En la hemodiálisis (HD) la composición del líquido de diálisis (LD) es clave para optimizar el balance de fluidos, electrolitos y acido-base1. El LD se produce en las máquinas de HD mediante la mezcla de sus 3 componentes: el agua purificada, el concentrado ácido y el bicarbonato. El concentrado ácido recibe este nombre porque debe contener un ácido que, al mezclarse con el bicarbonato en el circuito hidráulico de la máquina prevenga la precipitación del carbonato cálcico y magnésico. El ácido usado más comúnmente es el ácido acético, en concentraciones que van desde 3 a 10mmol/l, generalmente 3-4mmol/l. Estas concentraciones son cerca de 30 veces las fisiológicas en el plasma, 0,1mmol/l, lo que produce una transferencia neta de acetato desde el LD al plasma durante la sesión de HD, incrementándose la concentración plasmática de acetato2. Estas concentraciones de acetato durante y después de la HD son mayores en pacientes con una menor capacidad de metabolizar el acetato, generalmente con una masa muscular disminuida, y van a producir efectos adversos.

El LD con citrato se desarrolló para mejorar la biocompatibilidad de la diálisis de bicarbonato más acetato, reemplazando este por el ácido cítrico3. El citrato es un quelante del calcio que tiene propiedades anticoagulantes al reducir el calcio iónico. Los beneficios que se han descrito con el LD con citrato incluyen: menor trombogenicidad4 e inflamación y un aumento del aclaramiento de moléculas de bajo y medio peso molecular5,6, mejoría tanto en la nutrición7 como en la tolerancia8 y el control ácido-base, con menor acidosis prediálisis9 y sin complicaciones severas, incluso en la hemodiafiltración10.

Las evidencias clínicas sobre sus ventajas en estudios aleatorizados son escasas. El uso del LD con citrato se ha incrementado lentamente en la práctica clínica cotidiana.

En 2019 publicamos la primera parte del estudio ABC-treat11 (NCT03319680), que demostraba que el uso del citrato en lugar del acetato tiene un efecto agudo en los electrolitos, reduciendo posdiálisis el bicarbonato, el calcio y el magnesio e incrementando la hormona paratiroidea (PTH). También se objetivó una menor frecuencia de hipotensiones, del 10,8% con el citrato respecto al acetato, 14,1%.

Esta segunda parte del estudio ABC-treat investiga el efecto crónico de la HD con citrato, sin acetato, comparada con el LD estándar respecto a los cambios en el estado ácido-base, parámetros del metabolismo mineral-óseo, eficacia de diálisis, tolerancia, nutrición e inflamación.

Aunque se han publicado beneficios del líquido de diálisis con citrato respecto al de acetato, la información proveniente de estudios aleatorizados es escasa. Este estudio se diseñó para comparar el efecto del citrato de forma controlada y aleatorizada. La diálisis con citrato respecto a la de acetato provoca cambios en los parámetros del metabolismo óseo-mineral y ácido-base, de forma aguda y crónica, y también mejora la tolerancia hemodinámica y probablemente el estado nutricional.

Como se ha descrito previamente11,16 el citrato mejora el control ácido-base respecto al acetato. Disminuye el pico de alcalemia postHD manteniendo el mismo balance ácido-base, como se demuestra al no haber cambios en el bicarbonato preHD a las 16 semanas. Una alcalosis severa postHD se ha relacionado con inestabilidad hemodinámica14 y arritmias17. La HD con una elevada e inadecuada concentración de bicarbonato puede incrementar la mortalidad18. El metabolismo del citrato19 es probablemente más lento que el del acetato10. Cerca del 25% de los tampones transferidos al paciente en una HD dependen de la metabolización del acetato o citrato.

En este estudio el LDC, respecto al LDA, modifica algunos parámetros del metabolismo calcio-fósforo tanto de forma aguda, como se ha descrito previamente4,5,9, como crónicamente. El citrato se asocia con un calcio iónico y un magnesio inferiores, pre y postHD y con un aumento de la PTH. Todo ello, a pesar de la mayor concentración de calcio empleado en el LDC que en el de LDA. El citrato tiene una gran afinidad por el calcio y el magnesio, lo que modifica la transferencia de masas en el dializador de estos 2 elementos. Las concentraciones bajas de calcio en el LD pueden inducir hipocalcemia, que estimula la PTH, el recambio óseo, la aparición de calambres, arritmias e incrementa el riesgo de episodios de hipotensión. Por todo lo anterior, como también han hecho otros autores6,20, cuando los pacientes se dializan con citrato se incrementa la concentración de calcio en el LD. Tal como se ha observado previamente6 ese aumento de 0,15mmol/l no impide la disminución del calcio iónico. Tal como describen Gabutti et al.20 el LDC, a pesar de utilizar una concentración mayor de calcio, previene el incremento del calcio iónico postHD que aparece con LDA, que inhibe la secreción de PTH. En este trabajo observamos que los valores postHD de calcio iónico y magnesio son ligeramente más bajos (∼0,1 mmol/l) con LDC que con LDA, como previamente se ha descrito10. En este contexto la PTH preHD se incrementa significativamente después de 16 semanas con citrato.

