combinado de varios fármacos para su control. Tiende a mejorar con la edad, incluso aunque empeore el FG.

Su etiopatogenia aún no está completamente aclarada, aunque se postula, por un lado, su relación con aumento del volumen extravascular con retención de sodio26 y, por otro lado, parece implicado el sistema renina-angiotensina (SRAA), con sobreexpresión local de éste en los túbulos de las nefronas afectadas, lo que explicaría los niveles plasmáticos de renina normales o bajos comunicados en varios estudios. El reciente estudio de Goto, et al.27 realizado en modelos animales demostró un aumento intrarrenal en la expresión de renina, enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y angiotensina II, mientras que los niveles sistémicos de angiotensinas I y II no estaban elevados. Uno de los mediadores implicados en esta activación  local de SRAA podría ser la sobrerregulación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), un factor clave en el crecimiento de quistes. La desregulación autonómica ha sido también citada como un posible factor en el desarrollo de la HTA en estos pacientes.

5. Infección urinaria: su incidencia oscila entre un 18,5% en el registro de pacientes norteamericanos y canadienses comunicado por Guay-Woodford 3 y un 30% en el registro alemán de Zerres, et al.25, y es de un 22% en nuestra serie. La infección urinaria se ha referido como más frecuente en mujeres en todos los estudios.

6. Hiponatremia: se ha comunicado en los distintos estudios, con una incidencia comprendida entre un 6%25 y un 33% 8. El hallazgo de hiponatremia es más frecuente en los primeros meses de vida y aumenta de manera inversamente proporcional con la edad gestacional. No está clara su relación con el grado de insuficiencia renal y se está estudiando su posible relación con la HTA.

7. Trastornos de acidificación urinaria: conducen a acidosis metabólica y contribuyen a la nefrocalcinosis que aparece en algunos pacientes.

8. Alteraciones hepáticas: la fibrosis hepática congénita está presente en todos los casos desde el nacimiento, al menos microscópicamente, aunque algunos pacientes no presentan signos ecográficos como alteración de la ecogenidad hepática o hiperesplenismo hasta fases más tardías; así pues, tanto la incidencia de hipertensión portal o de sus consecuencias, como la pancitopenia o el sangrado de varices esofágicas es variable en los distintos estudios aumentando en todo caso con la edad: así, en el estudio de Fonck, et al. 22 de pacientes adultos con un seguimiento medio de 24 ± 9 años, el 87% de los pacientes mostraban a largo plazo signos clínicos o radiográficos de hipertensión portal.

En general, la función hepatocelular está bien conservada, con enzimas hepáticas normales o levemente elevadas.

Algunos pacientes pueden desarrollar una enfermedad de Caroli, con dilataciones macroscópicas saculares o fusiformes de los conductos intrahepáticos. El desarrollo de dicha enfermedad aumenta el riesgo de presentación de colangitis de repetición y en pacientes adultos incrementa también el riesgo de desarrollar tumores, en especial colangiocarcinoma.

9. Otro hallazgo clínico menos frecuente son los aneurismas cerebrales que aun siendo más característicos de la forma dominante de la enfermedad se han descrito de manera muy ocasional también en estos pacientes29.

TRATAMIENTO

No existe actualmente un tratamiento específico; sin embargo, potencialmente algunas de las múltiples terapias que se están ensayando en adultos para el tratamiento de la forma dominante de la enfermedad podrían ser útiles. Entre estas hay que cita los antagonistas de los receptores V2 (tolvaptan) o la somatostatina, que actúan disminuyendo el AMPc, el triptolide, que aumenta el calcio intracelular, o los inhibidores del SRAA30-32. Estos últimos fármacos, en concreto lisinopril, han demostrado, en modelos murinos de PQRAR, su capacidad para reducir la proteinuria y el desarrollo de quistes33. 

En la práctica, el tratamiento es el de las distintas manifestaciones clínicas según se resume a continuación:

1. En el período neonatal puede ser necesaria la ventilación mecánica para el tratamiento de la hipoplasia pulmonar y en casos de oliguria o anuria puede requerirse el uso de diálisis peritoneal.

2. Enfermedad renal crónica: el tratamiento conservador de los distintos trastornos metabólicos propios de la enfermedad renal crónica es igual al que se aplica en cualquier otra enfermedad que disminuya el FG. El tratamiento definitivo será el trasplante renal. Cuando éste deba realizarse debe valorarse conjuntamente la situación hepática: si el paciente presenta hipertensión portal grave con hemorragias repetidas de varices o colangitis de repetición que no se controlan con profilaxis se considerará la posibilidad de realizar un trasplante hepatorrenal combinado. Puede ser necesaria la nefrectomía por razones técnicas antes de la diálisis peritoneal o del trasplante.

