NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 2. 2003 Vasculitis anca C. Bernis Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. La identificación de los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) en 1985 1, ha contribuido al diagnóstico y redefinición de las vasculitis. Según la Conferencia Internacional de Consenso De Chape Hill de 1994 2 se consideran vasculitis asociadas a ANCA: la granulomatosis de Wegener (GW), Síndrome de Chug Strauss (SCHS), poliangeitis microcópica (PM) y pacientes con vasculitis limitada a riñón (VLR). Este último grupo conocido también como glomerulonefritis idiopática necrotizante con proliferación extracapilar inmunonegativa es actualmente reconocido con más frecuencia y de forma más precoz pudiendo evolucionar a PM o a GW 3-7. Las vasculitis ANCA pueden aparecer en cualquier edad, pero tienen su pico máximo en pacientes ancianos. Son la causa más frecuente de FRA en pacientes biopsiados de edad avanzada, con una prevalencia cercana al 50% 8, 9. Los estudios epidemiológicos detectan una tendencia clara a su aumento que ha pasado de 9-12 casos /millón a más de 20/millón 10. Este aumento se ha objetivado en diversas arcas geográficas europeas 11, 12. En España aunque se estima una incidencia, sobre datos del Registro de GN, de 7 por millón 13, se ha destacado su incremento en el subgrupo de pacientes mayor de 65 años con fracaso renal agudo 13, 14. En un estudio poblacional urbano de Madrid 15 se detecta un aumento de la incidencia de vasculitis ANCA a expensas fundamentalmente del grupo mayor de 70 años que pasa de 4/millón a 26/millón. Sin duda, parte de este aumento, está en relación con el envejecimiento de la población, las mejores disponibilidades diagnósticas y con una actitud más activa ante las personas de edad avanzada; pero no puede descartarse un aumento real que ha llevado a considerar el papel de factores de exposición ambiental en su patogenia 16. La afectación vascular con lesiones necrotizantes focales es común y característica de todas las vasculitis ANCA, pudiendo producir gran variedad de Correspondencia: Dra. Carmen Bernis Servicio de Nefrología Hospital Universitario de La Princesa Diego de León, 62 28008 Madrid E-mai: cbernis@senefro.org síntomas. En el alveolo capilar produce hemorragia, en las arterias epineurales mononeuritis, en piel rash purpúrico o ulceración vasculítica, en el riñón inicialmente existe necrosis segmentaria y focal del asa capilar e infiltrados de neutrófilos, con posterior aparición de mononucleares, rotura de la membrana y formación de semilunas. Las lesiones agudas evolucionan a la esclerosis. En pacientes con GW se pueden ver además lesiones granulomatosas necrotizantes, que se encuentran con más frecuencia en el tracto respiratorio y en el SCHS los infiltrados eosinófilos pueden ser muy prominentes. La afectación renal no es sustancialmente diferente en las distintas entidades. Se ha querido buscar una correlación entre el tipo de anticuerpo, la afectación clínica y la patología renal. Los pacientes con Wegener son cANCA con especificidad antiPR3 en un 80-90%, siendo el resto pANCA. En VLR el 80% son pAnca con especificidad antiMPO, siendo el resto cANCA, en la PM se reparten 40-60% pANCA y el resto cANCA. Se ha destacado una mayor tendencia a la recidiva en las formas cANCA 3, 7. Se ha desarrollado un gran esfuerzo en crear sistemas cooperativos de cuantificación del daño histológico con diferenciación de las lesiones agudas y crónicas 17, 18. El European Vasculitis Study Group (EUVAS) 19 analiza 173 biopsias encontrando en el momento del diagnóstico más lesiones agudas y crónicas a nivel renal en los pacientes MPO ANCA que los PR3 positivos, lo que se ha interpretado por unos como un retraso en el diagnóstico de las formas MPO, y por otros como sugestivo de distintos mecanismos patogénicos. Recientemente el mismo grupo ha evaluado el papel de las biopsias iterativas, encontrando en la biopsia a los 6 meses mucho más valor pronóstico que en la inicial 20. La disponibilidad del test para ANCA con sus optimizaciones sucesivas hasta el consenso sobre su estandarización 21-23 ha supuesto un instrumento de primera utilidad. En estudios multicéntricos que combinan inmunofluorescencia indirecta y ELISA anti PR3 y anti MPO han demostrado una especificidad cercana al 99% para GW, PM, VLR con sensibilidad