En estudios observacionales el riesgo de muerte es mayor en pacientes en HD con valores de iPTH<2 o>9 veces el límite superior normal del ensayo21. El espectro de los pacientes con ERC en estadio 5ha cambiado a lo largo de los 20 últimos años, de una forma de enfermedad ósea de alto remodelado a una de bajo remodelado, que actualmente representan entre el 40% y 70% de los pacientes, y que se caracteriza por niveles de iPTH relativamente bajos. Este cambio se debe al envejecimiento de la población en HD, el incremento de la prevalencia de diabéticos y de enfermedad ósea adinámica, lo que se asocia a un incremento del riesgo de fracturas y calcificaciones vasculares22–24, que junto a la edad y la diabetes son factores de riesgo de muerte25,26. En este contexto clínico, la menor alcalosis y niveles de calcio y el aumento de la PTH producido por el LDC podría ser una ventaja para reducir las calcificaciones vasculares y la enfermedad ósea adinámica. Por otro lado, el citrato disminuiría la propensión a las calcificaciones medida por la prueba T50 en un estudio preliminar a 3 meses27, en un estudio de corta duración, multicéntrico, aleatorizado y cruzado28 y en otro realizado en ratas con anillos de aorta cultivados exvivo29.

En nuestro estudio la concentración sérica de magnesio disminuye al utilizar el LDC. Para una misma concentración de magnesio en el LD, 0,5mmol/l, el LDC produce una disminución del magnesio sérico respecto al LDA, lo que se ha descrito también en otros trabajos10; este resultado no es una sorpresa ya que el citrato quela también el magnesio. Niveles séricos elevados de magnesio se asocian a una disminución de las calcificaciones vasculares30,31. Sin embargo, un magnesio sérico bajo en la diálisis con citrato no afecta negativamente a la propensión a las calcificaciones27. Aunque los niveles séricos óptimos en los pacientes en HD continúan siendo controvertidos32, los pacientes con niveles bajos tienen peor pronóstico que los que los tienen algo elevados, como recientemente hemos publicado33. En trabajos anteriores se ha observado un resultado similar34–40. El tipo de LD podría influir en la concentración de magnesio y en el riesgo de muerte33. Jefferies et al.41, en un estudio basado en LD con acetato, compara la concentración habitual de magnesio, 0,5mmol/l con un alta, 1,0mmol/l, sin observar efectos adversos con el LD con concentraciones altas de magnesio. Se ha sugerido que el magnesio en el LDC se debería aumentar, idea que compartimos. El aumento de la concentración de magnesio en el líquido de diálisis se ha asociado a una mejoría de las calcificaciones vasculares42, a una reducción de la mortalidad total y cardiovascular43, así como a una reducción de marcadores de inflamación (TNFalfa e IL6)44.

Aunque algunos autores han publicado una mejoría de la eficacia de la diálisis con el LDC, valorada por el Kt/V o el Kt, nosotros no hemos confirmado este hallazgo. Esta mejoría se ha explicado por el efecto anticoagulante del citrato. En este estudio, como describimos previamente11, no observamos diferencias en el grado de coagulación de las cámaras o dializadores, el grado de coagulación tanto con LDC como con LDA era 0, ausente, o 1, mínimo, en el 80% de las sesiones. Nuestra explicación es que las diferencias en la coagulación del dializador, y por tanto en la eficacia de diálisis, solo llega a ser aparente cuando las dosis de heparina están muy ajustadas a la baja.

Los efectos más relevantes del acetato en la HD son la inestabilidad hemodinámica secundaria a la vasodilatación que provoca, mediada por el óxido nítrico45 y la activación de citoquinas proinflamatorias46,47. En este sentido el acetato plasmático se incrementa por encima de 1mmol/l después de una HD con un LD con 4 y 8mmol/l de acetato48. En los pacientes con menor velocidad de metabolización del acetato, con una masa muscular menor, estas concentraciones serían mayores y más prolongadas. Estudios previos encuentran una frecuencia menor de hipotensiones en 44 pacientes en HD, especialmente respecto a los episodios sintomáticos y más severos8. Con el LDA se produciría una mayor caída de las resistencias vasculares periféricas y de la presión arterial sistólica20. En la línea de esas observaciones encontramos que los episodios de hipotensión son más frecuentes con el LDA que con el LDC, nuestro estudio sería el mayor para evaluar ese aspecto al incluir información de 4.416 sesiones de HD.