3. HTA: el tratamiento de elección se basa en la administración de fármacos que bloquean el SRAA. Potencialmente, estos fármacos podrían, además, contribuir a frenar la progresión de la insuficiencia renal por su efecto antiproteinúrico, aunque por el momento no hay datos concluyentes de otro efecto renoprotector que el derivado de su efecto hipotensor27. Puede ser necesaria la asociación con otros hipotensores, como betabloqueantes o diuréticos tiazídicos. Agentes de acción central, como la clonidina, podrían también ser útiles. En modelos animales, parece que los antagonistas del calcio que provocan un aumento del AMPc pueden empeorar las enfermedades quísticas.

4. Nutrición: puede ser necesario el uso de sonda nasogástrica o de gastrostomía, especialmente en los casos más precoces y graves, en los que a la anorexia propia de la enfermedad renal crónica se suman problemas mecánicos y de poliuria (déficit de concentración). Un enfoque «agresivo»” de la nutrición, especialmente en los primeros años de la vida, es clave para lograr una adecuada talla en estos pacientes.

5. Retraso de crecimiento: su tratamiento incluirá corregir los factores nutricionales o metabólicos que contribuyen al hipocrecimiento (anemia, hiperparatiroidismo, malnutrición, acidosis, etc.) y si persiste el hipocrecimiento está indicado iniciar tratamiento con hormona de crecimiento, que ha demostrado ser eficaz en esta patología34.

6. Infecciones urinarias o colangitis: tratamiento antibiótico. Es importante señalar que en estos pacientes la colangitis no siempre se presenta con los datos clínicos clásicos. La existencia de fiebre, acompañada de dolor abdominal, especialmente en el hipocondrio derecho, con datos analíticos de infección bacteriana en ausencia de otro foco (descartar infección urinaria) nos deben hacer sospechar este proceso, incluso en ausencia inicial de datos analíticos de disfunción hepática. En el caso de colangitis de repetición hay que valorar el inicio de la profilaxis antibiótica prolongada (al menos un año) con amoxicilina-ácido clavulánico, cefalosporinas o ciprofloxacino. La existencia de colangitis de repetición, no controlables con profilaxis antibiótica, es un criterio para valorar la realización de trasplante hepático.

7. Varices esofágicas: aunque inicialmente se realizaron shunts porto-cava para el tratamiento de la hipertensión portal sintomática, hoy día el tratamiento de elección es el trasplante hepático.

PRONÓSTICO

La supervivencia inicial depende de la evolución en el período neonatal, en concreto del grado de hipoplasia pulmonar. El requerimiento de ventilación mecánica se correlaciona con la mortalidad y con una peor evolución renal.

Según los datos del registro alemán de Zerres, et al.25, la supervivencia al año fue del 94% para los niños y del 82% para las niñas; el registro más reciente, también de pacientes alemanes, comunicado por Bergmann, et al.18 mostraba unas tasas de de supervivencia al año y a 10 años del 85 y del 82%, respectivamente. En el registro de pacientes americanos y canadienses, para los niños nacidos después de 1990, las tasas de supervivencia de los niños que sobrevivían el primer mes de vida eran del 91,7% al año y del 87% a los 5 años3. En nuestra serie, sólo 3 de 49 pacientes seguidos una media de 8,46 ± 6,24 años fallecieron después del primer mes de vida. A más largo plazo,las tasas de supervivencia a los 15 años oscilan entre el 50 y el 80%23,24.

En la tabla 1 se resumen los hallazgos clínicos y de supervivencia de las series más representativas comunicadas en la bibliografía médica (y los datos de nuestro centro).

CONCEPTOS CLAVE

1. La poliquistosis renal autonómica recesiva es una ciliopatía que se debe a mutaciones en el gen PKHD1, que codifica una proteína denominada fibroquistina.

2. La mortalidad neonatal se relaciona con la afectación pulmonar. El requerimiento de ventilación mecánica se correlaciona con la mortalidad y con una peor evolución renal.

3. Las manifestaciones clínicas incluyen: insuficiencia renal, hipertensión arterial, retraso de crecimiento, hiponatremia, infecciones urinarias y de la vía biliar, hipertensión portal e hiperesplenismo y nefrocalcinosis, entre otras.

4. El diagnóstico posnatal se basa en datos clínicos y en la realización de prueba de imagen compatible más ecografía de ambos progenitores normal.

5. El tratamiento será sintomático y en función de la evolución será necesario un trasplante renal, hepático o combinado.

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Tabla 1. Resumen de datos clínicos y de supervivencia comunicados en varias series en niños con poliquistosis renal autonómica recesiva