cercana al 70% 21, 23. La sensibilidad se relaciona con la extensión y actividad de la enfermedad en el momento de la determinación. En un meta-análisis para Wegener y cANCA 24 se encontró 103 C. BERNIS una sensibilidad del 91% con una especificidad del 99% para los pacientes con enfermedad activa, frente a una sensibilidad del 63% con una especificidad del 99% en formas más inactivas. Un reciente metaanálisis centrado en pANCA encuentra resultados similares 25. Para evaluar el valor predictivo de la serología ANCA en pacientes con afectación renal en la presentación clínica se evaluaron los pacientes del estudio colaborativo europeo y los del grupo de la Universidad de Carolina 26. Una serología positiva con una GNRP tenía un VPP de encontrar una GNEC en la biopsia de un 98% en todas las edades, sin embargo para los adultos con hematuria y proteinuria con creatinina menor de 1,5 mg el VPP era solo de un 47%. Una serología negativa tenía un VPN del 99% de no encontrar una GN pauceinmune en la biopsia. La correlación del título de ANCA con la actividad clínica sugiere una patogenicidad de los ANCAS. La persistencia o la positividad intemitente de los anticuerpos es un factor de riesgo de recidiva 27. Se ha demostrado una prevención de la recidiva intensificando la inmunsupresión ante la elevación de los títulos 28, sin embargo a veces se producen elevaciones transitorias sin consecuencias clínicas, y dada la toxicidad de los tratamientos, existe acuerdo de utilizarlo como ayuda en el contexto clínico, y no tratar sólo en función del título 6, 7, 23. Así la biopsia sigue siendo fundamental para el diagnóstico, para la elección del tratamiento, y tanto para la suspensión del mismo como para el pronóstico 29. Se cree que los ANCA pueden contribuir a la patogénesis de las vasculitis activando los neutrófilos y monocitos que expresan en su superficie los antígenos ANCA proteinasa 3 y mieloperoxidasa 30. Los neutrófilos responden desarrollando la capacidad de adherirse a las células endoteliales activadas, liberando gránulos proteolíticos y secretando citoquinas proinflamatorias. Existe un aumento de VCAM-1 en las lesiones renales 30. Se ha detectadp PR3, MPO y elastasa en las lesiones renales acompañadas de inflamación 31. En microscopia electrónica pueden verse leucocitos necróticos en el espacio intracapilar. En las vasculitis ANCA las células endoteliales desarrollan un fenotipo activado con aumento de la expresión de moléculas de adhesión. La proteinasa 3 y mieloperoxidasa pueden unirse a la célula endotelial induciendo citotoxicidad 32. Si la activación de células endoteliales y neutrófilos es importante en el desarrollo de las lesiones iniciales de la vasculitis, en la progresión participan células T y monocitos. Se ha demostrado la capacidad de células T de pacientes activos o inactivos de proliferar en respuesta a PR3 o MPO. La participación de las células T puede explicar la naturaleza 104 recidivante de la enfermedad y el fracaso de estrategias curativas para inducir tolerancia 33. Las vasculitis ANCA no tratadas tienen una mortalidad del 90% a dos años 34. La combinación de corticoides y ciclofosfamida oral ha sido el tratamiento de referencia desde que fue descrito por Fauci 35. Se consiguen remisiones en un 70-80%, pero al precio de una morbilidad y mortalidad nada despreciable (supresión medular, infecciones oportunistas sepsis, injuria endotelial, carcinoma urotelial transicional e infertilidad) 36, 37. Para la leucopenia severa, una complicación indeseada de la ciclofosfamida, se ha publicado el uso del factor estimulador de colonias de leucocitos sin riego de producir activación de la vasculitis 38. La mortalidad precoz por procesos sépticos se ha visto incrementada al tratar pacientes de edad avanzada. Se ha intentado recudir la toxicidad de la ciclofosfamida administrándola en pulsos. Un meta-análisis reciente sugiere que los pulsos son igual de eficaces para inducir remisión, pero al precio de más recidivas 39. Sin embargo, casos que no respondieron a pulsos sí lo hicieron al aumento de la dosis oral. Actualmente el estudio EUVAS CYCLOPS randomiza 160 pacientes para comparar la eficacia de los pulsos frente a la ciclofosfamida oral. Los pacientes de peor pronóstico son los que debutan con hemorragia pulmonar o IR severa. En estos debe asociarse metilprednisolona y/o