En este trabajo no hay cambios significativos en la PCR. El efecto beneficioso del citrato y de la retirada del acetato sobre la inflamación49 se podría ver contrarrestado, en algunos pacientes, por la aparición de hipomagnesemia50.

Uno de los resultados más interesantes de nuestro estudio es el aumento significativo del LTI durante las 16 semanas con citrato, lo que sugiere que el LDC podría mejorar el estado nutricional. En este sentido hay evidencias previas en la literatura. Se ha observado un aumento del ángulo de fase y de la masa celular corporal medida por bioimpedancia monofrecuencia después de 12 semanas con citrato51. La albúmina sérica aumentaría después de 12 semanas con citrato51, algunas veces este efecto se limitaría a los pacientes con hipoalbuminemia52, como es el caso de nuestros pacientes con una albúmina por debajo de 3,8g/dl. Esos estudios atribuyen la mejoría del estado nutricional a un efecto positivo sobre la inflamación de la ausencia de acetato y/o a la presencia del citrato en el LDC6. El impacto anabólico que sugieren el incremento del LTI se podría relacionar por las calorías aportadas por el citrato53 y su incorporación al ciclo de Krebs54. El acetato para metabolizarse de esa forma precisa de la coenzima A, la piruvato deshidrogenasa y NAD+. El citrato para incorporarse a las células no requiere de insulina55. Las mitocondrias desempeñan un papel clave en el funcionamiento de los músculos esqueléticos56 y el citrato se puede incorporar directamente si escasean otros sustratos57. Estos datos se han recogido en pacientes con citrato como anticoagulante, en los que el citrato se utiliza en concentraciones más altas que en nuestro estudio. Sin embargo, la infusión del LDC en la HDF-OL aporta una cantidad mucho mayor de citrato a los pacientes que la HD convencional. La masa muscular y su función se ven afectadas negativamente por varios factores en los pacientes con ERC en la HD58, el uso de citrato en lugar de acetato podría mejorar alguno de ellos.

Las limitaciones de este estudio incluyen el tamaño muestral pequeño y el criterio de selección, que solo abarca a los pacientes con una FAV. Debido a que uno de los objetivos en el diseño del estudio era evaluar la eficacia de la diálisis y la duración del estudio era de 32 semanas, se decidió excluir a los pacientes con un catéter para evitar la posibilidad de su disfunción e influencia en la dialisancia. Por este motivo, la etiología de la ERC de los pacientes incluidos en el estudio no es representativa de toda la población en diálisis, ya que la primera causa fue la glomerulonefritis, seguida de la diabetes, mientras que tanto en la población española como en la mayoría de los países la principal causa de ERC en pacientes en diálisis es la diabetes. El aspecto a destacar del estudio fue el uso de un diseño cruzado: por lo tanto, eliminamos la variación del paciente en el tiempo, por lo que sirvieron como su propio control. Aunque no analizamos el impacto del uso a largo plazo del LD con citrato en objetivos claves, como la mortalidad59–61, en nuestro conocimiento este es el ensayo aleatorizado más largo con citrato, permitiendo la evaluación y exploración de las consecuencias a largo plazo.

En conclusión, el LD con citrato modifica la mayoría de los parámetros del metabolismo mineral óseo no solo agudamente, sino también a largo plazo. Hasta donde sabemos esta es la primera vez que esto se aborda en un ensayo controlado aleatorizado. Esta observación puede tener 2 implicaciones prácticas importantes; por un lado, que la concentración de magnesio se debería aumentar en el LD con citrato en la mayoría de los casos, y por otro lado que el citrato es el tratamiento de elección en pacientes con una enfermedad ósea dinámica o bajos niveles de PTH. En comparación con el acetato, el citrato ofrece una mayor estabilidad hemodinámica produciendo menos hipotensión, y puede mejorar el estado nutricional. Se necesitan ensayos controlados aleatorizados a largo plazo para corroborar los beneficios nutricionales potenciales y su repercusión en la morbimortalidad.

El patrocinador de este estudio ha sido la Fundación de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) y ha recibido una beca de investigación independiente de Baxter.

P. de S., R.P.G., R.E.C. y M.M. han recibido honorarios por la participación como ponentes en reuniones de Fresenius y Baxter y ayudas de viaje de Nipro, Fresenius y Baxter para congresos científicos. P. de S. ha recibido pagos por participar en advisory board de Baxter y Nipro. El resto de autores declara no tener ningún conflicto de intereses.