plasmaferesis. Un estudio sugiera más posibilidades de recuperación de función renal en los pacientes en hemodiálisis que reciben plasmaferesis 40. La plasmaferesis puede eliminar los IgG ANCA y otros mediadores inmunes. La presencia de ANCA IgM se ha relacionado por algunos con hemorragia pulmonar 41. La inmunoabsorción se ha propuesto como medio para eliminar los ANCA 42. Los neutrófilos alterados de la vasculitis ANCA producen radicales libres de oxígeno que pueden ser reducidos por la metil prednisolona. El EUVAS ha iniciado el MEPEX trial que compara plasmaferesis (7 × 4 litros en 14 días) con metilprednisolona 1 g iv × 3. Aunque la Ig intravenosa se había utilizado aisladamente con éxito, un estudio randomizado con Ig intravenosa en 34 pacientes ha demostrado escasa utilidad 43. Un estudio reciente multicéntrico y randomizado CYCAZAREM promovido por el EUVAS comparó la inducción de remisión con ciclofosfamida 3 meses seguida de azatioprina, con 12 meses de ciclofosfamida demostrándose que la azatioprina es igual de eficaz para mantener la remisión y evitar recidivas, con menos efectos secundarios 44. El riego de recidiva oscila entre un 25 a un 50% a lo largo de 3 a 5 años. La azatioprina ha sido utilizada como terapia de mantenimiento con éxito. No VASCULITIS ANCA está claro si mantener la inmunosupresión más de 18 meses mejora el riesgo de recidiva, pero los ANCA PR3 positivos parecen tener más riesgo 36, 37. Una alternativa a la azatioprina es el metotrexate semanal, pero su uso está limitado por la función renal y es discutido por haberse detectado numerosas recidivas renales 45. El micofenolato mofetil MMF se ha utilizado con éxito en pacientes intolerantes a la ciclofosfamida o que recidivan con azatioprina. Un estudio piloto de 11 pacientes en MMF tras inducción sugiere buenos resultados 46. Un multicéntrico con MMF como mantenimiento se está desarrollando por el EUVAS. Las infecciones, y quizá factores ambientales, pueden actuar como desencadenantes de activación. Se sabe que la colonización con estafilococo puede aumentar el riesgo de recidiva. El uso de sulfametoxazol-trimetroprim asociado a la terapia convencional reduce el riego de recidiva 47. Cuando la terapia de inducción fracasa (en un 10% aproximadamente) o los pacientes sufren recidivas frecuentes pueden utilizarse tratamientos de rescate. En la vasculitis ANCA existe un aumento de TNF circulante y de la secreción de TNF por las células T. El TNF es un potente activador de la célula endotelial induciendo un aumento de moléculas de adhesión ICAM-I y VCAM-I cuyos niveles se correlacionan en las vasculitis ANCA con la actividad de la enfermedad. Un anticuerpo anti TNF, el etanercept, se ha utilizado en 20 pacientes con Wegener refratario, con buenos resultados 48. Un estudio randomizado se ha iniciado en EE.UU. bajo los auspicios del International Network for the study of systemic vasculitis (INSSYS). La deoxiespergualina, que inhibe la IL-1 y es eficaz en el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente, se ha utilizado con éxito en 20 recidivas de vasculitis con contraindicación para ciclofosfamida 49. La Leflunomida, un inhibidor selectivo de la síntesis pirimidinica de novo que inhibe la proliferación de los linfocitos activados y disminuye IL2, se ha utilizado como droga de mantenimiento con buenos resultados iniciales 36. Dos pacientes en los que se realizó trasplante de médula recidivaron 50. Otras posibles alternativas son los anticuerpos monoclonales anti-moléculas de adhesión 51 y el uso de la globulina antitimocítica, ATG 52. Las vasculitis ANCA deben ser sospechadas y diagnosticadas precozmente. Se ha realizado un importante esfuerzo de trabajos cooperativos para clasificarlas, definir sus características anatomopatológicas y mejorar los test serológicos diagnósticos. Tenemos tratamientos eficaces, pero con una alta incidencia de complicaciones, especialmente en el grupo de edad avanzada, que por otra parte es el protagonis- ta del incremento de esta patología. El reto hoy esta en diferenciar estados iniciales de crónicos, y optimizar los tratamientos para reducir la mortalidad y morbilidad sin comprometer los resultados. Los avances en el estudio de sus mecanismos patogénicos está permitiendo que aparezcan drogas alternativas prometedoras. BIBLIOGRAFÍA 1. 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